Проблема определения эффективности вмешательств в эпоху доказательной медицины: мировой и отечественный опыт

Полный текст

П ребывание в «потоке» доказательной инфор- мации, отражающей последние данные об эф- фективности вмешательств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поз- воляет оценить не только конкретные успехи или не- удачи современной кардиологии, но и понять быстро меняющуюся парадигму современной медицинской науки. Очевидно, что изменяются не только требова- ния к качеству клинических исследований, но и подхо- ды к их трактовке. Именно трактовка научных данных требует определенной научной культуры. К сожале- нию, в течение многих лет наша страна находилась в определенной изоляции от мировой науки. В России развивались отечественные кардиологические школы и их вклад в национальную науку был высок, но во вто- рой половине XX в. начинается эпоха доказательной медицины, которая уже не имеет границ и требует еди- ных подходов к получению, использованию и трактов- ке доказательной информации. По-видимому, кризис российской науки, который стал одним из оснований для структурной перестройки учреждений академиче- ской науки, касается и информационного научного поля, без которого невозможно развитие научного знания. Таким образом, для интеграции в мировую нау- ку необходимо преодоление наследия советского пе- риода, который характеризовался «идеологизацией научного знания». Несмотря на то, что роль ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов ре- цепторов ангиотензина II (БРА) в целом определена, в нашей стране одной из широко обсуждаемых тем оста- ется тема сравнительной эффективности использова- ния препаратов таких классов. Причем нередко вместо взвешенного подхода, основанного на всестороннем анализе результатов клинических исследований и ме- таанализов таких исследований, приводятся лишь фрагментарные данные о результатах оценки эффек- тивности БРА с указанием только положительных эффектов препаратов, относящихся к этому классу. Вот один из примеров такой оценки роли БРА в лечении и профилактике ССЗ, который совсем недавно был при- веден в статье одного из наших экспертов. «Из всего вышесказанного можно обобщить, что за свой корот- кий (всего чуть больше 40 лет) период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые ос- новные или вспомогательные препараты при лечении ряда социально значимых заболеваний. При этом их действие в комплексной фармакотерапии коморбид- ных больных настолько неповторимо и многогранно, что можно убежденно прогнозировать расширение официальных показаний к назначению сартанов в течение ближайших лет» [1]. Очевидно, что вопрос о роли БРА в лечении и профилактике осложнений забо- леваний сердца и сосудов не столь однозначен, а «до- казательная история» препаратов, относящихся к это- му классу, оказалась не столь простой. Попробуем привести доказательные данные, на ко- торых в настоящее время основывается мнение боль- шинства зарубежных экспертов о роли БРА в профи- лактике тяжелых осложнений ССЗ. Доказательные данные как основа выбора базовой терапии для снижения риска развития тяжелых осложнений ССЗ Трудность современного этапа развития доказатель- ной кардиологии, и особенно ее части, касающейся тактики применения ИАПФ и БРА, определяется не только большим числом данных, полученных в ходе выполнения рандомизированных клинических иссле- дований (РКИ), но и небольшим числом РКИ, в кото- рых непосредственно сравнивались эффекты препа- ратов, относящихся к этим двум классам. Более того, высокая гетерогенность клинических характеристик больных, включенных в разные исследования, а также различие в периодах, когда проводились РКИ (такой фактор очень сильно влияет на базовую терапию, применявшуюся у больных, включенных в исследования, от нее существенно зависит возможность выявления преимуществ исследуемых препаратов), еще в боль- шей степени затрудняет сравнение эффективности применения ИАПФ и БРА. Несмотря на то, что исследования для проверки ги- потезы, что «новые» препараты не менее эффективны, чем «старые» (non-inferiority), в настоящее время вы- полняются все чаще и чаще (поскольку в большинстве случаев по этическим соображениям нельзя сравни- вать «новые» препараты с плацебо), решение о расши- рении показаний к применению «новых» препаратов по сравнению со стандартными принимается не толь- ко когда в ходе таких исследований удается доказать, что препарат не менее эффективен, но и если при этом «новый» препарат имеет определенные преимущества. Так вот, в ходе выполнения исследования ONTARGET не удалось выявить преимущества приема телмисарта- на по сравнению с рамиприлом за исключением мень- шей частоты