The role of b-blockers in treatment of hypertension, according to Russian and European experts

Full Text

В течение нескольких последних лет не утихает дискуссия о целесообразности применения -ад- реноблокаторов (-АБ) в качестве терапии первой линии в лечении артериальной гипертонии (АГ). Это об- условлено тем, что, по данным некоторых метаанализов [1, 2], -АБ могут уступать некоторым (но не всем) другим классам антигипертензивных препаратов (АГП) по ряду конечных точек. Так, они, возможно, уступают антагони- стам кальция (но не диуретикам и ингибиторам ангио- тензинпревращающего фермента - ИАПФ) по влиянию на общую смертность и частоту сердечно-сосудистых со- бытий, антагонистам кальция и ИАПФ - по влиянию на риск инсульта. Но сами авторы данных метаанализов признают, с одной стороны, низкое качество доказатель- ных данных, а с другой - не сомневаются, что -АБ экви- валентны антагонистам кальция, ИАПФ и диуретикам по влиянию на риск ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. Примечательно, что оба этих метаанализа вы- полнены одними и теми же авторами. Однако самые крупные из существующих метаанализов показывают отсутствие клинически значимых различий по влиянию на «жесткие» конечные точки между разными классами АГП [3-5]. По этой причине и европейские, и российские рекомендации по лечению АГ вновь подтвер- ждают, что диуретики (включая тиазидные, хлорталидон и индапамид), -АБ, антагонисты кальция, ИАПФ и блока- торы рецепторов ангиотензина, - все они подходят для начального и поддерживающего антигипертензивного лечения как в виде монотерапии, так и в виде рациональ- ных и возможных комбинаций [6-8]. Уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений зависит от величины снижения артериального давления (АД), и невозможно точно предсказать, какой АГП будет максимально эффек- тивен у конкретного пациента. При назначении любого из основных классов АГП есть свои за и против, поэтому универсальное ранжирование АГП неприменимо [7]. При этом в рекомендациях по АГ подчеркивается, что некото- рые классы лекарств использовались в рандомизирован- ных клинических исследованиях в конкретных клиниче- ских ситуациях или показали более заметную эффектив- ность при определенных разновидностях поражения ор- ганов-мишеней [6, 8]. Поэтому и европейские, и россий- ские рекомендации содержат таблицы, в которых обозна- чены АГП, предпочтительные в конкретных клинических ситуациях [6, 8]. Антигипертензивный эффект -АБ обусловлен их способностью блокировать 1-адренорецепторы и умень- шать адренергическое влияние на сердце (снижение ча- стоты - ЧСС и силы сердечных сокращений), а также сни- жать секрецию ренина (блокада 1-рецепторов юкстагломерулярного аппарата) [8, 9]. Преимущественными показаниями для их назначения у больных АГ являются стено- кардия, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), а также хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и тахиа- ритмии [6-8]. C 2013 г. у -АБ появилось новое показа- ние - аневризма аорты [6, 8]. АГ и ИБС Уровень АД (как систолического, так и диастолическо- го) тесно коррелирует с риском развития ИМ [6]. Как по- казало исследование INTERHEART (исследование влия- ния потенциально модифицируемых факторов риска ИМ в 52 странах), в общей популяции примерно 25% риска ИМ обусловлено АГ [10]. Поэтому контроль АД у больных ИБС имеет крайне важное значение. И в европейских, и в российских рекомендациях по АГ целевым уровнем си- столического АД у больных с ИБС считают уровень менее 140 мм рт. ст. (класс IIa, уровень ) [6, 8, 11, 12]. Больным АГ, недавно перенесшим ИМ, европейские и российские эксперты по АГ рекомендуют -АБ [6, 8]. И, хотя при дру- гих проявлениях ИБС можно назначать любые АГП, пред- почтение советуют отдавать -АБ и антагонистам каль- ция, купирующим симптомы - при стенокардии (класс I, уровень А) [3, 6, 8]. Хотелось бы особо подчеркнуть, что было бы излишне ограничивать положительные эффекты -АБ при ИБС только лишь (или преимущественно) урежением