Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями

Полный текст

В ысокая частота сердечно-сосудистых заболева- ний (ССЗ) и сахарного диабета (СД), которые по- прежнему остаются ведущими причинами смерт- ности населения как в нашей стране, так и за рубежом, об- условлена широкой распространенностью факторов риска (ФР). Способствующие развитию указанных пато- логий, ФР во многом сходны и приводят как к заболева- ниям системы кровообращения, так и к СД типа 2 - это ожирение, инсулинорезистентность, сопутствующая ей системная гиперинсулинемия, дислипидемия и артери- альная гипертония (АГ). Почти 80% больных АГ имеют со- четание повышенного артериального давления (АД) с ожирением и метаболическими нарушениями [1]. Результаты эпидемиологических исследований NHA- NES III и EUROASPIRE III свидетельствуют, что в экономи- чески развитых странах, включая Россию, около 30% лю- дей, т.е. каждый третий житель, имеют массу тела, превос- ходящую максимально допустимую [2]. Ежегодно число лиц, страдающих ожирением, увеличивается в популяции как минимум на 1% [3]. По последним данным Международной федерации диабета, в 2013 г. распространенность нарушенной толе- рантности к глюкозе (НТГ) в мире составила 6,5% среди взрослого населения, прогнозируется, что в будущем эти цифры будут только увеличиваться [3]. Известно, что наличие метаболических нарушений и СД многократно увеличивает суммарный сердечно-сосу- дистый риск у пациентов с ССЗ, так, риск развития фа- тальных сердечно-сосудистых осложнений у пациента с ишемической болезнью сердца и СД равен риску пациен- та с ишемической болезнью сердца и перенесенным ин- фарктом миокарда [4]. Основной проблемой в предотвращении ССЗ у боль- ных СД является тот факт, что отсутствует уникальный биологический маркер, являющийся диагностическим критерием СД, - в настоящее время для диагностики СД и разграничения таких состояний, как нарушение глике- мии натощак, НТГ и СД, применяется уровень глюкозы плазмы крови. СД типа 2 развивается после длительного периода инсулинорезистентности, которая вначале про- текает с эугликемией, в дальнейшем при нарастании де- фицита b-клеток поджелудочной железы развиваются на- рушение гликемии натощак, НТГ, и, наконец, гиперглике- мия достигает значений, при которых диагностируют СД. К сожалению, в этот момент у большинства пациентов уже имеются макроваскулярные осложнения [5], поэтому для предотвращения развития ССЗ и их осложнений у па- циентов с СД необходимо фокусировать внимание на них еще на этапе формирования ФР и объединения их в так называемый метаболический синдром (МС). Одним из самых частых компонентов МС является АГ: у лиц с ожирением АГ развивается в 2 раза чаще по сравне- нию с лицами с нормальной массой тела. Известно, что ме- ханизмы формирования АГ у пациентов с абдоминальным ожирением имеют свои особенности в сравнении с гипер- тониками, имеющими нормальную массу тела, и даже по сравнению с пациентами с ожирением другой локализации. Ключевыми механизмами в генезе АГ при МС являются ги- перинсулинемия и гиперлептинемия. Гиперинсулинемия, воздействуя на почки, гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к повышению активности симпатической нерв- ной системы (СНС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также общего периферического сосуди- стого сопротивления, что и вызывает повышение уровня АД. Инсулин также способен повышать реабсорбцию нат- рия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, задерживая жидкость и способствуя развитию гиперволе- мии, а также повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов и их спазму. Существуют также сообщения о способности неэсте- рифицированных жирных кислот, вырабатываемых ади- поцитами висцерального жира, вызывать гиперсимпати- котонию, повышать активность a-адренорецепторов со- судистой стенки и таким образом провоцировать рост АД и частоты сердечных сокращений. Способность повы- шать активность СНС обнаружена и у лептина, секрети- руемого теми же адипоцитами. Предположительно, ренин-ангиотензиновая