Fixed dose combinations for the treatment arterial hypertension: the real way to improve control

Full Text

Введение На протяжении последних десятилетий артериальная гипертензия (АГ) вносит самый большой вклад в прежде- временную смертность взрослого населения [1, 2]. Не- смотря на достижения современной медицины и фарма- котерапии, проблема АГ не теряет свою актуальность: по данным крупных эпидемиологических исследований, распространенность ее в российской популяции пациен- тов не снижается и составляет около 40% у мужчин и жен- щин; частота же контроля - лишь у 27-30% женщин и 14-18% мужчин [2, 3]. В свою очередь, неадекватный контроль артериального давления (АД) экспертами Все- мирной организации здравоохранения признан основ- ной причиной смертности как в развитых, так и в разви- вающихся странах [4]. Отсутствие достижения целевых цифр АД (менее 140/90 мм рт. ст.) у большинства больных объясняется разными причинами, среди которых важное значение имеют такие факторы, как: недооценка немедикаментозных методов коррекции АГ; «терапевтическая инертность» при коррекции терапии; неадекватные дозы антигипертензивных препаратов (АГП); нерациональный выбор препаратов и режима их дози- рования; нерациональные комбинации лекарственных препара- тов (ЛП) с повышением риска нежелательных явлений; многокомпонентные, сложные схемы приема ЛП; низкая приверженность терапии. Современные рекомендации и место фиксированных комбинаций в терапии АГ Комбинированные препараты для лечения гипертони- ческой болезни появились еще в 1960-х годах, но именно в настоящее время завоевывают все большую популяр- ность. В рекомендациях по диагностике и лечению АГ расширены показания для назначения комбинированной терапии: это не только пациенты высокого и очень высо- кого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), но и пациенты низкого/умеренного риска, у которых была не- эффективна начальная монотерапия [5, 6]. В большом числе крупных клинических исследований, посвященных проблеме лечения АГ, особенно сочетаю- щейся с другими факторами риска ССО (UKPDS, ASCOT, LIFE, RENAAL, MDRD и др.), 60-90% пациентов для дости- жения целевого АД требовалось назначение 2 препаратов и более. Также известно, что эффективность комбиниро- ванной терапии превышает эффективность монотера- пии, что показал метаанализ 42 плацебо-контролируе- мых исследований, включивших 11 тыс. пациентов [7]. Рациональные комбинации ЛП имеют важные преиму- щества: влияние на разные патогенетические механизмы фор- мирования и прогрессирования АГ, что способствует достижению целевого уровня АД; возможность избежать «эффекта ускользания»; нивелирование неблагоприятных эффектов каждого из препаратов; обеспечение более эффективной органопротекции; создание условий для обратного развития при пораже- нии органов-мишеней; снижение риска ССО; возможность применения более низких доз обоих ЛП, что сочетается с меньшим количеством побочных эф- фектов. К отрицательным сторонам комбинированной антиги- пертензивной терапии (АГТ) можно отнести рост числа принимаемых таблеток, что сопровождается значимым снижением комплаенса, особенно у молодых пациентов. Как было показано в исследовании L.Osterberg еще в 2005 г., при переходе с однократного на четырехкратный прием лекарств приверженность терапии падает с 80 до 50% [8]. Число принимаемых таблеток можно снизить за счет использования фиксированных комбинаций ЛП. Допол- нительные достоинства фиксированных комбинаций: потенцирование гипотензивного эффекта; комбинированное влияние на органы-мишени и более выраженная органопротекция; нейтрализация контррегуляторных механизмов, пре- пятствующих контролю АД; простота назначения комбинации; увеличение числа пациентов-«ответчиков» и числа до- стигших целевого АД; однократный прием в сутки; более низкая стоимость лечения; исключение нерациональных комбинаций. Недостатки фиксированных комбинаций достаточно немногочисленны: сложность определения препарата, вызывающего нежелательные реакции, и сложность тит- рации доз. Последнюю проблему помогает решить ли- нейка с разными сочетаниями доз (например, у препара- та Престанс («Лаборатории Сервье», Франция) соотноше- ние периндоприла аргинин/амлодипин - 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 мг в 1 таблетке), что позволяет индивидуализиро- вать лечение. Преимущества фиксированных комбинаций были про- демонстрированы в большом метаанализе, включившем данные 32 331 пациента, страдающего АГ: в нем было по- казано