ЧСС. ЧСС на фоне лечения -АБ отражает адекватность блока- ды -рецепторов и ограничения повреждающего дей- ствия гиперактивации симпатической нервной системы (гиперкатехоламинемии) [13]. Улучшение прогноза и ка- чества жизни может быть связано с другими эффектами -АБ помимо урежения ЧСС: антигипертензивным эффектом, блокадой выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызываемой катехоламинами, ослабле- нием оксидативного стресса, уменьшением инсулиноре- зистентности, антиаритмическим эффектом и др. [13]. АГ и ХСН АГ - ведущий фактор риска развития сердечной недо- статочности, которая сейчас относится к почти столь же частым осложнениям АГ, как и инсульт [14]. Профилактика сердечной недостаточности - одна из целей антигипер- тензивной терапии [5], в том числе у лиц старческого воз- раста [15]. Этот эффект подтвержден для -АБ, диуретиков, ИАПФ и сартанов, а вот антагонисты кальция в сравни- тельных исследованиях были менее эффективны, по край- ней мере, там, где их назначали вместо диуретиков [5]. -АБ являются препаратами первой линии при лечении систолической сердечной недостаточности [16]. В Евро- пейских рекомендациях по диагностике и лечению ост- рой сердечной недостаточности и ХСН сказано, что -АБ рекомендованы в добавлении к ИАПФ или cартанам (в случае непереносимости ИАПФ), всем больным с cи- столической ХСН II-IV функционального класса с фрак- цией выброса менее 40% [16]. Хотя в анамнезе у больных с ХСН часто имеется АГ, после развития сердечной недостаточности с нарушени- ем функции левого желудочка повышение АД может ис- чезнуть. В этой категории пациентов не проведено ни од- ного рандомизированного клинического исследования, которое было бы специально направлено на изучение эффектов снижения АД (из большинства исследований антигипертензивной терапии больные с ХСН исключа- лись). Данные в пользу назначения этим больным -АБ, ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и антаго- нистов минералокортикоидных рецепторов были полу- чены в исследованиях, где их назначали для устранения избыточной стимуляции сердца в связи с гиперактиваци- ей симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероно- вой систем, а не для снижения АД (в ряде этих исследова- ний показатели АД даже не были указаны) [17]. Поэтому рекомендации по выбору ИАПФ, сартанов, -АБ и/или ан- тагонистов минералокортикоидных рецепторов у боль- ных с сочетанием АГ и ХСН основаны на их благопри- ятном влиянии на прогноз при систолической ХСН и имеют целью снижение смертности и потребности в гос- питализациях (класс I, уровень А) [6-8, 17]. Следует обязательно учитывать, что только некоторые -АБ подтвердили свое положительное влияние на прогноз при ХСН (в том числе метопролола сукцинат), по- этому в данной клинической ситуации им отдается обяза- тельное предпочтение [6-8]. Эффективность метопролола сукцината для лечения больных с ХСН доказана в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure), которое было посвящено изучению эффективно- сти метопролола сукцината CR/XL у 3991 пациента с ХСН II-IV функционального класса по NYHA и фракцией вы- броса менее 40% [18, 19]. Период наблюдения составил 1 год. Исследование MERIT-HF было прекращено досроч- но, когда стало ясно, что в группе активной терапии смертность значительно ниже, чем в группе плацебо: в группе метопролола сукцината CR/XL (Controlled Relea- se/Extended Release) общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а внезапная смертность - на 41% (р=0,002). Смертность от прогрессирования ХСН на фоне лечения метопролола сукцинатом была ниже на 49%. Единая ко- нечная точка - общая смертность/госпитализация по по- воду прогрессирования сердечной недостаточности уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефа- тальный ИМ - на 39% (р<0,001). Эффективность метопро- лола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или сахарного диабета (СД). Большая эффек- тивность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA [18, 19]. Ряд