система (РАС) также играет роль в прогрессировании ожирения и причастна к формированию СД у лиц с ожирением. Ангио- тензин II (АТ II) может участвовать в системе контроля за ростом жировой ткани и стимулировать дифференциацию предшественника жировой ткани в адипоцит. АТ II увеличи- вает содержание триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот, а также увеличивает скорость образования лептина. Прямое влияние АТ II на b-клетки поджелудочной железы из локальных островковых РАС может привести к потере их функции. Показано, что активация РАС ассоции- руется с фиброзом островковых клеток поджелудочной же- лезы у экспериментальных животных с СД типа 2 [6]. АГ у больных с МС имеет и свои особенности течения. Клинической особенностью АГ при сопутствующих ме- таболических нарушениях является частое формирова- ние рефрактерной АГ, установлено, что тяжесть АГ у этих пациентов напрямую связана с количеством метаболиче- ских ФР, ей сопутствующих [7]. По данным суточного мониторирования АД для АГ у больных с МС характерны более высокие средние значе- ния систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), более выраженные нарушения суточного ритма АД, высо- кие показатели нагрузки давлением в ночные часы и по- вышенная вариабельность АД [8]. Недостаточное ночное снижение АД или отсутствие такого снижения может быть единственным признаком нарушения суточного профиля АД, выявляемым даже при его нормальных среднесуточ- ных значениях. Между тем отсутствие снижения АД в ноч- ное время является дополнительным ФР развития мозго- вого инсульта и инфаркта миокарда [9]. У таких пациентов рано развиваются поражения органов-мишеней: гипер- трофия левого желудочка, быстро приводящая к дисфунк- ции миокарда, снижение фильтрационной функции по- чек с развитием микроальбуминурии, повышение жестко- сти артерий. У этих больных по сравнению с больными АГ без метаболических нарушений вероятность поражения сердца и мозга увеличивается почти в 5, почек - в 3 и со- судов - в 2 раза [8]. Вместе с тем поражение органов-ми- шеней у больных с МС также имеет свои особенности. Для больных АГ с МС характерна концентрическая гипертро- фия левого желудочка, которая является более неблаго- приятным видом ремоделирования левого желудочка, чем эксцентрическая, - этот вид ремоделирования чаще диагностируется у лиц с андроидным типом ожирения. Предполагается, что гиперинсулинемия непосредственно и через стимуляцию медиаторов симпатической активно- сти, гормонов РААС приводит к усилению клеточного ро- ста и перестройке коллагенового матрикса в миокарде. Для этой категории пациентов характерен феномен ранней стойкой гиперфильтрации; в последнее время ста- ло очевидно, что решающая роль в поражении почек у больных с МС принадлежит медиаторам, секретируемым адипоцитами, оказывающими повреждающее действие на клубочковый эндотелий и ткань почки. Кроме того, избы- ток в крови инсулина, наблюдающийся у больных с МС, непосредственно стимулирует пролиферацию гладкомы- шечных клеток сосудов, мезангиальных клеток и фибро- бластов почечного тубулоинтерстиция, тем самым инду- цируя процессы локального почечного фиброгенеза. К антигипертензивным препаратам (АГП), применяе- мым для лечения пациентов с АГ и метаболическими на- рушениями, предъявляются особые требования: они должны эффективно снижать АД на протяжении суток, не оказывать неблагоприятное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмен, обладать органопротек- тивным действием, снижать риск развития сердечно-со- судистых осложнений. Учитывая большое значение активации РАС в патогене- зе АГ у больных с ожирением, а также причастность РАС к прогрессированию ожирения и формированию СД, ста- новится понятно, почему лекарственные препараты, влияющие на эту систему (ингибиторы ангиотензинпре- вращающего фермента - ИАПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II - БРА), являются препаратами выбора для лечения АГ у данной категории пациентов. Предста- вители указанных групп лекарственных средств снижают активность РААС как в плазме, так и в тканях, уменьшают активность СНС. Несомненное достоинство препаратов этих групп - отсутствие негативного влияния на углевод- ный, липидный и пуриновый обмен. Кроме того, имеются работы, в том числе выполненные в отделе системных ги- пертензий ИКК им. А.