Филогенетическая теория патологии. Общность становления в филогенезе патогенеза эссенциальной артериальной гипертонии и синдрома резистентности к инсулину‌‌

Полный текст

Б олее полувека назад сформирован такой методо- логический подход общей биологии, как единая технология становления в филогенезе функцио- нальных систем [1]. Это в полной мере относится к фор- мированию такой многоплановой причинно-след- ственной функциональной системы, коим является па- тогенез заболевания. Он развивается на уровне орга- низма или в паракринно регулируемых сообществах клеток согласно единому биологическому алгоритму, если на время оставить без внимания особенности па- тологического процесса, которые определены этиоло- гическими факторами. При постановке диагноза мы всякий раз обсуждаем клинические проявления заболе- вания, результаты диагностических тестов, которые мы сами характеризуем как «неспецифичные». Сумма не- специфичных тестов, которые можно выявить при раз- ных заболеваниях, и формирует единый алгоритм ста- новления патологического процесса, алгоритм патоге- неза. Этиология определяет специфичность патологи- ческого процесса, патогенез становления обобщенного ответа организма на афизиологичные проявления in vi- vo. Общие черты патогенеза при становлении разных по этиологии заболеваний и объединяет теория пато- логии, теория становления заболевания, теория разви- тия патологического процесса [2]. Общность патогене- за затрагивает и столь, казалось бы, далеко отстоящие друг от друга нарушения метаболизма, как эссенциаль- ная артериальная гипертония (ЭАГ) и синдром рези- стентности к инсулину (ИНС), инсулинорезистентность (ИР). Филогенетическая теория патологии Совершенствование методов диагностики, включая сек- венирование и экспрессию генов, протеомику, метаболо- мику и (липидомику) [3], является результатом современ- ного развития физической химии, биохимии и аналити- ческого приборостроения [4]. Теория же становления бо- лезней, теория патологии, которую мы имеем, сформиро- вана в 1849 г., более 150 лет назад работами К.Рокитанско- го и Р.Вирхова [5, 6]. Они создали теорию в то время, когда не было ни генетики, ни биохимии, ни клинической хи- мии. Не поэтому ли в клинике столь отчужденно происхо- дит восприятие информации, которую позволяют полу- чать современные методы диагностики [7]? Совершен- ствование медицинской науки и практики, тенденции развития общей биологии, физической химии и диагно- стических дисциплин требуют формирования новой тео- рии патологии, теории XXI в. Желательно, чтобы такая теория вобрала: а) положения гуморальной и клеточной теории патологии XIX в.; б) достижения патологии в XX в.; в) положения физической химии и г) новые методологи- ческие подходы общей биологии [8]. Важными являются системное воззрение на медицину как на биологическую [9], «историческую» науку и анализ развития в филогенезе разных биологических функций (БФ) и биологических реакций (БР) у вида Homo sapiens. Желательно, чтобы новая теория патологии более полно соответствовала положениям фундаментальной медици- ны и на ее основе, используя систематический подход, создала условия для дальнейшего развития медицинской науки. Естественно, что в теориях XIX в. о «метаболических пандемиях» ничего не сказано. В филогенетической теории патологии мы предлагаем рассматривать все про- исходящее in vivo с позиций БФ и БР. Становление патофизиологии, патологии, формирова- ние патогенеза «метаболических пандемий» происходи- ло на ступенях филогенеза одновременно (параллельно) с физиологичным становлением каждой из БФ и БР. Фор- мирование их в филогенезе было далеко не одновремен- ным: между становлением в филогенезе ранних липопро- теинов высокой плотности (ЛПНП), далее липопротеи- нов низкой плотности (ЛПНП) и самых поздних липо- протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) прошли многие миллионы лет. Между становлением на ступенях филогенеза БФ трофологии (питания) и локомоции (движение за счет поперечнополосатых мышц) - дистан- ция в миллиарды лет. Если онтогенез - это анамнез осо- би, то филогенез - это единый анамнез последовательно- го становления на разных ступенях филогенеза физиоло- гии, биохимии и патологии биологического вида Homo sapiens [10]. Основными методологическими приемами общей биологии являются: а) единение структуры и функции; б) единение основных этапов фило- и онтогенеза; в) единая технология становления в филогенезе функ- циональных систем; г) использование системного подхода для объяснения происходящего in vivo. Мы предлагаем дополнить количество методологиче- ских приемов биологии еще двумя: а) преемственность становления в филогенезе БФ и БР; б) биологическая «субординация». Становление БФ и БР в филогенезе происходило глав- ным образом не на путях формирования чего-то прин- ципиально нового, что характерно для мутаций, а путем последовательного совершенствования того, что сфор- мировано на более ранних ступенях. Согласно приему биологической «субординации» новый уровень регуля- ции in vivo органично надстраивается над ранее суще- ствующими, функционально с ними взаимодействует, но изменить регуляторное действие филогенетически более ранних гуморальных медиаторов он не может. Мы пола- гаем, если частота заболевания в популяции человека превышает 5-7%, то основу патогенеза его составляет на- рушение БФ и БР, и для каждого из них патогенез надо вы- страивать в аспекте становления его по этапам на разных ступенях филогенеза [11]. В основу филогенетической теории патологии (алго- ритма становления заболевания) мы заложили все дан- ные гуморальной и клеточной патологии XIX в.: далее сформированную нами теорию и БФ и БР in vivo; регуляцию БФ и БР, процессов метаболизма на трех филогенетически разных уровнях: а) аутокринном, на уровне клетки; б) паракринном - в паракринно регулируемых со- обществах клеток; в) на уровне организма; представления о параллельном формировании фи- зиологичных и афизиологичных процессов («заболева- ний цивилизации») на разных ступенях филогенеза. Мы сохранили все положения клеточной патологии Р.