развития кашля. Ни по влиянию на часто- ту развития гипертрофии миокарда левого желудочка, ни по влиянию на скорость снижения функции почек применение телмисартана либо не имело преиму- ществ, либо его применение сопровождалось менее благоприятным эффектом. Последние данные о сравнительной эффективности ИАПФ и БРА как средств для профилактики осложнений ССЗ Очевидно, что в настоящее время практикующему врачу необходимо иметь достаточно полное представ- ление не только об отдельных фактах, подтверждаю- щих эффективность применения того или иного ле- карственного средства или вмешательства, но и обо всей структуре доказательных основ лечения того или иного заболевания, в том числе с помощью примене- ния ИАПФ и БРА. В противном случае мнением врача будет легко манипулировать, а фрагментарные данные, хотя и имеющие высокий уровень доказательности, не позволят в полной мере осуществлять практику, осно- ванную на доказательствах. В такой ситуации полезно обратиться к результатами метаанализа всех РКИ по применению ИАПФ и БРА. В начале 2013 г. в «Journal American College Cardiolo- gy» были опубликованы результаты метаанализа РКИ, цель которого состояла в сравнительной оценке эф- фективности приема ИАПФ и БРА для профилактики осложнений ССЗ [2], которую оценивали по основному комбинированному показателю смертности от ослож- нений ССЗ, частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. В анализ было включено 26 двойных слепых плаце- бо-контролируемых РКИ, в ходе выполнения которых определяли эффективность применения ИАПФ или БРА. В целом в такие РКИ были включены 108 212 участников, у которых не было признаков сер- дечной недостаточности (СН), обусловленной нару- шением систолической или диастолической функции сердца. Анализ выполнялся в соответствии с правила- ми выполнения метаанализов PRISMA (Preferred Repor- ting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [3], что подтверждает его высокое методическое качество. Результаты анализа свидетельствовали о том, что при- ем ИАПФ по сравнению с плацебо приводил к статисти- чески значимому снижению комбинированного показа- теля смертности от осложнений ССЗ и частоты развития ИМ или инсульта (отношение шансов - ОШ 0,830, 95% доверительный интервал - ДИ 0,744-0,927; p=0,001), а также снижению риска развития ИМ (ОШ 0,811, 95% ДИ 0,748-0,879; p<0,001) и инсульта (ОШ 0,796, 95% ДИ 0,682-0,928; p<0,004), а также общей смертности (ОШ 0,908, 95% ДИ 0,845-0,975; p=0,008), риска развития новых случаев СН (ОШ 0,789, 95% ДИ 0,686-0,908; p=0,001) и новых случаев сахарного диабета - СД (ОШ 0,851, 95% ДИ 0,749-0,965; p<0,012) [2]. Применение БРА также приводило к статистически значимому, но менее выраженному по сравнению с ИАПФ снижению комбинированного показателя (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,869-0,975; p=0,005) и статистически значимому снижению риска развития инсульта (ОШ 0,90, 95% ДИ 0,830-0,977; p=0,011), и новых случаев СД (ОШ 0,855, 95% ДИ 0,98-0,915; p<0,001). Оптимальная тактика лечения артериальной гипертонии в реальной практике Попробуем ответить на вопрос, применение каких препаратов считается предпочтительным в соответ- ствии с последним вариантом Европейских клиниче- ских рекомендаций по ведению больных артериаль- ной гипертонией (АГ) [4]. В первую очередь следует от- метить, что авторы рекомендаций подтвердили об- основанность ранее высказанного положения о том, что положительный эффект антигипертензивной те- рапии обусловлен снижением уровня артериального давления (АД) как таковым и в целом не зависит от пре- парата, с помощью которого достигается такое сниже- ние. Кроме того, было подчеркнуто, что результаты наиболее крупных метаанализов РКИ не указывали на клинически значимые различия в эффективности при- менения антигипертензивных препаратов (АГП), от- носящихся к разным классам [5-7]. Таким образом, в последнем варианте клинических рекомендаций под- тверждено мнение экспертов о том, что диуретики, b-адреноблокаторы (b-АБ), антагонисты кальция (АК), ИАПФ и БРА могут применяться в качестве начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии как изолированно, так и в сочетании с другими препарата- ми, снижающими АД [4]. Учитывая такой подход к выбору АГП, особую роль начинают играть БРА. Постараемся ответить почему. Роль БРА в качестве АГП первого ряда Для оценки роли АГП и/или определенных препара- тов в лечении АГ может быть полезным обращение не только к результатам крупных РКИ, но и данным, полу- ченным в ходе выполнения крупных и хорошо органи- зованных обсервационных исследований, поскольку условия выполнения таких исследований в большей степени соответствуют реальной клинической