Л.Мясникова, указывающие на то, что ИАПФ и БРА повышают чувствительность тканей к инсулину и улучшают углеводный обмен. В метаанализе, включающем данные 22 рандомизированных клиниче- ских исследований с участием 143 тыс. 153 пациентов без СД, проведена оценка возможностей разных классов АГП предотвращать развитие СД. Лечение, начатое с примене- ния БРА, ИАПФ, блокаторов кальциевых каналов или пла- цебо, было связано с более низким риском развития диа- бета по сравнению с лечением, начатым с мочегонных средств. При этом лечение БРА сопровождалось наимень- шим риском развития СД в сравнении со всеми препара- тами; отношения шансов были: 0,57 (p=0,0001) для БРА; 0,67 (p=0,0001) для ИАПФ; 0,75 (p=0,002) для блокаторов кальциевых каналов; 0,77 (p=0,009) для плацебо и 0,90 (p=0,30) для b-адреноблокаторов [10]. Кроме того, дли- тельное применение БРА и ИАПФ сопровождается умень- шением частоты осложнений СД, а также может привести к снижению частоты неблагоприятных сердечно-сосуди- стых событий у этих больных (VAL-HeFT, VALIANT, MIC- RO-HOPE, EUCLID, BRILLIANT). Однако, несмотря на достижения в лечении АГ, доля па- циентов, у которых удается достичь целевых цифр АД, остается недостаточной, особенно среди больных с МС и СД. Вместе с тем у них контроль АД особенно важен, так как неконтролируемая АГ у таких больных приводит к до- полнительному повышению уже и так высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, дан- ной категории пациентов все еще требуются более эф- фективные препараты для лечения АГ. На российском фармацевтическом рынке АГП будет представлен новый БРА - азилсартана медоксомил (Эдарби®). Эдарби® (азилсартана медоксомил) - проле- карство, которое быстро гидролизуется в организме до активного остатка азилсартана, мощного и высокоселек- тивного БРА, подавляющего эффекты вазопрессорного гормона АТ II [11]. Азилсартан более прочно связывается с рецепторами подтипа АТ1 (как было показано в одном из исследований in-vitro) и отличается более медленной диссоциацией от них по сравнению с другими БРА, что приводит к мощному и продолжительному антигипер- тензивному эффекту. Расчетная абсолютная биодоступ- ность азилсартана медоксомила после приема внутрь со- ставляет приблизительно 60%, период полувыведения - 11 ч [11]. Таблетки содержат 40 или 80 мг азилсартана ме- доксомила. В двойном слепом многоцентровом рандомизирован- ном исследовании продолжительностью 24 нед в парал- лельных группах проводили сравнение антигипертен- зивной эффективности и переносимости азилсартана медоксомила с ИАПФ рамиприлом у 884 больных АГ 1 и 2-й степени [12]. Через 2 нед пилотного периода с прие- мом плацебо (простой слепой метод) пациентов рандо- мизировали по группам с применением следующих схем лечения: азилсартана медоксомил 20 мг с повышением дозы до 40 мг через 2 нед; азилсартана медоксомил 20 мг с повышением дозы до 80 мг через 2 нед; рамиприл 2,5 мг с повышением дозы до 10 мг через 2 нед. Первичным по- казателем антигипертензивного эффекта было измене- ние клинического САД в положении сидя на плато актив- ности препарата через 24 нед. Основным вторичным по- казателем эффективности было изменение клиническо- го ДАД в положении сидя на плато активности препарата через 24 нед. Другие вторичные конечные точки включа- ли изменение средних 24-часовых уровней САД и ДАД по данным суточного мониторирования АД через 24 нед и число лиц, ответивших на лечение в соответствии с кри- териями по САД, ДАД и САД/ДАД (ответ определяли как клиническое САД≤140 мм рт. ст. и/или его уменьшение на 20 мм рт. ст. и более от исходного значения; клиническое ДАД<90 мм рт. ст. и/или его уменьшение на 10 мм рт. ст. и более от исходного значения, а также соответствие двум критериям: по САД и ДАД). Конечные точки для оценки безопасности включали регистрацию нежелательных яв- лений и оценку результатов лабораторных исследований. В группах лечения у пациентов были похожие демогра- фические характеристики, одинаковыми были средний возраст, масса тела, индекс массы тела и распределение на этнические группы. Исходные уровни клинического САД и ДАД у пациентов также были в целом похожими.