не только повышение приверженности на 29%, но и повышение эффективности АГТ на 30%, а также сниже- ние количества побочных явлений на 20% [8]. При назначении комбинированной терапии чрезвы- чайно важным является вопрос выбора конкретных АГП. При этом следует учитывать разные факторы, такие как возраст пациента, предшествующий опыт АГТ, наличие признаков поражения органов-мишеней и ассоцииро- ванных клинических состояний. Согласно рекоменда- циям Российского кардиологического общества и Европейского общества кардиологов у комбинации ингибито- ра ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и бло- катора медленных кальциевых каналов (антагониста кальция - АК) пролонгированного действия имеется наи- большее количество показаний: АГ у пожилых больных; изолированная систолическая АГ; метаболический синдром; поражение органов-мишеней (гипертрофия миокарда левого желудочка, бессимптомный атеросклероз); коморбидные состояния и ассоциированные клиниче- ские состояния (сахарный диабет, ишемическая бо- лезнь сердца, цереброваскулярная болезнь и перене- сенный инсульт, нефропатия, заболевания перифериче- ских сосудов) [5, 6]. Безусловно, такой широкий спектр показаний для дан- ной комбинации АГП определяется тем, что оба эти клас- са являются хорошо изученными и доказавшими свои бесспорные преимущества. Преимущества периндоприла На сегодняшний день периндоприл является одним из самых хорошо изученных представителей класса ИАПФ: его эффективность и безопасность изучены в таких круп- ных исследованиях, как PROGRESS, EUROPA, ASCOT, HYVET, ADVANCE и др. Важным эффектом АГТ является, помимо собственно антигипертензивного эффекта, благоприятное воздей- ствие на органы-мишени. Кардио-, нефро-, церебро- и ангиопротективные эффекты периндоприла имеют большую доказательную базу как в международных, так и в российских исследованиях. Следует отметить несо- мненные преимущества периндоприла перед другими ИАПФ, которые объясняются его высоким сродством к тканевым компонентам ренин-ангиотензин-альдостеро- новой системы. Так, периндоприл в сравнении с энала- прилом при сопоставимой антигипертензивной эффек- тивности обладает более выраженным церебропротек- тивным эффектом, в большей степени улучшает когни- тивные функции, по данным нейропсихологического те- стирования, снижает уровни ангиотензина II и эндотели- на-1, что было показано в исследовании, выполненном на нашей кафедре [9]. Преимущества амлодипина Амлодипин - представитель III поколения группы бло- каторов медленных кальциевых каналов, производных дигидропиридина, обладает обширной доказательной базой при АГ любой тяжести у разных групп больных. Таблица 1. Основные эффекты ИАПФ периндоприла аргинина и АК амлодипина и значение синергизма их действия (адаптировано из R.Ferrari, 2008) Эффект периндоприла аргинина Эффект амлодипина Клиническое значение потенцирования эффектов Вазодилатация Вазодилатация Выраженный антигипертензивный и органопротективный эффекты Уменьшение вазоконстрикции Рефлекторная вазоконстрикция Антиоксидантный эффект Антиоксидантный эффект Препятствие ремоделированию Препятствие ремоделированию Положительное влияние на функцию эндотелия Усиление коронарного кровотока Положительное влияние на течение ишемической болезни сердца Посткапиллярная вазодилатация Прекапиллярная вазодилатация Уменьшение периферических отеков, вызванных АК Повышение активности тканевого активатора плазминогена Повышение активности тканевого активатора плазминогена Положительное влияние на свертывающую систему крови Уменьшение уровня тканевого активатора плазминогена-1 Подавление роста и пролиферации гладкомышечных клеток Подавление пролиферации гладкомышечных клеток Уменьшение деградации матрикса Снижение адгезии моноцитов При длительном назначении амлодипин препятствует ремоделированию гипертрофии левого желудочка, при- чем по эффективности в регрессии гипертрофии левого желудочка не уступает ни ИАПФ, ни диуретикам. Амлоди- пин обладает выраженным ренопротективным действи- ем при диабетической нефропатии у пациентов с сахар- ным диабетом типа 2. По некоторым наблюдениям, дан- ное действие амлодипина столь же выраженно, как и дей- ствие ИАПФ, которые считаются препаратами выбора этих больных. Доказан синергизм амлодипина со стати- нами (в частности, с аторвастатином) в антиатероскле- ротическом действии [10]. Высокая антигипертензивная и антиишемическая ак- тивность, протективные эффекты для основных органов- мишеней (головного мозга, сердца, почек