The validation of the questionnaire for the early detection of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Full Text

Введение Легочная гипертензия (ЛГ) - это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением ле- гочного сосудистого сопротивления и давления в легоч- ной артерии (ДЛА), которое приводит к развитию право- желудочковой сердечной недостаточности и преждевре- менной гибели пациентов. В 2013 г. на V Мировом симпозиуме по ЛГ в качестве ди- агностических критериев ЛГ помимо величины среднего ДЛА (ДЛАср)≥25 мм рт. ст. и давления заклинивания в ле- гочной артерии (ЛА) 15 мм рт. ст. и менее была также включена величина легочного сосудистого сопротивле- ния 3 ЕД по Вуду и более [1]. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - это клиниче- ское состояние, характеризующееся наличием прекапил- лярной ЛГ при отсутствии других причин повышения ДЛА. Идиопатическая ЛГ (ИЛГ) представляет собой наиболее изученную форму ЛАГ - орфанного заболевания с распространенностью в общей популяции 15-50 случаев за- болевания на 1 млн населения [1, 2]. Распространенность ИЛГ составляет не более 6 случаев на 1 млн населения, а заболеваемость - 1-2 случая на 1 млн населения в год [1]. В регистре Американского национального института здо- ровья в подгруппах больных первичной ЛГ наблюдались достоверные различия выживаемости в зависимости от исходного функционального класса - ФК (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация - NYHA), которая состави- ла 6, 3, 1,8 года и 6 мес соответственно для ФК I, II, III и IV. Средний период от дебюта заболевания до момента уста- новления диагноза составлял около 2 лет. Среди ассоции- рованных форм преобладают случаи ЛАГ вследствие врожденных пороков сердца (ЛАГ-ВПС) - 11,3%. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ) разви- вается после перенесенной острой тромбоэмболии ЛА (ТЭЛА) в 0,5-3,8% случаев. В наши дни ХТЭЛГ часто не ди- агностируют и не излечивают должным образом. Разработка и валидация скринингового опросника поз- воляет усовершенствовать подходы к ранней диагности- ке разных форм ЛГ, дает возможность выявить специфи- ческие симптомы, которые более характерны для опреде- ленных форм ЛГ. Материалы и методы Нами был разработан опросник для скрининга не толь- ко больных ИЛГ (70 человек), но и больных ЛАГ-ВПС (29 человек) в сопоставлении с группой контроля - 48 больных с гипертонической болезнью (ГБ) [3]. В на- стоящей работе была добавлена группа с ХТЭЛГ - 36 больных и увеличена группа с ИЛГ до 81 больного. Опросник состоит из 6 разделов, включающих в себя клинические симптомы, данные физикального осмотра, анамнестические сведения, наличие заболеваний, ассо- циированных с ЛАГ, наличие признаков ЛГ по данным электрокардиографии (ЭКГ), рентгенографии органов грудной клетки, эхокардиографии (ЭхоКГ), и заполняется врачом. Наличие как минимум одного из перечислен- ных признаков указывало на необходимость дообследо- вания, а наличие критериев возможного или высоковеро- ятного диагноза по данным ЭхоКГ - на необходимость направления в экспертный центр. Кроме того, проводилась оценка валидности опросни- ка: конструктивная, дискриминантная и критериальная валидность. Статистическая обработка материала проводилась с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 10 для Windows (StatSoft Inc., США). Количественные переменные описы- вались числом пациентов, M±m; 25 и 75-м процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсо- лютными и относительными частотами (%). Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Провер- ка соответствия распределения показателей нормальному закону проводилась по величине коэффициентов асим- метрии и эксцесса и критерию Колмогорова-Смирнова. Использовались методы статистического анализа: 2-критерий Пирсона (анализ таблиц сопряженности), t-крите- рий Стьюдента, критерий Шефе множественных сравне- ний (сравнение более чем 2 групп), непараметрические тесты (критерий Вилкоксона, критерий Манна-Уитни, H-тест Краскела-Уоллиса). Для выявления взаимосвязи между отдельными показателями вычислялся ранговый коэффициент корреляции Спирмана. Также были исполь- зованы методы многомерного статистического анализа: дискриминантного, факторного. Результаты В настоящей работе мы увеличили число больных ИЛГ, добавили группу ХТЭЛГ. Цели данного исследова- ния - анализ разных форм ЛГ, ранняя диагностика па- циентов с ЛГ и выявление патогномоничных симпто- мов для разных групп ЛГ, а также анализ и оценка валид- ности опросника. Таблица 1. Сравнительный анализ групп больных ИЛГ, ЛАГ-ВПС и ХТЭЛГ Группа ИЛГ (n=81) p (ИЛГ vs ВПС) Группа ЛАГ-ВПС (n=29) p (ВПС vs ХТЭЛГ) Группа ХТЭЛГ (n=36) p (ИЛГ vs ХТЭЛГ) абс. % абс. % абс. % Женский пол 80 99 0,53 27 93 0,003 23 64 0,89 Одышка 80 99 0,47 29 100 0,10 35 97 0,12 Утомляемость 80 99 0,51 18 62 0,000001 30 83 0,000001 Сердцебиение 50 61 0,21 14 48 0,14 21 58 0,001 Синкопе 23 29 0,005 1 3 0,19 3 8 0,02 Кашель 22 27 0,96 8 28 0,0001 18 50 0,000001 Отеки 36 44 0,03 6 21 0,45 20 56 0,00009 Акцент II тона над ЛА 76 94 0,89 27 93 0,000001 33 92 0,000001 Цианоз 24 30 0,002 18 62 0,000001 8 22 0,004 Хрипы в легких 4 5 0,22 0 0 0,005 10 28 0,61 Тромбоз вен нижних конечностей 1 1 0,54 1 1 0,70 19 53 0,000001 Расширение вен нижних конечностей 4 5 0,73 4 5 0,11 2 6 0,06 Отеки 30 37 0,09 6 21 0,48 25 69 0,000001 Патология щитовидной железы 14 17 0,17 0 0 0,03 1 3 0,03 Смешанное заболевание соединительной ткани в анамнезе 0 0 0,45 0 0 0,0002 6 17 0,0002 Наследственность 4 5 0,31 3 10 0,02 5 14 0,005 Беременность 9 11 0,90 3 10 0,02 4 11 0,02 Острая респираторная вирусная инфекция 11 14 0,03 1 3 0,19 4 11 0,02 Стресс 38 47 0,01 6 21 0,001 3 8 0,03 Таблица 2. Сравнительная характеристика групп больных с ГБ и ИЛГ Группа ГБ (n=48) Группа ИЛГ (n=81) p абс. % абс. % Женский пол 30 63 72 89 0,0003 Одышка 12 25 80 99 0,00001 Утомляемость 5 10 44 54 0,00001 Сердцебиение 15 31 50 62 0,0007 Синкопе 0 0 23 28 0,00005 Кашель 0 0 22 27 0,00007 Отеки 7 15 36 44 0,0005 Акцент II тона над ЛА 3 6 76 94 0,00001 Цианоз 1 2 24 30 0,0002 Хрипы в легких 11 23 4 5 0,0002 Отеки 5 10 36 44 0,0006 Беременность 0 0 9 11 0,003 Острая респираторная вирусная инфекция 0 0 11 14 0,0007 Стресс 0 0 38 46 0,000001 ЭКГ 0 0 81 100 0,00001 Рентгенография 0 0 81 100 0,00001 ЭхоКГ 1 2 81 100 0,00001 Рис. 1. Количество баллов по клиническим симптомам. 9 Медиана 25-75% Минимум-максимум 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 АГ ВПС ИАГ ХТЭЛГ Клинические симптомы: Кр-У Н(3;194)=75,58; p=0,0000 Рис. 3. Суммарное количество баллов по опроснику. 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 АГ ВПС ИАГ ХТЭЛГ Суммарная оценка по опроснику: Кр-У Н(3;192)=110,7744; p=0,0000 Медиана 25-75% Минимум-максимум Рис. 2. Количество баллов по данным физикального осмотра. 8 Медиана 25-75% Минимум-максимум 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 АГ ВПС ИАГ ХТЭЛГ Осмотр: Кр-У Н(3;194)=78,0281; p=0,0000 Клинические симптомы Суммарная оценка по опроснику В исследование включены 194 больных: 81 больной ИЛГ, 29 больных ЛАГ-ВПС, 36 больных ХТЭЛГ и 48 боль- ных с ГБ. В исследуемых группах преобладали женщины, причем преимущественно в группах с ЛАГ (91%) и ХТЭЛГ (64%). Осмотр На основе анализа клинических симптомов, данных физикального осмотра, сопутствующих состояний в группах больных ИЛГ, ЛАГ-ВПС и ХТЭЛГ был сделан вы- вод, что достоверно чаще у больных ИЛГ присутствуют синкопальные состояния; у больных ЛАГ-ВПС наиболее часто при физикальном осмотре выявлялся цианоз и при аускультации выслушивался акцент II тона над ЛА; в груп- пе больных ХТЭЛГ чаще присутствовали жалобы на ка- шель, в анамнезе были указания на тромбозы вен нижних конечностей и дебют заболевания был связан с беремен- ностью (табл. 1). При сравнительном анализе групп больных с ГБ и ИЛГ как наиболее изученной формой ЛАГ выявлено, что в группе ИЛГ достоверно чаще присутствуют жалобы, кли- нические симптомы, характерные для ЛГ, и в 100% случа- ев по данным инструментальных методов исследования Таблица 3. Пороговый балл для направления в экспертный центр <5 баллов ЛГ отсутствует Сумма баллов 5-10 Диагноз ЛГ вероятный, желательно направление в экспертный центр