Methods of sympathetic activity evaluation in patients with systemic refractory hypertension

Full Text

Введение В структуре патогенеза большинства сердечно-сосуди- стых заболеваний ведущую роль играет гиперактивность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС). Повышенная симпатическая активность не только является причиной развития патологических состояний, но и зачастую определяет прогноз заболевания. К подобным недугам относятся такие тяжелые заболевания, как рефрак- терная артериальная гипертония (РАГ) и легочная гипер- тензия (ЛГ). Активация симпатической нервной системы (СНС) и вазоконстрикция при этих заболеваниях являются одними из основных механизмов повышения давления в большом (при РАГ) и малом (при ЛГ) кругах кровообраще- ния. Богатая сеть эфферентных нервных сплетений, лока- лизующихся вдоль почечных и легочных артерий, позво- ляет исследователям рассматривать эти области в качестве зон потенциального воздействия на активность СНС. Проведенные многочисленные научные исследования по изучению симпатической иннервации органов (рис. 1, 2), а также накопленный богатый клинический опыт явились предпосылками разработки в 2003 г. новой методики лечения РАГ - радиочастотной денервации по- чечных артерий (РДН) [1]. Кроме этого, с 2013 г. также стала использоваться методика РДН легочных артерий для лече- ния пациентов с ЛГ [2, 3]. В отличие от последней денерва- ция почечных артерий уже несколько лет широко исполь- зуется кардиологами во всем мире. В рамках этой методики проведен целый ряд крупных исследований, наиболее мас- штабными из которых являются Symplicity HTN. Несмотря на теоретическую обоснованность РДН, на практике не у всех пациентов наблюдается выраженный гипотензивный эффект после вмешательства. Так, первые исследования Symplicity продемонстрировали высокую эффективность и безопасность методики, однако резуль- таты двойного слепого плацебо-контролируемого иссле- дования Symplicity HTN-3 не подтвердили оптимистич- ных предварительных данных, и выбранные конечные точки эффективности достигнуты не были [4]. Суще- ствуют разные версии, объясняющие причину получен- ных неудовлетворительных результатов. По мнению экс- пертов, в недостаточной эффективности процедуры, ве- роятно, не последнюю роль сыграло отсутствие соответ- ствующего опыта специалистов, выполнявших процеду- ру. Другой причиной могут быть недостаточно жесткие критерии отбора больных для проведения вмешатель- ства и, как следствие - вероятность применения РДН у больных с псевдорефрактерной АГ. Не исключено также, что одной из причин является превалирование того или иного фактора в патогенезе РАГ у разных больных. Так, возможно, у одних пациентов доминирующую роль в развитии заболевания играют именно гиперактивация СНС и вазоконстрикция, в то время как у других в основе патогенеза лежат нарушение эластичности сосудов и пролиферация гладкомышечных клеток, а вазоконстрик- ция играет второстепенную роль. Таким образом, ожи- дать выраженного эффекта от денервации у последних не приходится. На сегодняшний день стандартный набор обследований не позволяет выявить больных, у которых заболевание обусловлено прежде всего избыточной ак- тивностью СНС, поэтому оценка ее активности - доста- точно сложная задача. БЧльшая часть опубликованных исследований по изучению СНС проводилась у пациен- тов с сердечной недостаточностью (где особенно велика роль избыточной активности СНС) [5], однако получен- ные данные можно экстраполировать и на популяцию пациентов с РАГ и ЛГ разного генеза. В большинстве развитых стран для оценки активности симпатического отдела ВНС помимо лабораторных по- казателей используются пять основных подходов: анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) , функциональ- ные пробы, изучение спилловера норадреналина, микро- нейрография и методики визуализации скоплений сим- патических нервных волокон [6]. ВСР Регистрация частоты сердечных сокращений (ЧСС) и оценка ВСР являются наиболее доступными и наименее затратными методами, позволяющими судить об активно- сти СНС. Физическая нагрузка или стресс посредством ак- тивации симпатических b-адренорецепторов синусового узла приводят к увеличению ЧСС, а прекращение дей- ствия стрессового фактора и состояние покоя, напротив, приводят к преобладанию