других -АБ, включая атенолол и метопролол тартрат короткого действия, не показа- ли способности улучшать прогноз больных с ХСН. При- менение атенолола и метопролола тартрата для лечения больных с ХСН противопоказано (класс рекомендаций III, уровень доказанности А) [16]. АГ более типична для больных с ХСН с нормальной фракцией выброса левого желудочка [6, 8]. Следует, одна- ко, напомнить: в исследованиях с конечными точками, ку- да специально включали именно таких больных, некон- тролируемая АГ встречалась редко, так как эти пациенты получали массивную фоновую терапию. Поэтому для окончательного решения вопроса о целевых уровнях АД у данной категории пациентов и о предпочтительных классах АГП требуются дальнейшие исследования. Тем не менее в рекомендациях по лечению АГ констатируется, что таким больным, как и пациентам с АГ и систоличе- ской дисфункцией, целесообразно снижать АД примерно до 140 мм рт. ст. Кроме того, показана терапия, направленная на устранение симптомов (в том числе -АБ - для купирования тахикардии); класс IIA, уровень С [6, 8]. АГ и фибрилляция предсердий АГ - самое распространенное сопутствующее заболева- ние у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [20], при этом у большинства пациентов с ФП имеется высокая частота сокращений желудочков [21]. Поэтому уже доста- точно давно больным с ФП и высокой частотой желудоч- ковых сокращений в качестве АГП рекомендуются -АБ и недигидропиридиновые антагонисты кальция [6-8]. Бе- талок ЗОК имеет в данной клинической ситуации суще- ственное преимущество. Здесь необходимо напомнить, что широко применяющийся в клинической практике -АБ метопролол на самом деле существует в виде двух ле- карственных форм - метопролола тартрат и метопроло- ла сукцинат [9]. Между ними существуют значимые разли- чия как по фармакокинетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). Таблетка метопролола сукцината CR/XL ZOK (Zero-Or- der-Kinetics) - Беталок ЗОК (АстраЗенека) - содержит спрессованные гранулы препарата, покрытые этилцел- люлозной полимерной мембраной, которая контролиру- ет высвобождение лекарственного вещества. После прие- ма внутрь таблетка распадается на отдельные гранулы, каждая из которых действует как диффузорная камера, обеспечивающая относительно постоянную скорость вы- свобождения препарата в течение 20 ч [22, 23]. Макси- мальная концентрация метопролола ZOK достигается че- рез 3,5-7,3 ч после приема, время полувыведения состав- ляет 3,5 ч [24]. Установлено, что на стадии равновесной концентрации при применении метопролола сукцината CR/XL однократно и метопролола тартрата немедленно- го высвобождения имеются существенные различия в ве- личине максимальной и минимальной концентрации, площади под кривой концентрации во времени и флук- туации [25-27]. Период полувыведения для метопролола тартрата составляет 3-4 ч, и поэтому кратность его прие- ма должна быть до 2-3 раз в сутки в среднесуточной до- зировке 50-200 мг. В то же время метопролола сукцинат при АГ эффективен при назначении в дозировке 50-100 мг 1 раз в сутки [9]. I.Wieselgren и соавт. [27] в рандомизированном плаце- бо-контролируемом исследовании у 12 здоровых моло- дых мужчин сравнивали эффекты метопролола сукцина- та ZOK 50 мг и обычного метопролола (тартрата) 50 мг на ЧСС и выявили существенные преимущества метопроло- ла сукцината. В.Kronig [28] в результате рандомизирован- ного двойного слепого исследования больных АГ обнару- жил, что прием метопролола сукцината (100 мг 1 раз в сутки утром) оказывал более выраженное влияние на снижение ЧСС и АД по сравнению с бисопрололом (10 мг/сут утром) как в покое, так и в особенности при физической нагрузке. У больных с ХСН -АБ способствуют профилактике ФП [29-31]. Поэтому пациентам из группы риска по впер- вые возникающей или рецидивирующей ФП в качестве АГП целесообразно назначать ИАПФ, сартаны, а также -АБ и антагонисты минералокортикоидных рецепторов, если одновременно имеется сердечная недостаточность (класс IIA, уровень С) [6, 