и сосудов), ме- таболическая нейтральность (отсутствие отрицательно- го влияния на углеводный, липидный, пуриновый и мине- ральный обмен), хорошая переносимость обусловили большую популярность амлодипина для лечения АГ и включение его во множество фиксированных комбинаций с представителями разных классов АГП (-адреноблокаторов, ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензи- на, диуретиков, прямых ингибиторов ренина). Фиксированная комбинация периндоприла аргинин/амлодипина бесилат (Престанс): взгляд клинического фармаколога Важнейшим исследованием, положившим основу соз- дания фиксированной комбинации периндоприла арги- нин/амлодипин, стал «мега-трайл» ASCOT-BPLA (The Ang- lo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lo- wering Arm), включивший в себя 19 257 пациентов, стра- дающих АГ и имеющих 3 и более факторов риска ССО. Пациенты были разделены на 2 группы: получающие ам- лодипин с возможным добавлением периндоприла (к концу исследования только 15% пациентов получали монотерапию, остальные - комбинированную) или ате- нолол с возможным добавлением бендрофлуметиазида. Исследование было завершено досрочно ввиду оче- видного преимущества группы амлодипин/периндо- прил перед группой атенолол/тиазидный диуретик в ви- де достоверного снижения практически по всем конеч- ным точкам: нарушения мозгового кровообращения - на 23%, суммарная частота ССО - на 16%, общий риск коронарных осложнений - на 13%, суммарный риск кардиоваскулярной смерти - на 13%, а также общей смертности - на 11%. ASCOT-BPLA - не просто исследование, в которое вошли данные большого числа пациентов. Оно определило изме- нение тактики терапии и дало старт серии клинических испытаний, за основу которых были взяты блокаторы ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы и АК [11]. И периндоприл, и амлодипин являются препаратами с длительным периодом действия (остаточная блокада тка- невого АПФ через 24 ч после приема периндоприла со- ставляет более 80%, равновесный период полувыведения амлодипина - около 45 ч), что, с одной стороны, об- условливает назначение ЛП 1 раз в сутки, с другой - обес- печивает некоторый «коридор» во времени приема без Синергизм АК и ИАПФ, приводящий к уменьшению побочных эффектов. Таблица 2. Клинические исследования комбинации периндоприл/амлодипин Название Число пациентов Характеристики пациентов, включенных в исследование Препарат сравнения Длительность наблюдения, мес, медиана Результат ASCOT [11] 19 257 АГ + 3 и более факторов риска ССО Амлодипин/ периндоприл vs атенолол/ бендрофлуметиазид 66 -11% смертность от всех причин (р=0,0247); -24% сердечно- сосудистая смертность (р=0,001); -23% инсульт (р=0,0003); -30% новые случаи сахарного диабета (р<0,0001) Исследования в реальной клинической практике M.Girish и соавт. [17] 654 Неконтролируемая на фоне другой терапии АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин - Достижение целевого АД на 6,5% больше, чем в монотерапии SYMBIO [18] 2132 Неконтролируемая на фоне другой терапии АГ + высокий риск ССО Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Достижение целевого АД в 74% случаев STRONG [13] 1250 Неконтролируемая на фоне монотерапии АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 4/5 мг 2 66,1% случаев - достижение целевого АД, нежелательные явления - около 1% КОНСТАНТА [16] 2617 Неконтролируемая на фоне монотерапии, свободной или фиксированной комбинации АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Достижение целевого АД в 83,1% случаев, среди леченных только Престансом - 78,5%. Снижение вариабельности межвизитного АД ПРОРЫВ [19] 4115 Неконтролируемая на фоне монотерапии, или свободной, или фиксированной комбинации АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Эффективность 89% при переводе с 1 ЛП, с комбинации 2 препаратов - 80,2%, с 3 препаратов - 70,2% ПРОРЫВ 2 [20] 90 Неконтролируемая на фоне монотерапи, или свободной, или фиксированной комбинации АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Достижение целевого АД в 80% случаев Таблица 3. Клинические преимущества фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (адаптировано из R.Ferrari, 2008) Клинические ситуации и прочие аспекты Преимущества АГ Два хорошо изученных АГП с доказанным влиянием на «жесткие» конечные точки, в том числе при совместном применении (ASCOT-BPLA) Потенцирование механизмов действия Эффективный 24-часовой контроль АД Ишемическая болезнь сердца Влияние на прогноз (периндоприл) и