парасимпатической импульса- ции, стимуляции М-холинорецепторов синусового узла и уменьшению ЧСС [7]. На ЧСС также влияют фазы дыхания. Во время вдоха угнетается парасимпатическое влияние и ускоряется ритм сердца. Во время выдоха сердечная дея- тельность замедляется за счет активации блуждающего нерва. Таким образом, ЧСС является реакцией организма на действие раздражителей внутренней и внешней среды, а изменение ритма сердца будет ответной реакцией на из- менение каких-либо факторов и регулируется симпатиче- ским и парасимпатическим отделами нервной системы. Оценка ВСР - это количественный анализ RR-интерва- лов, измеряемых по данным электрокардиографии (ЭКГ) за определенный промежуток времени. При этом можно нормировать анализ либо по числу кардиоциклов, либо по продолжительности записи. Рабочая комиссия Euro- pean Society of Cardiology и North American Society of Pa- cing and Electrophysiology предложила стандартизиро- вать время регистрации ЭКГ, необходимое для адекват- ной оценки параметров ВРС: для изучения временных ха- рактеристик принято использовать короткую (5 мин) и длинную (24 ч) записи ЭКГ [8]. Благодаря изучению ВРС можно получить информа- цию о влиянии на работу сердца ВНС и ряда гуморальных и рефлекторных факторов. Следует отметить, что изме- нение ВРС является независимым предиктором повы- шенного риска сердечно-сосудистых осложнений [9-12]. Вариабельность может быть оценена разными спосо- бами, но в основном осуществляют оценку во временном и частотном диапазонах. В первом случае вычисляют спе- циально разработанные показатели на основе записи ин- тервалов NN в течение длительного времени (где NN - общее количество RR-интервалов синусового происхож- дения). Вычисляемые показатели используют для оценки общей вариабельности, низкочастотных и высокоча- стотных компонентов: стандартное отклонение NN-ин- тервалов (SDNN) и средних значений NN-интервалов (SDANN), среднее значение стандартных отклонений NN-интервалов (SDNNi) и др. Исследование ВРС по второму методу - в частотном (спектральном) диапазоне - позволяет анализировать вы- раженность колебаний разной частоты в общем спектре. Для этого стандартизованы диапазоны частот: высокоча- стотный 0,15-0,4 Гц (HF), низкочастотный 0,04-0,15 Гц (LF), очень низкочастотный 0,003-0,04 Гц (VLF) и ультра- низкочастотный - менее 0,003 Гц (ULF). Для разных состоя- ний характерно преобладание тех или иных диапазонов. Совместный временной и частотный анализ значитель- но увеличивает объем информации об изучаемых процес- сах и явлениях разной природы, так как временные и ча- стотные свойства взаимосвязаны. По полученным данным можно судить о доминировании того или иного физиоло- гического механизма регуляции сердечного ритма. Для пациентов с АГ характерно снижение указанных ранее по- казателей (в большей степени высокочастотных), что сви- детельствует о высоком симпатическом тонусе [13-15]. Функциональные пробы Проведение функциональных проб, позволяющих изме- рить активность симпатического и парасимпатического отделов ВНС, дает дополнительную информацию об их ак- тивности и чувствительности. Для оценки симпатического тонуса используются следующие кардиоваскулярные те- сты: ортостатическая проба с оценкой барорефлексов, проба с изометрической нагрузкой и проба Вальсальвы. Наибольшее скопление барорецепторов располагается в каротидном синусе и дуге аорты. При растяжении сосудов происходит стимуляция барорецепторов, афферентные импульсы от которых поступают в сосудодвигательный центр продолговатого мозга, что приводит к снижению со- судистого тонуса и, как следствие - снижению артериаль- ного давления (АД). Барорефлексы участвуют в поддержа- нии относительно постоянного АД при изменении поло- жения тела в пространстве. На этом факте основано прове- дение активной ортостатической пробы. Снижение АД при переходе человека из горизонтального положения в верти- кальное приводит к стимуляции барорефлексов, актива- ции СНС, что предотвращает дальнейшее снижение АД. При резком изменении положения тела допускается сни- жение АД на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным. Сниже- ние АД более чем на 25 мм рт. ст. свидетельствует о недоста- точной активности симпатического отдела ВНС. Дополни- тельные данные во время пробы можно получить, если па- раллельно оценивать ВРС. При проведении ортостатиче- ской пробы необходимо учитывать, что возрастные изме- нения в сосудах, длительный прием некоторых лекарст- венных препаратов (например, b-адреноблокаторов) мо- гут нарушать барорефлекторный контроль.