8]. Таким образом, согласно современным рекоменда- циям, -АБ остаются средствами первой линии для лече- ния АГ как в монотерапии, так и в составе комбинирован- ной антигипертензивной терапии. -АБ имеют преиму- щества для назначения при сочетании АГ и ИБС, АГ и ХСН, АГ и ФП (как постоянной, так и пароксизмальной). Предпочтение следует отдавать высокоселективным -АБ. Очень часто в реальной клинической практике врачи избегают назначения -АБ, опасаясь их негативного влия- ния на углеводный и липидный обмен у больных СД и ме- таболическим синдромом, сексуальную функцию у муж- чин, бронхиальную проходимость при сочетанной легочной патологии и др. В рекомендациях по лечению АГ [6, 8] специально под- черкивается, что у больных СД АГП следует выбирать с учетом их эффективности и переносимости. У больных СД рекомендуется и можно использовать все классы АГП (класс I, уровень А) [4, 32], выбор лекарства для конкрет- ного пациента должен учитывать сопутствующие заболе- вания, чтобы индивидуализировать терапию (класс I, уровень C) [6, 8]. Хотя -АБ потенциально ухудшают чувствительность к инсулину, они являются полезной составляю- щей комбинированной терапии для контроля АД, особен- но у больных с ИБС и ХСН. Ухудшение чувствительности к инсулину и, вследствие этого, негативное влияние на уг- леводный обмен характерны для неселективных и малоселективных -АБ [9]. Поэтому благодаря высокой селективности метопролола сукцинат (Беталок ЗОК, АстраЗе- нека) не оказывает негативного влияния на углеводный обмен у больных с сопутствующим СД [18, 33]. Так, в ис- следовании MERIT-HF побочные эффекты у больных с ХСН и СД при приеме Беталока ЗОК не отличались от та- ковых в группе плацебо [18, 33]. У больных с предиабетом (гипергликемия натощак, на- рушенная толерантность к глюкозе, метаболический син- дром) -АБ также могут применяться в качестве дополни- тельных препаратов [6-8], конечно, только высокоселективные. В настоящее время существует мнение экспертов, что опасение относительно негативного влияния -АБ на риск развития СД преувеличено [6]. Так, в основополагаю- щем метаанализе на эту тему (W.Elliott, P.Meyer, 2007) риск развития СД на фоне лечения -АБ имел лишь тенденцию к увеличению по сравнению с плацебо: 1,17 (0,98-1,40), p=0,08 [34]. И это при том, что в большинстве исследова- ний, включенных в данный метаанализ, использовался низ- коселективный -АБ атенолол [34]. Кроме того, во многих исследованиях, где выявлено увеличение риска СД, -АБ применялись в комбинации с диуретиками, и именно этот факт, по мнению экспертов, и увеличивал риск СД [6]. Тем не менее в клинической практике следует применять толь- ко высокоселективные -АБ, например метопролола сукци- нат, и избегать двухкомпонентной комбинации -АБ + ди- уретик, особенно у больных с факторами риска развития СД [6, 7]. Так, в цитируемом выше исследовании MERIT-HF в группах метопролола сукцината и плацебо частота новых случаев СД достоверно не различалась [18, 33]. Опасения, что -АБ ухудшают липидный обмен и клиническую симптоматику при симптомном атеросклерозе нижних конечностей также не подтверждаются для высо- коселективных -АБ. Два метаанализа исследований у больных со слабо и умеренно выраженной ишемией ниж- них конечностей не обнаружили, что лечение -АБ сопро- вождается обострением симптомов поражения перифе- рических артерий [35, 36]. Поэтому в рекомендациях по лечению АГ сказано, что, хотя и при условии тщательного наблюдения, -АБ можно рассматривать для лечения АГ у больных с поражением периферических артерий, так как оказалось, что их применение не сопровождается обост- рением симптомов (класс II, уровень А) [6]. Высокоселективные -АБ, в том числе и метопролола сукцинат, как минимум нейтральны в отношении липид- ного обмена. Так, В.Falkner и соавт. [37] сообщили, что добавление Беталока ЗОК к стандартной терапии (обыч- ная терапия - ИАПФ/сартан + диуретик + Беталок ЗОК) не оказывает влияния на липидный спектр крови. Так, в данной группе уровень липопротеидов