Вирхова и основы гуморальной патологии К.Рокитанского. Теория патологии, единый алгоритм становления заболевания вне зависимости от особенностей его этиологии дает возмож- ность разобраться в патогенезе каждого из 30 тыс. нозоло- гических форм, которые включены в номенклатуру заболе- ваний Всемирной организации здравоохранения. Теория БФ и БР В течение миллионов лет на разных ступенях филоге- неза, далеко не одновременно сформировались БФ: трофологии, питания; гомеостаза; эндоэкологии («чистоты» межклеточной среды); адаптации; продолжения вида; локомоции (движения); интеллекта. Это надо принять во внимание при рассмотрении па- тогенеза «болезней цивилизации». Все болезни по клас- сификации Всемирной организации здравоохранения мы вправе рассматривать как нарушения БВ и БР. Это поз- воляет понять, почему столь часто при разных по этиоло- гии заболеваниях мы выявляем одни и те же симптомы, количественные изменения одних и тех же биохимиче- ских аналитов, физико-химических параметров и сход- ные нарушения метаболизма [12]. БФ гомеостаза призва- на реализовать одну цель: в межклеточной среде in vivo для каждой из клеток всегда всего должно быть достаточ- но. В отличие от более обобщенного определения, дан- ного Кеннонем, функция гомеостаза, мы полагаем, при- звана не допускать снижения концентрации субстратов или физико-химических параметров в общем пуле меж- клеточной среды ниже нижней границы физиологично- го уровня. Реализуют функцию гомеостаза десятки спе- цифичных физико-химических и биохимических реак- ций. Длительная реализация БФ гомеостаза невозможна без нормальной БФ трофологии, функции питания. При этом существенные различия можно выявить при реали- зации БР экзотрофии (при приеме пищи) и метаболиче- ских превращений в клетках экзогенных субстратов во время БР эндотрофии при отсутствии пищи и метаболиз- ме запасенных in vivo жирных кислот (ЖК), и депониро- ванной в цитозоле клеток глюкозы (ГЛЮ). БФ эндоэкологии призвана в физиологичных усло- виях не допускать превышения верхнего предела нор- мального (физиологичного) интервала ни одним из аналитов и физико-химических параметров. Функция эндоэкологии рассматривает такое превышение, как на- рушение «чистоты» межклеточной среды, «замусорива- ние» ее. Любой из аналитов, содержание которого пре- вышает верхний передел физиологичного интервала, сенсорные системы in vivo расценивают как биологиче- ский «мусор». И если БФ гомеостаза реализуют десятки специфичных реакций, то функцию эндоэкологии реа- лизуют всего две неспецифичные БР реакции: экскре- ции и воспаления, к которой при генерализованной in vivo инфекции присоединяется БР гипертермии [13]. Ес- ли молекулярная масса биологического «мусора» в меж- клеточной среде не выше 70 кДа (молекулярная масса альбумина - АЛБ), удаление его происходит при реали- зации БР экскреции в нефроне путем выведения с мо- чой. Если же молекулярная масса эндогенных флогоге- нов (инициаторов воспаления) или экзогенных, инфек- ционных патогенов превышает эту величину и вывести их из организма при реализации реакцией экскреции невозможно, утилизация биологического «мусора» про- исходит in situ при реализации БР воспаления. Условием активации in vivo БФ эндоэкологии, БР вос- паления является накопление в межклеточной среде раз- нообразного по этиологии биологического «мусора» (эн- догенных протеинов и иммунных комплексов, экзоген- ных бактерий, вирусов и ксенобиотиков), молекулярная масса которых превышает 70 кДа. Эта пограничная ве- личина определена размером отверстий в гломеруляр- ной мембране. С времени И.И.Мечникова неспецифич- ный фагоцитоз и утилизацию чего-либо функциональ- ными фагоцитами (оседлыми макрофагами, циркули- рующими нейтрофилами и моноцитами) мы расценива- ем как БР воспаления. Нежелательным в межклеточной среде является избыток воды, электролитов, ГЛЮ, гормо- нов, цитозольных ферментов, иммунных комплексов, фрагментов плазматических мембран, бактерий и виру- сов, да и самих клеток при гибели их по типу апоптоза или некроза. Утилизацию большого биологического «му- сора» осуществляют клетки интерстициальной, рыхлой соединительной ткани (РСТ) - оседлые (резидентные) макрофаги и те функциональные фагоциты, которые об- разуются из моноцитов при миграции их в ткани из кро- вотока. БР, которые также задействованы в реализации in vivo БФ эндоэкологии: а) реакция гидродинамического, артериального давле- ния (АД); б) БР физиологичной денатурации флогогенов (эн- догенных инициаторов воспаления) активными фор- мами О2; в) реакция трансцитоза; г) БР гипертермии; д) реакция