‌‌ По результатам исследования установлено, что азил- сартана медоксомил в двух дозах приводил к достоверно более выраженному снижению клинического САД по сравнению с рамиприлом в максимально разрешенной дозе (p<0,001). Различия между азилсартана медоксоми- лом и рамиприлом составили: 9,03 мм рт. ст. (p<0,001) для азилсартана медоксомила в дозе 80 мг и 8,41 мм рт. ст. (p<0,001) для азилсартана медоксомила в дозе 40 мг. В группе азилсартана медоксомила было достоверно больше пациентов, ответивших на лечение, чем в группе рамиприла. Число больных, ответивших на лечение в ви- де снижения клинического САД≤140 мм рт. ст. и/или сни- жения САД≥20 мм рт. ст. от исходного уровня составило в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг 59,8 и 57,4% соответственно по сравнению с 39,0% в группе рамипри- ла (p<0,001); в виде снижения клинического ДАД<90 мм рт. ст. и/или снижения ДАД>10 мм рт. ст. от исходного уровня в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг - 75,6 и 74,4% соответственно по сравнению с 54,8% в груп- пе рамиприла (p<0,001); одновременно по критериям САД и ДАД в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг - 54,0 и 53,6% соответственно по сравнению с 33,8% в группе рамиприла (p<0,001). Аналогичные результаты были получены в другом двойном слепом рандомизированном многоцентровым исследовании, где в параллельных группах сравнивали антигипертензивную эффективность и безопасность азилсартана медоксомила с валсартаном и олмесартаном в максимально разрешенной дозе у 984 пациентов с пер- вичной АГ [13]. Пациенты, подходившие для включения, прекращали прием ранее назначенных АГП за 3-4 нед до рандомизации и получали плацебо в течение 2 нед перед рандомизацией. Пациентов рандомизировали в следую- щие группы: азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 40 мг 1 раз в сутки через 2 нед; азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 80 мг 1 раз в сутки через 2 нед; валсартан 80 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 320 мг 1 раз в сутки через 2 нед; ол- месартан 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 40 мг через 2 нед. Для включения подходили па- циенты в возрасте 18 лет и старше, имевшие первичную АГ. Снижения клинического САД<140 мм рт. ст. и/или снижения САД≥20 мм рт. ст. от исходного уровня достигли 56 и 59% пациентов в группах азилсарта- на медоксомила 40 и 80 мг соответственно против 49% пациентов в группе валсартана 320 мг (p=0,016 и p=0,002 соответственно) и 49% пациентов в группе олмесартана (р=0,01). Снижения ДАД<90 мм рт. ст. и/или снижения ДАД≥10 мм рт. ст. от исходного уровня достигли 72% па- циентов в группе азилсартана медоксомила 40 мг и 74% пациентов в группе азилсартана медоксомила 80 мг по сравнению с 64% пациентов в группе валсартана (p=0,041 и p=0,015 соответственно) и 66% в группе олмесартана (р=0,01). Доля пациентов с ответом на лечение по крите- риям как САД, так и ДАД, была достоверно больше в груп- пах азилсартана медоксомила 40 мг (49%; p=0,018) и 80 мг (53%; p<0,001) по сравнению с группой валсартана (44%) и олмесартана (44,5%; р=0,03). В этом же исследовании был проведен субанализ анти- гипертензивной эффективности азилсартана медоксоми- ла в сравнении с валсартаном и олмесартаном у пациентов с АГ и разными нарушениями углеводного обмена (пре- диабетом и СД типа 2). Предиабет определялся по показа- телю гликированного гемоглобина, равному 5,7% и выше, но менее 6,5%, критерием СД типа 2 служил уровень глики- рованного гемоглобина 6,5% и выше. Данные субанализа свидетельствуют о том, что азилсартана медоксомил более эффективен в снижении АД у пациентов с предиабетом и СД типа 2, чем валсартан