низкой плотно- сти в конце периода наблюдения (12 нед) составил 112±24 мг/дл, уровень липопротеидов высокой плотно- сти - 43±12 мг/дл, а в группе стандартной терапии (обычная терапия - ИАПФ/сартан + диуретик) - 106±35 мг/дл и 44±12 мг/дл соответственно (различия между группами статистически недостоверны). Наличие сопутствующей хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) также не является абсолютным противопоказанием для назначения -АБ. Так, высокосе- лективный -АБ метопролол CR/XL в открытом сравни- тельном исследовании, в котором участвовали 50 пациен- тов с ИБС и ХОБЛ, не вызывал снижения объема форсиро- ванного выдоха за 1-ю секунду в течение 3 мес наблюде- ния [38]. Представляет особый интерес недавно обнару- женный факт, что -АБ не только не повышают, а даже снижают риск обострений и смертность при ХОБЛ [17]. Одним из самых частых опасений и у больных, и у вра- чей является возможное ухудшение сексуальной функции у мужчин на фоне приема -АБ. Следует отметить, что по- ловая дисфункция в принципе у мужчин с АГ встречается чаще, чем у мужчин с нормальным АД [6]. И здесь при вы- боре схемы лечения определяющее значение имеет се- лективность -АБ: высокоселективный метопролола су- кцинат (Беталок ЗОК) не оказывает негативного влияния на сексуальную функцию у мужчин [40]. В двойном сле- пом рандомизированном плацебо-контролируемом ис- следовании приняли участие 192 пациента с ИБС, средний возраст 56,5 года, доза Беталока ЗОК составила 100 мг/сут. Перед запланированной процедурой ангио- пластики и через 4 мес терапии пациенты заполняли ано- нимный опросник на эректильную дисфункцию. В ре- зультате было выявлено, что метопролола сукцинат (Беталок ЗОК) не имеет отличий от плацебо по влиянию на сексуальную функцию у мужчин [40]. Кстати, не было получено также и никаких данных, что режимы лечения на основе диуретиков/-АБ, ИАПФ, анта- гонистов кальция, сартанов у пациентов одного пола эф- фективнее, чем у пациентов другого пола [41]. Анализ ре- зультатов 31 рандомизированного клинического иссле- дования в зависимости от пола выявил одинаковое сни- жение АД у мужчин и женщин без каких-либо признаков гендерных различий в органопротекции при снижении АД [41]. То же самое относится и к возрасту пациентов с АГ. В рандомизированных клинических исследованиях, продемонстрировавших положительное влияние антиги- пертензивной терапии у больных пожилого и старческо- го возраста, применялись препараты разных классов (ди- уретики, антагонисты кальция, ИАПФ, сартаны, -АБ) и имеются достаточные доказательства пользы -АБ [42, 43]. В метаанализе проспективных исследований сравнивали эффекты разных антигипертензивных режимов у паци- ентов моложе и старше 65 лет. В нем не было найдено до- казательств того, что разные классы препаратов имеют разную эффективность у молодых и пожилых больных [44]. Поэтому в рекомендациях констатируется, что у больных АГ пожилого и старческого возраста могут ис- пользоваться любые АГП, хотя есть особенности выбора терапии при изолированной систолической АГ (класс I, уровень А) [6-8]. Таким образом, -АБ остаются одним из основных классов АГП для лечения как в монотерапии, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии. У боль- ных низкого и среднего риска формально терапию мож- но начинать с любого из 5 основных классов препаратов (диуретики, -АБ, ИАПФ, сартаны, антагонисты кальция), но необходимо учитывать конкретную клиническую ситуацию. У больных АГ с наличием ассоциированных кли- нических состояний преимущественными показаниями для выбора -АБ являются ИБС, ХСН, ФП. Для минимиза- ции риска побочных эффектов следует выбирать только высокоселективные -АБ, безопасность которых изучена в большом количестве клинических исследований.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V M Fomina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G N Shchukina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E A Smoliarchuk

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files