Сумма баллов >11 Диагноз ЛГ высоковероятный, срочное направление в экспертный центр Рис. 4. Оценка чувствительности и специфичности опросника. Таблица 4. Оценка корреляционных шкал внутри групп Симптомы (r) Осмотр (r) Сопутствующая патология (r) ИЛГ: ФК 0,2 0,34* 0,1 ДЛАср (КПОС) 0,08 0,12 0,27 ЛАГ-ВПС: ФК 0,4* 0,25 0,5* ДЛАср (КПОС) 0,29 0,45* 0,5* ХТЭЛГ: ФК 0,1 0,6* 0,2 ДЛАср (КПОС) 0,001 0,4* 0,03 *р<0,05. КПОС - катетеризация правых отделов сердца. Конструктивная валидность опросника изучалась ме- тодом «известных групп». Проводился сравнительный анализ данных пациентов, страдающих ГБ, ВПС, ХТЭЛГ. Дополнительно были вычислены интегральные показате- ли: данные клинического обследования, физикального осмотра, анамнестические сведения, данные о сопут- ствующих заболеваниях, результатах инструментального обследования. Также был введен общий суммарный коэф- фициент - объединение всех анализируемых шкал опросника, суммарный показатель первичного обследо- вания не включал данных обследования по ЭКГ и ЭхоКГ. Для оценки дискриминантной валидности опросника проводился корреляционный анализ для каждой из 4 ана- лизируемых групп и факторный анализ по методу глав- ных компонент, позволяющий сравнительно оценить структуру данных групп ГБ, ИЛГ, ЛАГ-ВПС, ХТЭЛГ. В про- цессе проведения корреляционного и факторного анали- зов проверяют, как пункты опросника распределяются по отношению к своим шкалам. Для оценки дискриминант- ной валидности опросника был выполнен ROC-анализ, позволяющий оценить чувствительность и специфич- ность опросника по суммарной оценке первичного об- следования (не включая данные инструментального об- следования); рис. 4. В качестве группы контроля была определена группа пациентов с артериальной гипертен- зией. Площадь под операционной кривой составила 0,949, доверительный интервал 0,9136-0,982, p=0,001. Критериальная валидность опросника (текущая) из- учалась посредством оценки корреляций шкал с ФК, дан- ными катетеризации внутри каждой из представленных в исследовании групп: ИЛГ, ЛАГ-ВПС, ХТЭЛГ (табл. 4). Обсуждение В нашей предыдущей работе [3] мы проанализировали жалобы, данные физикального осмотра, анамнестиче- ские данные, результаты инструментальных методов ис- следования у больных ИЛГ и ЛАГ-ВПС в сопоставлении с больными с ГБ. Было выявлено, что у больных ИЛГ и ЛАГ- ВПС суммарное количество баллов наибольшее - 11 по сравнению с ГБ - 3. Это позволило сделать вывод, что чем больше набрано баллов, тем более вероятно наличие ЛАГ и необходимо своевременно направить такого пациента в экспертный центр на дообследование. В данной работе в анализ была включена группа больных ХТЭЛГ. ХТЭЛГ - достаточно редкое заболевание, частота встречаемости составляет 5-10 случаев на 1 млн населения в год. В ряде крупных исследований было установлено, что заболевание развивается только у 1,5 [4] и 3% больных, пе- ренесших ТЭЛА [5], в остальных случаях происходит лизис тромбоэмболов или изменения ЛА не достигают необходимого для развития заболевания уровня. Причиной ТЭЛА (ЭКГ, рентгенография, ЭхоКГ) выявлялись признаки ЛГ (табл. 2). В дальнейшем проводилась оценка по баллам в каждой из 4 групп. Оценка производилась как по сумме баллов, так и по отдельным шкалам: клинические симптомы, дан- ные физикального осмотра. По клиническим симптомам наибольшее количество баллов было при ХТЭЛГ - 5 [3;5], ИЛГ - 4 [3;5], наимень- шее - у пациентов с ЛАГ-ВПС - 3 [2;4] (рис. 1). Что касается данных физикального осмотра, то наи- большее количество баллов было у больных ХТЭЛГ - 2,5 [2;4], у больных ИЛГ и ЛАГ-ВПС было одинаковое коли- чество баллов - 2 [1;2] (рис. 2). Суммарное количество баллов в группе ИЛГ - 10 [9;12], ЛАГ-ВПС - 11 [9;11], ХТЭЛГ - 11,5 [10, 5;14], ГБ - 2,5 [1;4] (рис. 3). Таким образом, нами был сделан вывод, что пороговым баллом, при котором диагноз ЛГ высоковероятен и требу- ет направления в экспертный центр, является значение более 11 (табл. 3). Проводился анализ валидности опросника: конструк- тивная, дискриминантная и критериальная валидность. примерно в 90% случаев становится тромбоз вен нижних конечностей. И