и олмесартан. Эти результаты бы- ли отмечены как для клинического, так и для среднесуточ- ного САД. Так, преимущество азилсартана медоксомила 80 мг над валсартаном 320 мг по снижению клинического САД в группе пациентов с предиабетом в среднем состави- ло 6 мм рт. ст. (р≤0,05), в группе пациентов с СД типа 2 - 7,7 мм рт. ст. (р≤0,05), над олмесартаном 40 мг - 6,6 мм рт. ст. (р≤0,05) для предиабета и 3,7 мм рт. ст. для СД типа 2. Известно, что у пациентов с АГ и метаболическими на- рушениями часто отсутствует или является недостаточ- ным снижение АД в ночные часы. Так, по данным работ, проведенных в ИКК им. А.Л.Мясникова, доля так называе- мых нон-дипперов среди пациентов с МС уже при 1-й степени АГ составляла 45% против 24% среди боль- ных АГ без метаболических нарушений, а при 3-й степе- ни АГ число нон-дипперов среди больных АГ с МС было равным 84%, тогда как среди больных АГ без МС - 56%. В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность азилсартана и кандесарта- на в контроле АД у пациентов с АГ 1-2-й степени [14]. От- дельно анализировали влияние препаратов на суточный ритм АД у пациентов из группы дипперов и нон-диппе- ров. Дипперами считались пациенты, у которых сниже- ние САД ночью составило 10% и более от исходного. В анализ вошли данные 548 пациентов, из которых 273 получали азилсартан в дозе 20-40 мг, 275 - кандесартан в дозе 8-12 мг. Результаты исследования показали, что в группе нон-дипперов происходило более выраженное снижение АД в ночные часы (по сравнению с дипперами) как на фоне лечения азилсартаном, так и на фоне лече- ния кандесартаном, однако на терапии азилсартаном АД снижалось значительнее (р=0,02). Экспериментальные исследования показали дополни- тельные позитивные свойства азилсартана медоксомила по влиянию на метаболические показатели (чувствитель- ность к инсулину, толерантность к глюкозе) и выражен- ность ожирения. Влияние азилсартана медоксомила на чувствительность к инсулину изучалось на модели спон- танно-гипертензивных крыс. Катетеризировались сон- ная артерия и две бедренные вены. Из сонной артерии осуществлялся забор крови для анализа, в одну из бедрен- ных вен проводилась инфузия глюкозы, в другую - инсу- лина. Инфузия инсулина выполнялась с неизменной ско- ростью, при этом нормальный уровень глюкозы в крови поддерживался за счет инфузии глюкозы. Скорость ин- фузии глюкозы корректировалась в зависимости от ре- зультатов анализа крови. Таким образом, чем выше ско- рость инфузии глюкозы, тем выше чувствительность тканей к инсулину. Лечение азилсартана медоксомилом в до- зировке 0,3 и 1,0 мг/кг в течение 2 нед приводило к повы- шению скорости инфузии глюкозы, отражающей повы- шение чувствительности тканей к инсулину [15]. Влияние азилсартана на толерантность к глюкозе из- учалось на мышах линии KK-Ay, как модели развития СД. Животные получали лечение азилсартаном или канде- сартаном в течение 2 нед. Тест на толерантность к глюко- зе проводился после 16-часового голодания. Глюкоза вводилась per os в дозировке 2 г/кг. Образцы крови для анализа уровней глюкозы и инсулина забирались через 0, 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой. Лечение азилсартаном привело к достоверному повышению то- лерантности к глюкозе как по сравнению с контролем (р≤0,05), так и по сравнению с кандесартаном (р≤0,05). При этом не было отмечено существенного повышения секреции инсулина. Тест на чувствительность к инсулину проводился после 4-часового голодания. Инсулин вво- дился инъекционно в дозировке 1 ЕД/кг. Образцы крови для анализа уровней глюкозы и свободных жирных кис- лот забирались через 0, 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой. На фоне лечения азилсартаном введение ин- сулина приводило к более выраженному снижению кон- центрации глюкозы и свободных жирных кислот в кро- ви, чем на терапии кандесартаном и в контрольной груп- пе (р≤0,05) [16]. В экспериментальных работах также показано, что азилсартана медоксомил действует как частичный аго- нист g-рецепторов, активирующих пролиферацию пе- роксисом (PPAR-g). PPAR - семейство рецепторов, локали- зующихся в клеточных ядрах и регулирующих экспрес- сию генов. Семейство PPAR включает в себя несколько подтипов: a, b/d, g. Эти подтипы имеют разную локализа- цию: a наиболее распространены в печени, менее часто они встречаются в скелетных мышцах и кардиомиоци- тах; b/d распространены во всех тканях организма, g наи- более распространены в белой и бурой жировой ткани, также встречаются в макрофагах и сосудистой стенке. PPAR-g - наиболее активно изучаемая группа. Исследо- вания показали, что эта подгруппа рецепторов может быть использована для лечения таких заболеваний, как атеросклероз, СД, онкологические заболевания. Натураль- ными лигандами PPAR-g являются окисленные свободные жирные кислоты. PPAR-g имеет 2 изоформы - PPAR-g1 и PPAR-g2. PPAR-g2 представлены почти исключительно в жировой ткани, тогда как PPAR-g1 - во всех остальных тка- нях. Основная физиологическая роль PPAR-g заключается в контроле обмена жирных кислот. Также они играют су- щественную роль в регуляции липидного и углеводного обмена, чувствительности тканей к глюкозе, процессов воспаления, функции эндотелия. PPAR-g перераспреде- ляют свободные жирные кислоты из мышц и печени в пе- риферическую жировую ткань, тем самым снижая липо- токсичность и повышая чувствительность к инсулину. Также PPAR-g способствуют дифференцировке адипоци- тов, апоптозу крупных адипоцитов (наименее чувстви- тельных к инсулину), повышению синтеза адипонектина (который также повышает чувствительность тканей к ин- сулину). Кроме того, активация PPAR-g приводит к повы- шению поглощения глюкозы скелетными мышцами и пе- ченью, подавлению глюконеогенеза. Противовоспали- тельные эффекты PPAR-g заключаются в снижении про- дукции воспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, фактора роста фибробластов. Влияние азилсартана на уровень экспрессии рецеп- торов PPAR и адипонектина также изучалось на мышах линии KK-Ay, животные получали лечение азилсарта- ном в дозировках 0,66, 1,31 и 6,58 мг/кг/сут или канде- сартаном в течение 2 нед [16]. Уровень экспрессии ре- цепторов PPAR и адипонектина оценивался по концент- рации соответствующей РНК (измерялась с помощью полимеразной цепной реакции). Далее рассчитывалось отношение концентрации РНК PPAR и адипонектина к концентрации РНК глицеральдегид-3-фосфатдегидро- геназы (использовалась в качестве контроля). Лечение азилсартаном привело к статистически значимому по- вышению экспрессии как рецепторов PPAR, так и ади- понектина (р≤0,05). В этом же исследовании проводилось изучение влия- ния азилсартана на массу жировой ткани и размеры ади- поцитов. Анализировались образцы эпидидимальной жировой ткани. Размеры адипоцитов определялись по данным микроскопии. Определялись размеры 30 адипо- цитов в 3 образцах ткани, затем рассчитывались средние значения. Лечение азилсартаном привело к статистиче- ски значимому снижению массы жировой ткани и разме- ров адипоцитов как по сравнению с контролем, так и по сравнению с кандесартаном (р≤0,05). Таким образом, новый представитель БРА азилсартана медоксомил не только обладает высокой антигипертен- зивной эффективностью, превосходящей другие АГП, о чем свидетельствуют представленные в статье работы, но и, по данным экспериментальных исследований, имеет дополнительные позитивные эффекты в отношении чув- ствительности тканей к инсулину, лежащей в основе МС и СД, а также способен влиять на массу жировой ткани. Все это делает его препаратом выбора для пациентов с АГ и метаболическими нарушениями.

Об авторах

Юлия Валерьевна Жернакова

ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России, Москва

Email: juli001@mail.ru
д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд. координации и мониторинга научных программ

Ирина Евгеньевна Чазова

ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России, Москва

Email: c34h@yandex.ru
д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН, дир. ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК

Список литературы

Дополнительные файлы