‌‌ Известно, что изометрическая нагрузка вызывает по- вышение АД и ЧСС [16]. Тесты с изометрической нагруз- кой могут быть использованы для оценки активности СНС. Для этого на протяжении теста (равная сила нагруз- ки контролируется динамометром) измеряется диасто- лическое АД (ДАД) исходно и на 3-й минуте. В норме у здоровых людей повышение ДАД должно превышать 15 мм рт. ст. Прирост ДАД<10 мм рт. ст. говорит о недо- статочном тонусе СНС. ЧСС зависит не только от факторов внешней среды, вы- зывающих активацию того или иного отдела нервной си- стемы, но и от фаз дыхания. Во время глубокого вдоха ак- тивность блуждающего нерва угнетается и происходит увеличение ЧСС. При форсированном выдохе, наоборот, блуждающий нерв раздражается, что вызывает законо- мерные изменения общего периферического сосудисто- го сопротивления и АД. Активация блуждающего нерва и раздражение барорецепторов вызывают замедление сердцебиения [17]. Изменение АД отражает состояние со- судодвигательных волокон СНС, а отношение максималь- ной ЧСС к минимальной (коэффициент Вальсальвы) - симпатическое и парасимпатическое взаимодействие. Измерение уровня норадреналина Норадреналин является главным нейромедиатором в симпатическом отделе ВНС, образующимся в везикулах синаптических окончаний из своего предшественника дофамина. Помимо этого, норадреналин является гормо- ном мозгового вещества надпочечников и обладает мощ- ным вазопрессорным действием. Ряд проведенных ис- следований показал взаимосвязь между уровнем норад- реналина и активностью СНС у больных АГ [18-20]. Тем не менее определение концентрации нейромедиатора в плазме крови не может использоваться как индекс функ- ционального состояния СНС, так как на общую концент- рацию норадреналина влияют разные факторы [21]. Учи- тывая это, позднее был разработан способ количествен- ной оценки высвобождения нейромедиатора из синап- тических окончаний, основанный на методике изотоп- ного разбавления меченного тритием норадреналина (в англоязычной литературе - spillover noradrenaline); рис. 3 [22]. Данная методика продемонстрировала повы- шение почечного спилловера норадреналина в несколь- ко раз у больных РАГ, что указывает на повышенный то- нус СНС у этих пациентов [23]. Основываясь на таких ре- зультатах, некоторые авторы предполагают, что гипер- активация СНС является причиной устойчивой к медика- ментозному лечению АГ [24]. В настоящее время данные исследований, в которых для лечения РАГ применяется РДН, продемонстрировали значительное снижение по- Рис. 1. Схема иннервации почек. Gibson, Calif Med 1936. Рис. 2. Автономная иннервация легких. Koeppen & Stanton: Berne and Levy Physiology, 6th Ed. Рис. 3. Схема определения спилловера норадреналина. Рис. 4. Микронейрография. Позиционированный микроэлектрод в проекции малоберцового нерва. чечного спилловера норадреналина, а значит, и активно- сти СНС после вмешательства [25]. Вероятно, определе- ние спилловера норадреналина является наиболее пер- спективным предиктором эффективности денервации. Микронейрография Микронейрография наряду с определением уровня но- радреналина является одним из основных методов оценки активности СНС. Данная методика позволяет напрямую ко- личественно оценивать активность эфферентных симпати- ческих нервов. Во время этого исследования вольфрамовый микроэлектрод вводят в малоберцовый или большеберцо- вый нерв и, оценивая показатели нейрограммы, позициони- руют его на симпатические волокна (рис. 4). В зависимости от локализации микроэлектрода различают мышечную и кожную микронейрографию. Несмотря на инвазивный ха- рактер исследования, методика относительно безопасна. В исследованиях на животных, а позднее и у человека, было показано наличие избыточной активности СНС у больных с гипертонической болезнью [26] и сердечной недостаточ- ностью [27, 28]. Микронейрография, кроме оценки локаль- ного тонуса СНС, показывает и уровень системной симпати- ческой активности, что было продемонстрировано в рабо- тах с использованием РДН, где воздействие