действительно, на основании данных по опроснику выявлено, что у больных в группе ХТЭЛГ досто- верно чаще были в анамнезе эпизоды тромбоза глубоких и поверхностных вен. Это еще раз показывает ценность тща- тельного сбора анамнестических данных, возможность проведения скрининга с целью раннего выявления ЛГ. При анализе как по сумме баллов, так и по отдельным шкалам (клинические симптомы, данные физикального осмотра) группа ХТЭЛГ набирала наибольшее количе- ство баллов, что может свидетельствовать, возможно, о более тяжелом течении данной формы ЛГ. Клинические проявления заболевания часто не соот- ветствуют реальной тяжести состояния больного, что об- условлено значительными компенсаторными возможно- стями системы легочной циркуляции [6]. Со временем на- растание изменений микроциркуляторного русла приво- дит к тому, что состояние больного постепенно начинает ухудшаться [7]. По данным нашей работы наиболее частым симптомом в группе ХТЭЛГ был кашель по сравнению с ИЛГ и ЛАГ-ВПС. Это может быть связано как с нарастанием признаков сердечной недостаточности, так и, возможно, тромбоэмболиями мелких ветвей ЛА. Подробная характеристика групп больных ИЛГ и ЛАГ- ВПС была представлена в нашей предыдущей работе [3]. ЛАГ и синдром Эйзенменгера являются одними из самых тяжелых и самых частых осложнений при ВПС с патологи- ческим шунтированием крови [6]. Со временем при про- грессировании заболевания появляется и нарастает циа- ноз вследствие гипоксического повреждения органов и си- стем. Также по мере прогрессирования заболевания усили- вается акцент II тона, появляются шумы недостаточности трехстворчатого и легочного клапанов. И действительно, по нашим данным, при ЛАГ-ВПС наиболее достоверно ча- стыми признаками были цианоз и акцент II тона над ЛА. ИЛГ часто имеет быстро прогрессирующий и даже зло- качественный характер течения [8, 9]. Для диагностики ИЛГ необходимо осуществить полный комплекс исследований, необходимых для верификации ЛГ, установления клиниче- ского класса и исключения всех возможных причин разви- тия прекапиллярной ЛГ [8-10]. Клинические симптомы не- специфичны, обусловлены нарушением транспорта кисло- рода и снижением сердечного выброса [11]. При установле- нии диагноза в течение второго десятилетия больные в ка- честве первых симптомов заболевания чаще отмечали син- копе (26%). И при сравнительном анализе групп больных ИЛГ, ЛАГ-ВПС и ХТЭЛГ достоверно чаще в группе ИЛГ тече- ние заболевания сопровождалось синкопальными состоя- ниями, особенно на высоте нагрузок. Литература/References Таким образом, можно предположить, что на началь- ном этапе осмотра и обследования больного можно не только заподозрить ЛГ, но и предположить возможный тип ЛГ и направить своевременно на дообследование в экспертный центр. Статистический анализ результатов исследования подтвердил, что опросник обладает доста- точной степенью надежности и валидности и, следова- тельно, может использоваться для скрининга разных форм ЛГ. С марта 2016 г. скрининговый опросник будет досту- пен в виде мобильного приложения «Скрининг ЛГ» на всех мобильных устройствах: iPhone/iPad, Android, Windows Phone. С помощью мобильного приложения врач первичного звена сможет быстро рассчитать сум- марный балл, определяющий вероятность наличия у пациента ЛГ, и обнаружить критерии вероятного и вы- соковероятного диагноза. Внедрение мобильного при- ложения со скрининговым опросником в клиническую практику на уровне первичного звена должно способ- ствовать улучшению ранней диагностики ЛГ, что яв- ляется залогом своевременного начала лечения и улуч- шения прогноза. Заключение По итогам проведенной работы показано, что данный опросник валиден и может быть предложен для широко- го применения в рутинной медицинской практике и ре- комендован для скрининга разных форм ЛГ.

About the authors

Z S Valieva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: v.zarina.v@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

S I Glukhova

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

T V Martyniuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files