апоптоза [14]; ж) БР врожденного и приобретенного иммунитета [15]. Для активации БР экскреции, удаления из межклеточ- ной среды малого биологического «мусора» в нефроне необходимо увеличить гидравлическое давление над ба- зальной мембраной гломерул. Поэтому накопление в межклеточной среде малого биологического «мусора» всегда инициирует повышение АД [16]. Когда не сформи- ровавшие апоВ-100 лиганды ЛПНП становятся в крови большим «мусором», они подлежат утилизации оседлыми макрофагами в локальном пуле интерстициальной, РСТ, который располагается в интиме артерий эластического типа. Из кровотока в интиму безлигандные ЛПНП пере- носят клетки монослоя эндотелия при реализации БР трансцитоза [17]. Становление ее произошло на поздних ступенях филогенеза, после формирования замкнутой системы кровообращения, путем объединения более ранних аутокринных реакций эндо- и экзоцитоза. Акти- вирует БР трансцитоза столь же поздняя БР АД. Ранее при рассмотрении патогенеза не было упоминаний о такой БР, как эндоэкология [18], однако сходное понятие поло- жено К.Рокитанским в основу гуморальной теории пато- логии [19], и биологический «мусор» назван «кразами». Высказано мнение, что недостаточность проточной си- стемы в сообществе клеток может быть причиной загряз- нения сообщества клеток и организма и стать причиной формирования болезни [20]. БФ адаптации осуществляют БР стресса, компенсации и врожденного и приобретенного иммунитета. БР стрес- са является филогенетически ранней, гуморально регу- лируемой, и реализована она еще на аутокринном уров- не. БР компенсации in vivo многообразны и реализованы как в паракринно регулируемых сообществах клеток, так и на уровне организма. В реализации БФ адаптации за- действован как синдром системного воспалительного от- вета, так и синдром компенсаторной противовоспали- тельной защиты. Последний in vivo определяет соответ- ствие БР воспаления степени воздействия инициирую- щих факторов - экзогенных патогенов. БФ локомоции сформировалась далеко не на ранних ступенях филогенеза, когда гуморальная регуляция мета- болизма в основном была завершена. В ходе становления функции локомоции сформировались: а) замкнутая система кровообращения, сердце как центральный насос и артерии эластического типа; б) скелетные поперечнополосатые миоциты; в) специализированные адипоциты; г) система ИНС. Биологическая роль ИНС - обеспече- ние субстратами энергии БФ локомоции. Раздельная регуляция гидродинамического давления в паракринных сообществах клеток и на уровне организма На ранних ступенях развития многоклеточных, в нача- ле функциональной специализации in vivo стали форми- роваться ассоциаты клеток - локальные, паракринно, гу- морально регулируемые сообщества с разной функци- ей [21]. Как только одна из клеток оказалась изолирован- ной от внешней среды и сформировался пул межклеточ- ной жидкости [22], встали вопросы как реализовать БФ трофологии, БР экзотрофии; как поддерживать «чистоту» межклеточной среды; кто будет поддерживать в межклеточной среде опти- мальную концентрацию субстратов, БФ гомеостаза; как организовать движение (циркуляцию) межклеточ- ной среды - локальную гидродинамику [23]. Со времени Р.Вирхова все, что происходит in vivo, мы рассматриваем как функцию клеток. Регуляция клетки происходит на аутокринном уровне; каждая, даже спе- циализированная, клетка in vivo сохранила все функции, которые она реализовала, будучи одноклеточной. Каковы же те ранние формы функционального взаимодействия, которые позже стали структурными и функциональными единицами будущих органов? В целлюлярной патологии Р.Вирхова указано, что между клетками и органами суще- ствуют структуры, «которые также составлены из клеточ- ных элементов и представляют собой опять-таки множе- ственные единицы, состоящие из бесчисленного числа элементарных организмов» [24]. Паракринное сообщество - это, мы полагаем, функ- циональный комплекс из трех видов клеток: специализи- рованные клетки определяют функцию сообщества; ло- кальный перистальтический насос (эндотелий + гладко- мышечные клетки) осуществляет локальную гидро-, лим- фо-, гемолимфо- и гемодинамику в сообществе; клетки РСТ реализуют БФ эндоэкологии и трофологии. Все про- цессы метаболизма урегулированы на паракринном уровне. Ранними медиаторами паракринных сообществ являются производные омега-3 С 20:5 эйкозапентаено- вой эссенциальной полиеновой ЖК - простаноиды: про- стациклины, тромбоксаны и лейкотриены типа 3. Функ- цию локальных перистальтических насосов инициирует синтез клетками эндотелия оксида азота (NO) как вазоди- лататора и пептида эндотелина - вазоконстриктора. Функциональные потребности сообщества есть основа гуморальной регуляции и параметров перфузии. Паракринные сообщества не были разделены, и, чтобы гуморальные медиаторы проявляли активность в переде- лах одного сообщества, время действия их ограничено долями секунды. In vivo нет ни одного гуморального ме- диатора, ни одного гормона, кроме ИНС, действие кото- рого не было бы отработано вначале на уровне пара- кринных сообществ клеток, затем органов и позже - на уровне организма. Принципы локальной гуморальной регуляции гемодинамики в сообществах (система ренин→ангиотензин-II - АТ II) являются едиными. Это продолжалось до тех пор, пока не началось формирование БФ локомоции, функции