на нервные во- локна носило местный характер [29, 30]. Однофотонная эмиссионная томография с введением метайодбензилгуанидина Метод визуализации симпатических нервных окончаний при помощи меченного радиоактивным йодом метайод- бензилгуанидина применялся в экспериментальных рабо- тах еще с 1986 г. Метод основан на введении метайодбен- зилгуанидина (структурный аналог норадреналина), ме- ченного йодом-123, с последующей регистрацией излуче- ния эмиссионным томографом. Препарат позволяет визуа- лизировать распределение симпатических нервных окон- чаний, косвенно судить о плотности b1-aдренорецепторов, процессах секреции норадреналина и его обратного ней- ронального захвата [31]. У пациентов с РАГ и артериальной ЛГ важно оценить не только глобальную активность СНС, но и локальное скопление симпатических волокон в почеч- ных и легочных артериях соответственно. Для этого сейчас ведутся разработки специальных программ исследования, позволяющих получить необходимые данные. Лабораторные методы исследования Лабораторные методы оценки активности СНС осно- вываются на принципах физиологии симпатического от- дела ВНС. Как уже было сказано ранее, медиатором, уча- ствующим в передаче нервного импульса в СНС, является норадреналин, который вырабатывается в нервных окончаниях постганглионарных отростков адренергиче- ских нейронов, а также в мозговом слое надпочечников вместе с другим катехоламином - адреналином. При эмоциональном стрессе, когда происходит чрезмерная активация СНС, выброс катехоламинов в надпочечниках может увеличиваться более чем в 10 раз, таким образом, контроль катехоламинов крови является важным диагно- стическим критерием при хроническом гипертонусе СНС. Помимо участия в синаптической передаче сигнала, катехоламины мозгового вещества надпочечников уча- ствуют и в обменных процессах, в связи с чем им припи- сывают функцию метаболических гормонов. Они усили- вают высвобождение свободных жирных кислот из под- кожной жировой ткани, образование глюкозы и лактата из гликогена. Кроме того, адреналин относится к конт- ринсулярным гормонам. Неслучайно в одном из исследо- ваний с участием 50 больных РАГ в группе пациентов, ко- торым была проведена РДН, через 3 мес наряду со сниже- нием АД отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и инсулина крови [32]. Учитывая описанные факты, для оценки активности СНС целесообразным является изме- рение следующих параметров в периферической крови: адреналина и норандреналина, свободных жирных кис- лот, глюкозы, лактата (молочной кислоты), инсулина. В совокупности с инструментальными методами исполь- зование лабораторных показателей поможет с большой долей достоверности судить об уровне активности СНС. Выводы Избыточная активность СНС является важным звеном патогенеза таких заболеваний, как РАГ и артериальная ЛГ. Выявление маркеров симпатической гиперактивности позволит внести ясность в изучение причин развития ра- нее перечисленных заболеваний, а также разработать эф- фективные патогенетические методы лечения. В настоя- щее время ведутся многочисленные научные работы по внедрению в клиническую практику таких методик, как РДН почечных и легочных артерий, стимуляция бароре- цепторов каротидного синуса, конечной точкой воздей- ствия которых является устранение симпатического ги- пертонуса. Однако, учитывая отсутствие «золотого стан- дарта» среди методов исследования гиперактивности симпатического отдела ВНС, изучение данной проблема- тики в настоящее время представляет особый интерес. В отделе гипертонии ФГБУ РКПНК Минздрава России был разработан алгоритм оценки базовой активности СНС, что потенциально может служить критерием отбо- ра пациентов, у которых денервация почечных артерий способна привести к эффективному снижению АД. Мо- дифицированный вариант такого алгоритма можно так- же использовать и для пациентов с ЛГ, которым показана денервация легочных артерий. Разработка протокола на этапе отбора больных, основанная на профиле симпати- ческой активности с использованием разных инструмен- тальных методов исследования и нейрогуморального анализа, позволит в будущем рассчитывать на существен- ный эффект от проводимого лечения.

About the authors

V A Grigin

N M Danilov

O V Sagaydak

G V Shelkova

I Ye Chazova

References

Supplementary files