симптомы (амлодипин) стабильной ишемической болезни сердца Эффективный контроль АД обеспечивает уменьшение частоты ангинозных приступов Сахарный диабет типа 2 Снижение числа новых случаев сахарного диабета Метаболическая нейтральность комбинации Антипротеинурический эффект при диабетической нефропатии Побочные эффекты Уменьшение отеков голеней (по сравнению с монотерапией амлодипином) Уменьшение кашля (по сравнению с монотерапией периндоприлом) Фармакоэкономика Экономические выгоды при длительном применении (затраты/эффективность, снижение частоты визитов к врачу и др.) потери антигипертензивного и органопротективного эффекта. Это особенно важно для пациентов трудоспо- собного возраста и больных с нарушением когнитивных функций. С точки зрения клинической фармакологии комбина- ция периндоприла аргинин/амлодипин имеет значимые преимущества по влиянию на различные звенья патогене- за АГ, а также позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты каждого компонента (табл. 1). На примере дан- ной комбинации хорошо понятен один из видов синер- гизма ЛП - потенцирование, при котором эффект от од- новременного применения препаратов больше суммы эффектов каждого препарата, примененного по отдель- ности в той же дозе [12]. Синергизм периндоприла аргинина и амлодипина также благоприятно отражается на профиле побочных эффектов комбинированного препарата. АК дигидро- пиридиновой группы могут вызывать периферические отеки, поскольку при их применении наблюдается бо- лее выраженная вазодилатация прекапиллярных, чем посткапиллярных сосудов. При лечении амлодипином этот побочный эффект возникает у многих пациентов, при этом его частота больше у женщин, чем у мужчин, а также больше при приеме дозы 10 мг, чем дозы 5 мг/сут. Одновременный прием ИАПФ периндоприла аргинина препятствует развитию этого вторичного эффекта АК благодаря способности ИАПФ расширять венозные со- суды, что приводит к нормализации капиллярного давления и уменьшению экссудации жидкости в интерсти- ций (см. рисунок). Хорошая переносимость комбина- ции периндоприла аргинин/амлодипин убедительно продемонстрирована в исследовании STRONG, в ходе которого периферические отеки возникали не более чем у 1% пациентов [13]. Важным дополнительным преимуществом препарата Престанс является и то, что препарат не только снижает уровень АД, но и обеспечивает его большую стабильность на достигнутых значениях, т.е. снижает вариабельность АД. Хорошо известно, что риск развития ССО связан не только с уровнем абсолютного АД, но и с его колебаниями в раз- ные промежутки времени, т.е. повышенной вариабель- ностью. При этом значение имеют как вариабельность по данным суточного мониторирования АД, так и межвизит- ная вариабельность, или вариабельность клинического АД. Межвизитная вариабельность признается важным факто- ром контроля АД и прогноза при длительной АГТ, а также может рассматриваться как мишень действия для оптими- зации АГТ [14, 15]. В российском исследовании КОНСТАН- ТА комбинация периндоприла аргинин/амлодипин пока- зала значительное снижение вариабельности АД в усло- виях реальной клинической практики [16]. Не менее важны и другие исследования, проведен- ные в реальной клинической практике, особенно на популяции российских пациентов. Все они продемон- стрировали высокую антигипертензивную активность Престанса, в том числе у больных, получавших ранее комбинированную терапию. Показана и хорошая пере- носимость данной комбинации (частота наиболее ча- стого нежелательного явления, отеков, составила око- ло 4%). Данные этих исследований представлены в табл. 2. Обобщение имеющейся на сегодняшний день доказа- тельной базы по изучению эффективности и безопасно- сти комбинации периндоприла аргинин/амлодипин позволяет констатировать, что данная комбинация обладает несомненными преимуществами в различных клинических ситуациях у разных категорий пациентов, что существенно расширяет возможности ее примене- ния (табл. 3) [12]. Заключение Появление на российском фармацевтическом рынке фиксированных комбинаций АГП - важный инструмент для практического врача, помогающий улучшить контроль у больных АГ и снизить число сердечно-сосудистых ката- строф. Одна из таких комбинаций - периндоприла арги- нин/амлодипин (Престанс) - показала высокую эффектив- ность и безопасность, в том числе у российских больных.

About the authors

T E Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S S Andreev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files