движения. При этом и форми- ровалась замкнутая сосудисто-сердечная система. Произошло это путем объединения миллионов локаль- ных перистальтических насосов всех паракринных со- обществ, артериол мышечного типа, формирования de novo артерий эластического типа и центрального насоса замкнутой системы - сердца [25]. Артериальное русло, мы полагаем, состоит из двух функционально разных от- делов: филогенетически позднего проксимального (сердце и артерии эластического типа) и филогенетиче- ски раннего дистального отдела (артериолы мышечного типа - локальные перистальтические насосы). Функцию проксимального отдела регулируют ядра сосудодвига- тельного центра продолговатого мозга; тестом его со- стояния является величина гидродинамического давле- нии в проксимальном отделе артериального русла, АД. Филогенетически ранний дистальный отдел регулируют локальные гуморальные медиаторы в каждом паракрин- ном сообществе; тестом функции является величина эн- дотелий-, потокзависимой вазодилатации, которую ини- циирует NO. Пул интерстициальной РСТ для внутрисосу- дистого пула межклеточной среды локализовался в инти- ме артерий эластического типа; в дистальном отделе ар- териального русла интимы нет. В замкнутой системе большой «мусор» из сосудистого русла в интиму артерий эластического типа переносят клетки эндотелия путем БР трансцитоза, активирует его БР гидродинамического давления, АД. После проксимального отдела артериального русла ло- кальные артериолы мышечного типа сами перераспреде- ляют кровоток (перфузию) тканей и органов, форми- руют объем артериального русла и величину перифери- ческого сопротивления кровотоку. Согласно методоло- гическому приему биологической «субординации» фило- генетически более позднее сердце, проксимальный отдел артериального русла и сосудодвигательный центр не мо- гут оказывать дифференцированное влияние на функ- цию локальных насосов. В дистальном отделе артериаль- ного русла, в паракринных сообществах физиологичным для локальных насосов состоянием является сокращение. Вызвано оно секрецией клетками монослоя эндотелия пептида эндотелина при отсутствии образования NO. В силу этого объем дистального отдела артериального русла примерно в 20 л удается заполнить в 3-4 раза мень- шим объемом крови. Иногда в нескольких паракринных сообществах in vivo по каким-то причинам происходит нарушение перфу- зии, БФ гомеостаза, и клетки испытывают дефицит, к примеру, О2 или ГЛЮ. В этой ситуации механизмы регуляции метаболизма на уровне организма, интероцептивная эфферентная сигнализация по волокнам вегетатив- ной нервной системы достигает ядер продолговатого мозга и сосудодвигательного центра. В ответ симпатиче- ская, афферентная иннервация из ядер достигает сердца, инициирует увеличение ударного объема, частоту сер- дечных сокращений и системное повышение АД. Уве- личение перфузии (БФ адаптации, БР компенсации) устраняет нарушение БФ гомеостаза, трофологии и эндо- экологии. Если повышение АД продолжается длительно, это нарушает локальную гемо-, гидродинамику в пара- кринных сообществах: а) почек, нефронов, б) клеток го- ловного мозга и в) ткани легких. Нарушение функции происходит в тех органах, которые мы считаем органа- ми-мишенями у пациентов с АГ. Увеличение АД в афферентной артериоле мышечного типа (локальном перистальтическом насосе нефрона) может нарушить гидродинамику нефрона, которая в фи- логенезе функционирует миллионы лет и при отсутствии большого круга кровообращения. Повышение АД в про- ксимальном отделе артериального русла и далее в аффе- рентной артериоле над базальной мембраной может уве- личить активную фильтрацию до такой степени, что она превысит возможности пассивной реабсорбции субстра- тов из локального пула первичной мочи в проксималь- ных канальцах нефрона. Фильтрация - процесс актив- ный, реабсорбция - пассивный. В конечном итоге это может привести к потере части локального пула первич- ной мочи и далее - единого пула межклеточной среды. Чтобы этого не было, нефрон активирует тубулогломеру- лярную обратную связь. В нефроне ее реализует конечный продукт каскада реакций протеолиза: ренин → АТ II; гуморальный медиатор понижает гидродинамическое давление над мембраной гломерул путем спазмирования локального перистальтического насоса нефрона - аффе- рентной артериолы за счет уменьшения синтеза NO клет- ками эндотелия. Действие АТ II снижает уровень гломеру- лярной фильтрации, локальную гидродинамику и норма- лизует функцию нефрона. Однако это увеличивает пери- ферическое сопротивление кровотоку, за которым следу- ет более выраженное повышение АД в проксимальном отделе артериального русла. Так формируется прочный круг, в результате которого постепенно происходят скле- роз артерий гломерул, гибель нефронов, формируется гломерулосклероз и параллельно - интерстициальный нефроз [16]. Подобное же несоответствие регуляции АД на уровне организма и в паракринных сообществах происходит и в ткани легких. Повышение АД в проксимальном отделе ар- териального русла увеличивает скорость кровотока в артериолах и обменных капиллярах паракринных сообще- ствах легких, в стенке альвеол. Однако параллельно уве- личению скорости кровотока снижается диффузия га- зов - О2 и СО2 через бислой клеток «эндотелий-пневмо- циты»; развивается гипоксия и гиперкапния. И единый механизм обратной связи в