практи- ке. Характеристики участников РКИ часто не отражают таковые больных, наблюдающихся в условиях реаль- ной практики [8-11]. Считается, что в ходе выполнения клинических исследований искусственно преувеличе- ны данные о частоте длительного продолжения приема АГП. Например, по данным, полученным в исследова- нии ALLHAT, частота соблюдения предписанного режи- ма терапии при использовании любого из исследуемых препаратов через 1 год после рандомизации достигала 96% в то время как в ходе выполнения обсервационных исследований такая частота составляла от 5 до 75% [12-15]. Такие различия могут приводить к преувеличе- нию роли исследуемой терапии у больных, которые в реальной клинической практике не будут соблюдать так точно режим предписанной терапии. Именно по- этому, по мнению экспертов, при создании клиниче- ских рекомендаций представляется важным учитывать не только результаты крупных РКИ, но и обсервацион- ных исследований, выполненных в условиях реальной клинической практики [13-15]. Как и РКИ, обсервационные исследования часто пла- нируются для оценки эффективности и переносимо- сти терапии в группах больных с определенными ха- рактеристиками, в частности у больных АГ, СД или бо- лезнью почек [16-22]. Однако лишь в ходе выполнения небольшого числа исследований оценивалась эффек- тивность терапии у широкого круга больных, которые наблюдаются в реальной клинической практике. Отно- сительно недавно было выполнено обсервационное исследование THIN (Health Improvement Network) для оценки эффективности применения разных АГП у больных, которые наблюдались в условиях первичного звена здравоохранения Соединенного Королевства [23-25]. В ходе выполнения этого исследования было установлено, что у больных, которым назначали БРА либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими АГП, чаще достигался и поддерживался целевой уро- вень АД по сравнению с больными, у которых приме- нялись АГП, относящиеся к другим классам [23-25]. Не меньший интерес представляют и результаты крупного ретроспективного обсервационного иссле- дования, которое было выполнено, чтобы оценить ан- тигипертензивную эффективность монотерапии БРА и препаратами, относящимися к другим классам, эффек- тивность комбинированной терапии, включавшей и не включавшей БРА, а также частоту продолжения приме- нения такой терапии в реальной практике первичного звена здравоохранения Канады [26, 27]. Кроме того, в ходе выполнения исследования пред- полагалась оценка частоты развития осложнений ССЗ при применении разной тактики антигипертензивной терапии. Исследование выполнялось с использовани- ем базы данных SWO (South Western Ontario). В него были включены данные о более чем 170 тыс. больных АГ 18 лет и старше с уровнем систолического (САД) и/или диастолического АД (САД) выше 140 и 90 мм рт. ст. соответственно, которые начали прием АГП в 2005 г. и продолжали его в течение 9 мес и более [27]. В исследование не включали больных СД с уровнем АД>180/110 мм рт. ст. и вторичным характером АГ. Анализировали ежегодные результаты измерения АД. В ходе выполнения анализа сравнивали долю больных, у которых был достигнут целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) через 3, 6 и 9 мес после начала мо- но- или комбинированной терапии, включающей или не включающей БРА, а также выполняли дополнитель- ный анализ для оценки такого показателя при исполь- зовании моно- или комбинированной терапии, вклю- чающей ирбесартан или другие БРА. Помимо этого оценивали частоту продолжения приема назначенной терапии через 1, 2, 3 и 4 года на- блюдения. В ходе такого анализа сравнивали частоту продолжения приема назначенной антигипертензив- ной монотерапии БРА, ИАПФ, ирбесартаном и лозарта- ном. Сравнивали также частоту продолжения терапии БРА и сочетанного приема ИАПФ и гидрохлоротиазида (ГХТЗ), ирбесартана и сочетанного приема лозартана и ГХТЗ, БРА в сочетании с диуретиком и ИАПФ в соче- тании с АК. Развитие осложнений ССЗ (первого такого осложне- ния, развившегося в ходе наблюдения) оценивали у каждого больного в течение 5 лет наблюдения. В ходе анализа учитывали частоту развития таких осложне- ний ССЗ, как инсульт, ИМ, застойная СН, заболевание периферических сосудов, ишемическая болезнь серд- ца, фибрилляция предсердий или преходящее наруше- ние мозгового кровообращения. Информацию о раз- витии таких исходов брали из истории болезни, полу- ченной при выписке больных из стационара. Перено- симость терапии, а также частоту развития побочных эффектов не оценивали в базах данных, поскольку та- кая информация на учитывалась специально в ходе ис- следования и ее включение в анализ могло сопровож- даться систематической ошибкой. В