паракринных сообществах легких приводит к спазмированию локальных пери- стальтических насосов, нормализует в легочных венах парциальное давление О2 и СО2. Однако при этом дей- ствие ангиотензина II повышает периферическое сопро- тивление кровотоку в дистальном отделе и следует ожи- даемая реакция сердца и проксимального отдела артери- ального русла с постепенным повышением АД и развити- ем легочной гипертонии. Повышение АД в артериолах мышечного типа в пара- кринных сообществах мозга приведет к увеличению дав- ления спинномозговой жидкости, - этому сообщества будут активно противостоять, вызывая спазмирование локальных перистальтических насосов - артериол мы- шечного типа. При этом формируется синдром Кушинга (1903 г.), согласно которому повышение АД в прокси- мальном отделе артериального русла приводит к паде- нию скорости кровотока в артериолах мозга [26]. Р.Вир- хов писал: «...в количественном и качественном отноше- нии питание является результатом деятельности клеточ- ки, причем, разумеется, она находится в зависимости от количества и качества достижимого для нее питательно- го материала. Но при этом она нисколько не принуждена принимать в себя все, что бы и сколько бы к ней ни при- текало». При ЭАГ органами-мишенями являются три па- ракринных сообщества клеток, это определено тем, что только они имеют локальную систему гемо- и гидродина- мики; органом-мишенью при АГ является и сердце, кото- рое в условиях патологической компенсации вынуждено работать «на износ». Еще Р.Вирхов обратил внимание на то, что «увеличение притока крови или повышение давления крови в сосуде, не только не приводит к улучшению питания, но, напро- тив, может вызвать его глубокие расстройства» [24]. Несо- ответствие раздельной регуляции функций двух отделов артериального русла - филогенетически раннего дис- тального (локальных перистальтических насосов) и позднего проксимального (сердце и артерии эластиче- ского типа) отделов и является основой патогенеза ЭАГ. Инициируют ЭАГ нарушения БФ: а) гомеостаза; б) экзот- рофии; в) эндоэкологии и г) адаптации. Именно поэтому столь велика частота ЭАГ во всех развитых странах. Пер- вичные нарушения формируются как в разных пара- кринных сообществах, так и в органах-мишенях. Если па- тологический процесс первично локализован в пара- кринных сообществах органов-мишеней, формируется более редкая форма АГ - симптоматическая, при этом АД развивается после (как следствие) поражения органов- мишеней. Если же здоровые органы-мишени вторично вовлекаются в афизиологичный (патологический) про- цесс, который развился в иных паракринных сообще- ствах, развивается ЭАГ, при этом повышение АД предше- ствует нарушению функции органов-мишеней. При симптоматических формах АГ компенсаторное повыше- ние АД есть следствие первичного, афизиологичного, де- структивно-воспалительного процесса в органах-мише- нях. При ЭАГ развитие деструктивно-воспалительных процессов в иных паракринных сообществах, наруше- ние БФ эндоэкологии и адаптации, а также гомеостаза и трофологии, системное повышение АД в проксимальном отделе артериального русла и несоответствие механиз- мов регуляции АД на уровне организма и в паракринных сообществах клеток являются причиной поражения ор- ганов-мишеней. Обращено внимание и на различие вариантов ремоде- лирования артериол мышечного типа - локальных пери- стальтических насосов - в условиях повышения АД. В то же время при симптоматической АГ гипертрофия ясно выражена при уменьшении просвета артериол [27]. При ЭАГ в артериолах мышечного типа происходят измене- ния вокруг несуженного просвета, и это не сопровожда- ется выраженным изменением просвета артериол. При этом отношение толщины комплекса интима-медиа к просвету артериолы мышечного типа имеет прогности- ческое значение, которое превышает достоверность иных факторов риска сердечно-сосудистой патологии. При эффективной антигипертензивной терапии это от- ношение достоверно меняется. Это происходит при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к АТ II и b-адрено- блокаторами [28]. Если для поражения крупных артерий эластического типа характерны выраженная гипертро- фия и отложение коллагена, то этого нет в артериолах мышечного типа. Нарушение эндотелий-, потокзависи- мой вазодилатации средних и мелких артериол - это то- же достоверный фактор риска [29]. Вместе с тем АД и дли- тельность АГ являются самыми достоверными фактора- ми оценки ремоделирования артериол мышечного типа [30] как локальных перистальтических насосов пара- кринных сообществ. Высказано мнение, что ЭАГ можно рассматривать как болезнь нарушенной регуляции («мо- заичная» теория патогенеза АГ) [31]. Единый алгоритм реализации БФ в паракринных сообществах и на уровне организма В клинических наблюдениях часто отмечается сочета- ние симптомов таких «метаболических пандемий», как ЭАГ и синдром ИР [32-34]; нередко бывает сочетание ЭАГ с сахарным диабетом типа 2 [35, 36]. Высказано мнение, что основой патогенеза ЭАГ является нарушение энерго- образования (синтез аденозинтрифосфорной кислоты - АТФ) в клетках [37], которое вызвано нарушением мета- болизма субстратов (ЖК+ГЛЮ) при переносе их в меж- клеточной среде, метаболизма в цитозоле, а возможно, и нарушением превращения ацетил-кофермента А в мито- хондриях [38]. Общность патогенеза ЭАГ и синдрома ИР может включать: а) нарушение эндотелий-, потокзависимой вазодила- тации, гемодинамики в паракринных сообществах кле- ток, уменьшение синтеза эндотелиальными клетками NO или блокаду биодоступности его для гладкомышеч- ных клеток [39]; б) изменение (ремоделирование) артериол мышечно- го типа - локальных перистальтических насосов клеточ- ных сообществ [40]; в) активацию липолиза не в адипоцитах, а в филогене- тически ранних клетках РСТ паракринных сообществ, повышение содержания ЖК в форме полярных неэтери- фицированных ЖК (НЭЖК) в межклеточной среде, кото- рое не может блокировать филогенетически поздний ИНС [41]. При впервые установленной ЭАГ при сравнении паци- ентов в процессе терапии выявлено повышение уровня ИНС натощак, а также более высокие цифры постпранди- альной гипергликемии и гиперинсулинемии. Имеется позитивная коррелятивная зависимость между систоли- ческим АД и гиперинсулинемией [42]. Подобная же зави- симость установлена и у животных с генетически об- условленными формами АГ (крысы линии Zucker и Goto- Kakizaki) [43]. Такой зависимости нет у пациентов с симп- томатическими формами АГ. Формирование синдрома ИР не является следствием повышения АД, и, вероятно, эти нарушения развиваются одновременно и независи- мо. Однако и повышение АД, и синдром ИР можно про- следить как наследуемые при семейном анализе [44]. У па- циентов с ЭАГ в гиперинсулинемическом, эугликемиче- ском клемп-тесте выявлена позитивная коррелятивная зависимость между поглощением ГЛЮ тканями и повы- шением скорости кровотока в ответ на введение ИНС [45]. Этого не отмечено у пациентов с синдромом ИР, что авто- ры связывают с нарушением синтеза NO и эндотелий-, потокзависимой вазодилатации. Нарушение чувстви- тельности миоцитов к ИНС может сопровождать разви- тие ЭАГ [46]. Зависимость между нарушением синтеза NO, эндотелий-, потокзависимой вазодилатацией и синдро- мом ИР характерна и для пациентов с соль-чувствитель- ной АГ [47]. Локальный медиатор всех паракринных сообществ - АТ II in vivo уменьшает поглощение клетками ГЛЮ при действии ИНС и нарушает эндотелийзависимую вазоди- латацию [48]. При локальном действии АТ II усиливает об- разование и секрецию активных форм О2 клетками эндотелия, РСТ паракринных сообществ и инактивирует NO, превращая его в неактивные ионы пероксинитрита (ONOO-) [49, 50]. Восстановление БР эндотелийзависи- мой вазодилатации в определенной мере может объ- яснить многоплановое позитивное действие ингибито- ров ангиотензинпревращающего фермента и блокато- ров рецепторов к АТ II у пациентов с ожирением, метабо- лическим синдромом, гиперлипидемией и ЭАГ [51]. В экс- перименте введение АТ II [52] нарушает биодоступность NO для гладкомышечных клеток, и это можно предотвра- тить введением фермента супероксиддисмутазы, которая инактивирует активные радикалы О2 [53]. У мышей с вы- битым геном нейрональной изоформы NO-синтазы раз- вивались синдром ИР и ЭАГ [54]. Вероятно, на уровне ор- ганизма активность синтеза NO в паракринных сообще- ствах может быть регулирована и действием симпатиче- ской иннервации [55]. L-карнитин оказывает позитивное действие на эндотелийзависимую вазодилатацию и ло- кальную гемодинамику в паракринных сообществах кле- ток [56], улучшая наработку АТФ в митохондриях. Создается впечатление, что одновременное становле- ние синдрома ИР и ЭАГ является следствием нарушений метаболизма (в первую очередь обеспечения клеток суб- стратами энергии) в паракринных сообществах и на уровне организма. Согласно предложенной нами фило- генетической теории патологии становление патогенеза афизиологичного процесса (заболевания) происходит по единому алгоритму, однако механизмы реализации на уровне организма являются существенно более сложны- ми. Все паракринные сообщества клеток функциони- руют в едином пуле межклеточной среды, между ними нет ни монослойных структур, ни функционально раз- ных локальных пулов межклеточной среды. В «паракрин- ных организмах» нет ни скелетных миоцитов, ни специа- лизированных клеток, которые централизованно запа- сают субстраты для наработки клетками энергии, ни дей- ствия ИНС. Однако это не означает, что механизмы регу- ляции метаболизма в паракринных сообществах и на уровне организма всегда являются сочетанными и реали- зуют одни и те же цели. Если говорить о БР гидродинами- ческого АД и действия ИНС, они порой на уровне орга- низма исполняют не те функции, что и в паракриннных сообществах, хотя эти функции всегда физиологичны. Формирование такого несоответствия, сложности реали- зации БФ и БР на уровне организма в межклеточной сре- де, которая поделена на отдельные, трудно сообщающие- ся между собой пулы, является одним из условий форми- рования «метаболических пандемий». Многообразное позитивное действие ингибиторов АТ II дает основание полагать, что: а) медиатор проявляет ре- гуляторное действие не только в отношении локального кровообращения в паракринных сообществах клеток, но и при регуляции метаболизма; б) не исключено, что ос- нову всех «метаболических пандемий» составляют нару- шения метаболизма именно на уровне локальных пара- кринных сообществ. Они могут не соответствовать регу- ляторным стимулам на уровне организма. При этом регу- ляторные механизмы на уровне организма не могут ока- зать эффективное воздействие на паракринные сообще- ства соответственно с методологическим приемом био- логической субординации. Можно обоснованно пола- гать, что многие нарушения метаболизма на уровне паракринных сообществ в первую очередь относятся к про- блемам обеспечения клеток субстратами для наработки энергии, к энергетическим проблемам организма. Формирование ИР на уровне паракринных сообществ и организма Филогенетически поздний ИНС: а) действует в рамках БФ локомоции; б) проявляет активность только на уровне организма (не в паракринных сообществах); в) экспрессирует синтез ГЛЮТ-4 в клетках, которые имеют рецепторы к ИНС; г) не оказывает действия на филогенетически ранние ГЛЮТ-1-3. ИНС проявляет активность вазодилататора, экспресси- руя синтез клетками эндотелия NO, и активирует эндоте- лийзависимую вазодилатацию. ИНС не ускоряет пассив- ное поглощение клетками ГЛЮ - его активирует филоге- нетически ранняя гипергликемия, ИНС только создает для этого благоприятные условия, экспрессируя увеличе- ние количества ГЛЮТ-4 на мембране скелетных миоци- тов, адипоцитов, кардиомиоцитов и перипортальных ге- патоцитов. Филогенетический предшественник ИНС - инсулиноподобный фактор роста-1 - экспрессировал синтез клетками ГЛЮТ-1-3 и способствовал поглоще- нию клетками ГЛЮ. Гипергликемия и ИНС - два филоге- нетически разных гуморальных медиатора; ранняя ги- пергликемия регулирует поглощение ГЛЮ всеми клетка- ми, филогенетически поздний ИНС - только клетками, которые имеют рецепторы к ИНС. В филогенезе синтез ИНС произошел поздно, при становлении БФ локомо- ции, - к этому моменту вся регуляция метаболизма ГЛЮ на паракринном уровне была сформирована, и места для ИНС нет. Регуляцию метаболизма ГЛЮ осуществляют ги- пергликемия и глюкагон, которые секретируют a-клетки поджелудочной железы и активируют гидролиз гликоге- на - гликогенолиз [57]. Биологическое предназначение ИНС - энергетическое обеспечение БФ локомоции. ИНС, действуя на уровне ор- ганизма, органично надстроился над паракринной регу- ляцией клеточных сообществ, тесно с ней взаимодей- ствует, но повлиять на процессы регуляции метаболизма, которые сформировались на более ранних ступенях фи- логенеза в паракринных сообществах, ИНС не может. ИНС стал: а) активировать синтез и запасание гликогена - суб- страта для наработки клетками энергии (синтеза АТФ); б) усиливать активное рецепторное поглощение пре- имущественно скелетными миоцитами ЖК, пальмитино- вой насыщенной ЖК (Пальм н-ЖК) и олеиновой мононе- насыщенной ЖК в форме триглицеридов (ТГ) в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза; в) блокировать липолиз в инсулинозависимых клетках in vivo и, как следствие этого, - снижение пассивного по- глощения клетками НЭЖК из ассоциатов НЭЖК с АЛБ; г) усиливать липогенез - синтез из ГЛЮ Пальм н-ЖК как, мы полагаем, функциональной, легко запасаемой «гидрофобной формы» ГЛЮ; д) активировать превращение Пальм н-ЖК в олеино- вую мононенасыщенную ЖК; ж) этерифицировать ЖК в состав физиологичных олеиновых ТГ, уменьшая одновременно образование энергетически менее оптимальных пальмитиновых ТГ. Несмотря на, казалось бы, столь многостороннее дей- ствие, ИНС реализует одну БФ: обеспечение энергией БФ локомоции. Результатом становления in vivo системы ИНС явилось: а) формирование b-клеток в островках Лангерганса, которые синтезируют и запасают ИНС; б) образование апоЕ/В-100 ЛПОНП, которые стали переносить направленно к скелетным миоцитам ЖК как субстраты для окисления в митохондриях и нара- ботки АТФ; в) формирование пула инсулинозависимых клеток: скелетные миоциты, кардиомиоциты, адипоциты и пери- портальные гепатоциты. Что же такое синдром ИР? В отличие от структурных нарушений при диабете типа 1 (деструкция b-клеток островков или первичная структу- ра гормона) и диабете типа 2 (рецепторы к ИНС, вторич- ные посредники передачи сигнала и ГЛЮТ-4), ИР - это патофизиологичное состояние, при котором нет никаких нарушений в системе ИНС. Однако действию ИНС что-то мешает, - если убрать это «что-то», действие гормона и окисление в митохондриях ГЛЮ сразу будет возобновле- но. Этим «чем-то», по общему мнению, является повыше- ние в межклеточной среде содержания ЖК в форме НЭЖК [58, 59]. Основной причиной ИР in vivo является то, что формирование физиологичных процессов, которые инициируют липолиз и повышение содержания НЭЖК в межклеточной среде, происходит на уровне паракрин- ных сообществ клеток. Усиление секреции НЭЖК осу- ществляют филогенетически ранние клетки РСТ пара- кринных сообществ, а не инсулинозависимые адипоциты на уровне организма, липолиз в которых заблокирован ИНС. Эти клетки не имеют рецепторов к ИНС, и филогене- тически поздний ИНС оказать на них влияние не может. Активация липолиза в паракринных сообществах клеток, повышение в межклеточной среде концентрации НЭЖК блокирует окисление ГЛЮ, и ИНС ничего сделать не мо- жет. Основными причинами синдрома ИР являются: изменение БФ адаптации и усиление действия тире- оидных гормонов, гормона роста, катехоламинов, глюко- кортикоидов и эстрогенов, которые физиологично акти- вируют гормонзависимую липазу в пуле интерстициаль- ной РСТ паракринных сообществ, увеличивая секрецию НЭЖК в межклеточную среду; нарушение БФ эндоэкологии, «замусоривание» меж- клеточной среды большими эндогенными флогогенами и активация БР воспаления усилением липолиза в интер- стициальной ткани и повышением содержания НЭЖК в межклеточной среде паракринных сообществ. Однако в условиях централизованного кровообращения межкле- точная среда каждого паракринного сообщества стала частью единого пула среды организма, в котором и про- исходит повышение содержания НЭЖК. При пассивном поглощении клетками НЭЖК и появле- нии их в цитозоле митохондрии сразу останавливают окисление ГЛЮ и начинают окислять НЭЖК. Далее клет- ки уменьшают пассивное поглощение ГЛЮ из межкле- точной среды с формированием гипергликемии и ком- пенсаторной гиперинсулинемии. Повышенное содержа- ние НЭЖК формируется в паракринных сообществах, а синдром ИР - на уровне организма. Филогенетически поздний ИНС не может: а) блокировать липолиз в клетках РСТ паракринных сообществ, в которых его локально активируют филоге- нетически ранние гуморальные медиаторы, гормоны; б) понизить содержание в межклеточной среде АЛБ+НЭЖК; в) остановить пассивное поглощение клетками НЭЖК; г) предотвратить остановку окисления митохондриями ГЛЮ. Даже выраженная гиперинсулинемия не может блоки- ровать активность гормонзависимой липазы в интерсти- циальной ткани паракринных сообществ. Филогенетиче- ски ранние клетки нечувствительны к действию филоге- нетически позднего ИНС - у них просто нет рецепторов. Рассмотрение патогенеза наиболее распространенных в популяции человека заболеваний с позиций БФ и БР, при регуляции метаболизма in vivo на трех филогенетических уровнях позволяет: осознать, что основой патогенеза заболеваний, частота которых в популяции человека превышает 5-7%, яв- ляется нарушение БФ и БР; понять общность механизмов становления в филогене- зе патогенеза ЭАГ и синдрома ИР как несоответствие регуляции процессов гидродинамического АД и мета- болизма ЖК, ГЛЮ на уровне организма и в паракрин- ных сообществах; оценивать диагностическое значение тестов при раз- ных видах патологии не в рамках отдельных заболева- ний, а с позиций БФ и БР: рассматривать сахарный диабет в первую очередь как патологию метаболизма ЖК и во вторую - как патоло- гию метаболизма ГЛЮ; понять функциональное, клиническое и диагностиче- ское значение двух филогенетически разных отделов артериального русла, роль АД как БР, которая вовлечена в реализацию многих БФ; осознать биологические ос- новы нормализации столь часто повышенного АД. Патогенез каждой из распространенных в популяции человека нозологических форм заболевания име- ет длительный филогенетический анамнез. Для пони- мания этого нет ничего более практичного, чем хоро- шая теория (Д.И.Менделеев), теория патологии, еди- ный алгоритм становления патогенеза для разных по этиологии нозологических форм заболеваний. Со вре- мени, когда У.Гарвей ввел в медицину термин «сердеч- но-сосудистая система», прошло более 400 лет. Термин широко используют в клинической медицине, однако, как только мы начинаем говорить о регуляции, надо помнить, что в филогенезе произошло формирование не сердечно-сосудистой, а сосудисто-сердечной систе- мы. При реализации БФ локомоции основную регуля- торную роль исполняют сердце, проксимальный отдел артериального русла и симпатическая вегетативная нервная система. Вне БФ локомоции главенствующую роль в регуляции гемодинамики исполняют филогене- тически ранний дистальный отдел артериального рус- ла и механизмы регуляции на уровне паракринных со- обществ клеток, включая парасимпатическую нервную систему. Для продолжения совершенствования медицинской науки в XXI в. желательно сформировать в среде кли- нических специалистов понимание того, что меди- цинская наука - это часть общей биологии, а Homo sapiens - один из видов млекопитающих. Он обладает исключительным интеллектом, но процессы метабо- лизма по степени совершенства уступают многим ви- дам животных, в частности грызунам. Поэтому для че- ловека в стремлении своем все время много и вкусно поесть, питаться экспресс-пищей в учреждениях типа fastfood необходимо постоянно соотносить свои жела- ния с индивидуальными филогенетическими возмож- ностями организма, с БФ трофологии и экзотрофии. Все они в значительной мере являются ограниченны- ми. Эти определено тем, что в течение сотен миллио- нов лет становления БФ трофологии при жизни жи- вотных последовательно в разных мировых океанах влияния подобных факторов не было, и организм не имел возможности к ним адаптироваться. Все болезни, которые мы именуем «метаболическими пандемиями», - это не более чем последствия (издержки) продол- жающегося эволюционного развития, приспособле- ния организма к новым условиям воздействия многих неблагоприятных факторов. Основным из них являет- ся те, которые нарушают БФ питания, функцию трофо- логии. Превышение сомнительных желаний Homo sapiens над собственными возможностями in vivo яв- ляется основой столь частого развития афизиологич- ных процессов (атеросклероз, синдром ИР, ожирение, метаболический синдром, АГ и неалкогольная жировая болезнь печени), которые мы именуем «метаболиче- скими пандемиями». При этом влияние неблагопри- ятных условий внешней среды становится этиологиче- ским фактором заболеваний, причиной нарушения многих БФ и БР.

Об авторах

Владимир Николаевич Титов

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, Москва

Email: vn_titov@mail.ru
д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов и липопротеинов ИКК

Список литературы

Дополнительные файлы