целом 10 120 больных начали монотерапию АГП и продолжали ее в течение не менее 9 мес. К европеоид- ной расе относились 90% больных. Средний возраст достигал 65 лет, 41% мужчины. Средняя масса тела со- ставляла 81,3 кг, а средний исходный уровень АД до- стигал 149/84 мм рт. ст. Не отмечено статистически значимых различий между больными, которые приме- няли АГП разных классов, по возрасту, полу и исходно- му уровню АД. После 9 мес монотерапии доля больных, у которых был достигнут целевой уровень АД в группе БРА, ИАПФ, АК, b-АБ и диуретиков составляла 28, 27, 26, 21 и 19% соответственно. Причем различия по этому показате- лю между группой БРА и другими группами достигали уровня статистической значимости только для сравне- ния с b-АБ и диуретиками (p=0,002 и 0,001 соответ- ственно). В ходе анализа данных о больных, которые принимали БРА, было установлено, что за счет моноте- рапии ирбесартаном, лозартаном, валсартаном и кан- десартаном целевой уровень АД был достигнут у 38, 32, 19 и 25% больных соответственно. Причем во всех слу- чаях различия между группой ирбесартана и другими сартанами по этому показателю были статистически значимыми (p=0,01, 0,001 и 0,001 для сравнения между применением ирбесартана и лозартана, валсартана и кандесартана соответственно). В целом комбинированная терапия применялась у 6160 больных и во всех случаях включала БРА или ИАПФ. В момент начала терапии не отмечалось стати- стически значимых различий между группами примене- ния комбинированной терапии, основанной на приеме БРА или ИАПФ и группами применения комбинирован- ной терапии, основанной на использовании диуретика, по исходному уровню САД и ДАД. Частота достижения целевого уровня АД в группе двухкомпонентной антиги- пертензивной терапии, которая включала БРА, и группе такой терапии, в которую БРА не включался, достигала 39 и 31% соответственно (p=0,004). При анализе эффек- тивности комбинированной терапии, содержащей ГХТЗ, было установлено более частое достижение целе- вого уровня АД при сочетании БРА с ГХТЗ по сравнению с сочетанным приемом ИАПФ и ГХТЗ, БРА с АК и ИАПФ с АК: частота достижения целевого уровня АД в таких слу- чаях достигала 35, 30, 32 и 28% соответственно (p=0,006; 0,03 и 0,001 соответственно для сравнения с сочетан- ным приемом БРА и ГХТЗ). В целом 3514 больных применяли двух- или трех- компонентную антигипертензивную терапию, которая включала БРА. В момент начала терапии группы боль- ных, применяющих такую терапию, статистически значимо не различались по уровню САД и ДАД. При сравнении эффективности такой терапии с использо- ванием разных БРА было установлено, что частота до- стижения целевого уровня АД при использовании ир- бесартана, лозартана, валсартана и кандесартана со- ставляла 48, 42, 42, и 41% соответственно (p=0,001 для всех сравнений с комбинированной терапией, содер- жащей ирбесартан). После 4 лет терапии частота продолжения терапии статистически значимо не различалась между группа- ми монотерапии БРА, АК и диуретиками, но была выше при использовании ИАПФ и b-АБ (такая частота для применения препаратов, относящихся к указанным классам, достигала 78, 78, 79, 91 и 84% соответственно). Результаты сравнения эффектов такой терапии в зави- симости от применения определенных БРА не выявили статистически значимых различий между применени- ем ирбесартана и лозартана в виде монотерапии (75% для обоих препаратов). Частота продолжения терапии в течение 4 лет при использовании комбинированной терапии в целом была выше, чем при монотерапии. Та- кая частота не различалась статистически значимо для большинства сочетаний препаратов и достигала от 96% при сочетанном использовании БРА и диуретика до 82% - при сочетанном приеме ИАПФ и АК. В ходе выполнения анализа с учетом приема определенного БРА отмечалась статистически значимо более высокая частота продолжения сочетанного приема ирбесарта- на и ГХТЗ по сравнению с сочетанным применением 70 обзоры лозартана и ГХТЗ, которая достигала 96 и 73% соответ- ственно (p<0,05). Частота развития осложнений ССЗ в целом оценива- лась у 53 064 больных, которые принимали БРА, ИАПФ или АК в виде монотерапии или двухкомпонентной те- рапии. У больных, которые применяли БРА, либо в виде монотерапии, либо в составе комбинированной тера- пии, отмечалось статистически значимо меньшее чис- ло осложнений ССЗ по сравнению с больными, кото- рые принимали терапию, основанную на использова- нии ИАПФ или АК (частота развития таких исходов до- стигала 4,3; 7,0 и 11,0% соответственно; p<0,001). Ре- зультаты анализа, выполненного с учетом приема определенных БРА, свидетельствовали о том, что доля больных с развившимися осложнениями ССЗ в группе ирбесартана, лозартана, валсартана и кандесартана до- стигала 3; 4,6; 5 и 5% соответственно; причем такие различия достигали уровня статистической значимо- сти (p=0,02). При использовании двухкомпонентной терапии, включавшей ГХТЗ, применение в составе та- кой терапии ирбесартана по сравнению с лозартаном сопровождалось статистически значимо меньшей ча- стотой развития осложнений ССЗ (7,3 и 10,5% соответ- ственно; p<0,01). Таким образом, в реальной клинической практике частота достижения целевого уровня АД у больных АГ была выше при применении БРА по сравнению с b-АБ или диуретиком. Кроме того, прием БРА по сравнению с ИАПФ или АК сопровождался меньшей частотой раз- вития осложнений ССЗ. Результаты исследования свидетельствовали не толь- ко о более высокой частоте достижения целевого уров- ня АД при использовании ирбесартана по сравнению с другими сартанами в виде монотерапии, но и о более высокой эффективности комбинированной терапии, если в состав такой терапии был включен ирбесартан. Данные, полученные в ходе исследования, указывают на то, что при использовании двух- и трехкомпонент- ной антигипертензивной терапии, включавшей ирбе- сартан, и в особенности при сочетании ирбесартана и ГХТЗ, частота достижения целевого уровня АД была статистически значимо выше, чем такая частота, отме- ченная на фоне применения двух- или трехкомпо- нентной терапии, которая была основана на использо- вании лозартана, валсартана или кандесартана [26]. Ре- зультаты этого крупного обсервационного исследова- ния подтверждают и данные, полученные при наблю- дении в течение 2 лет за участниками исследования THIN (Health Improvement Network) [25], которые ука- зывали на более выраженное снижение АД при исполь- зовании терапии, основанной на приеме ирбесартана, по сравнению с другими БРА, независимо от того, при- менялся ирбесартан в виде монотерапии или в сочета- нии с ГХТЗ [24]. Сходные данные были получены и в ходе выполне- ния исследования COSIMA (Comparative Studyof Effica- cyof Irbesartan/HCTZ with Valsartan/HCTZUsing Home Blood Pressure Monitoringinthe Treatmentof Mild-to-Mo- derate Hypertension) по сравнительной оценке приема ирбесартана в сочетании с ГХТЗ и валсартана в сочета- нии с ГХТЗ в течение 8 нед с использованием домашне- го мониторирования АД у больных слабовыраженной или умеренной АГ в отсутствие достаточной ответной реакции на прием ГХТЗ по 12,5 мг/сут [28]. Результаты этого исследования свидетельствовали о статистиче- ски значимо более выраженном снижении САД и ДАД при сочетанном приеме 150 мг ирбесартана и 12,5 мг ГХТЗ по сравнению с применением 80 мг валсартана и 12,5 мг ГХТЗ: снижение САД при использовании такой терапии достигало 13 и 10,6 мм рт. ст. соответственно (p=0,0094 для сравнения между группами), а ДАД - 9,5 и 7,4 мм рт. ст. соответственно (p=0,0007 для сравнения между группами). Сходные данные были получены и в ходе выполнения другого исследования, включавшего больных слабовыраженной или умеренной АГ [29]. Ре- зультаты этого исследования также свидетельствовали о более выраженном снижении ДАД, измеренного с помощью 24-часового АД-мониторирования, при со- четанном применении ирбесартана и ГХТЗ по сравне- нию с приемом лозартана в сочетании с ГХТЗ, которое достигало 10,5 и 6,1 мм рт. ст. соответственно (p=0,001 для сравнения между группами). В целом результаты таких исследований позволяют предположить о разли- чиях в антигипертензивной эффективности БРА, а так- же о необоснованности экстраполяции данных, полу- ченных для одного БРА, в частности ирбесартана, на другие препараты, относящиеся к этому классу. Заключение Имеются достаточно убедительные доказательные основы применения ИАПФ и БРА у широкого круга больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Очевидно, что препаратами первого ряда для профи- лактики развития тяжелых осложнений ССЗ среди средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систе- му, были и остаются ИАПФ. Однако в качестве АГП при- менение БРА во многих случаях предпочтительнее. Причем не только в связи с эффективным снижением АД, но и очень хорошей переносимостью, что суще- ственно повышает степень соблюдения предписанно- го режима терапии. Результаты обсервационных ис- следований позволяют предположить, что среди БРА применение ирбесартана в реальной клинической практике наиболее эффективно как в виде монотера- пии, так и в сочетании с другими средствами и сопро- вождается наибольшей частотой достижения целевого уровня АД, которая остается одним из главных крите- риев эффективности АГП.

Об авторах

С Р Гиляревский

ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России; НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы