Main questions of β-blockers application in clinical practice: do they all the same?

Full Text

Овременную кардиологическую практику невоз- можно представить без -адреноблокаторов (-АБ). Этот класс препаратов длительное время применяется в клинической практике при различных сер- дечно-сосудистых заболеваниях. Кроме антигипертен- зивного действия, -АБ оказывают антиангинальный и кардиопротективный эффект за счет уменьшения потреб- ности миокарда в кислороде. -АБ являются одним из са- мых эффективных классов препаратов, замедляющих прогрессирование сердечной недостаточности и сни- жающих смертность. Целесообразность использования -АБ при артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недоста- точности (ХСН) нашла отражение в соответствующих со- временных клинических рекомендациях [1-3]. Широкому использованию -АБ, безусловно, способствуют высокая эффективность, относительная дешевизна и доступность. -АБ наряду с диуретиками были первыми из антигипертензивных препаратов, доказавших свою эффектив- ность не только в плане адекватного контроля артериаль- ного давления (АД), но и в плане снижения риска сердеч- но-сосудистых осложнений. В опубликованном в начале 1990-х годов метаанализе исследований было отмечено, что использование -АБ и диуретиков приводит к снижению риска ИБС на 14-16%, а инсультов - на 42% [4, 5]. Вместе с тем ряд вопросов, связанных с применением -АБ, требует обсуждения. Во-первых, несмотря на доказанную эффективность -АБ, во многих клинических си- туациях в реальной практике они назначаются не так ча- сто. Даже в западных странах у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, эти препараты назначаются у 58% больных, причем только 11% получают их в эффективных дозах [6]. Во многом это связано с опасением врачей раз- вития побочных эффектов - брадикардии, развития бронхоспазма, отрицательных метаболических эффек- тов. Особенно широко в последние годы обсуждается проблема отрицательных метаболических эффектов, ограничивающих применение -АБ, в частности при ме- таболическом синдроме и сахарном диабете типа 2 (СД 2). Еще в ранних исследованиях было показано, что -АБ нарушают толерантность к глюкозе вследствие ухудше- ния чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой. Так, в результате 6 мес лечения как неселективными, так и кардиоселек- тивными -АБ достоверно снижалась чувствительность тканей к инсулину у больных АГ [7, 8]. Однако пропрано- лол, неселективный -АБ, в большей степени влияет на чувствительность к инсулину, чем селективные -АБ, та- кие как атенолол или метопролол. С другой стороны, в двойном слепом сравнительном исследовании длитель- ностью 48 нед атенолол приводил к снижению чувстви- тельности тканей к инсулину на 23%, в то время как инги- битор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) трандолаприл оказался метаболически нейтральным [9]. При этом было показано, что отрицательное влияние -АБ на чувствительность тканей к инсулину сохраняется на протяжении длительного времени лечения. Выраженное отрицательное влияние неселективных -АБ на толерантность к глюкозе обусловлено ухудшением чувствительности к инсулину и нарушением его обра- зования в поджелудочной железе, опосредованными че- рез 2-рецепторы [10, 11]. Селективные -АБ также могут оказывать отрицательное влияние на углеводный обмен, но при условии, что назначаются в высоких дозах, т.е. выше тех, которые рекомендованы в инструкции по меди- цинскому применению лекарственного препарата. В ряде исследований показано, что -АБ, в большей степени неселективные, могут оказать негативное влияние на липидный профиль, повышая уровень триглицеридов и снижая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности [12, 13]. Опасения по поводу использования -АБ при метаболических нарушениях и СД усилились после анализа крупномасштабных исследований, показавших, что в группах пациентов, принимавших -АБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении антагониста- ми кальция, ИАПФ и блокаторами рецепторов к ангио- тензину II [14-16]. Необходимо учесть, что в этих иссле- дованиях в качестве -АБ использовался атенолол. Одна- ко некоторые исследователи решили отрицательные ме- таболические эффекты атенолола распространить на весь класс -АБ, чтобы исключить их из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставляя этот класс пре- паратов только в целях вторичной профилактики [17]. При этом критики -АБ почему-то забывают, что суще- ствуют высокоселективные -АБ, которые значительно расширили возможность их использования, в том числе и у больных с метаболическими нарушениями и СД. В Российских рекомендациях по диагностике и лече- нию АГ неизменно отмечается, что отрицательные мета- болические эффекты -АБ не распространяются на со- временных их представителей - небиволол, карведилол, метопролол и бисопролол [1]. В частности, метопролол - селективный антагонист 1-адренорецепторов - широко применяется в кардиологии уже более 40 лет. Указанный -АБ имеет широкую доказательную базу в плане эффективности и безопасности у различных категорий кардио- логических пациентов на разных этапах сердечно-сосу- дистого континуума. В последние годы большую популярность приобрела усовершенствованная лекарственная форма препарата с контролируемым высвобождением активного вещества - метопролола сукцината - Беталок ЗОК, которая позво- ляет при условии приема 1 раз в сутки добиваться посто- янной в течение 24 ч концентрации метопролола в плаз- ме крови. Это обеспечивает максимально полную степень блокады 1-рецепторов, уменьшает выраженность побочных эффектов и улучшает приверженность лечению. Беталок ЗОК является универсальным -АБ, подходящим для самого широкого круга кардиологических паци- ентов, и имеет 7 показаний в соответствии с инструкцией по применению, включая такие показания, которых нет у других распространенных -АБ: снижение смертности и частоты повторного инфаркта после острой фазы ин- фаркта миокарда, нарушения сердечного ритма, включая наджелудочковую тахикардию, снижение частоты сокра- щения желудочков при фибрилляции предсердий и желу- дочковых экстрасистолах, а также профилактику присту- пов мигрени. В Российских рекомендациях по диагностике и лече- нию АГ обращают внимание врачей на необходимость использования препаратов пролонгированного дей- ствия, обеспечивающих 24-часовой контроль АД при од- нократном приеме. Преимущества таких препаратов - в большей приверженности больных лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД [1]. Такое преимущество метопролола ЗОК было продемонстрировано в двойным слепом исследова- нии. В данном исследовании пациенты распределялись в одну из групп лечения: в течение 8 нед они получали 1 раз утром 100 мг метопролола ЗОК или 10 мг бисопролола. По сравнению с исходными данными препараты вызыва- ли значимое снижение АД. После 4 нед АД в покое на 24-м часу (систолическое/диастолическое) снизилось при приеме метопролола ЗОК на 35,2/18,4 мм рт. ст. и би- сопролола - на 31,4/12,6 мм рт. ст. Разница была значи- мой (менее 0,01). После 8-недельной терапии целевые уровни диастолического АД (90 мм рт. ст. и менее) на 24-м часу были достигнуты у 29 пациентов (97%), прини- мавших метопролол ЗОК, по сравнению с 17 (57%) паци- ентами, принимавшими бисопролол (р<0,01). Кроме то- го, отмечалось снижение частоты сердечных сокраще- ний (ЧСС) на 12,9 уд/мин в группе метопролола ЗОК и на 9,5 уд/мин в группе бисопролола (р<0,01) [18]. Исследования убедительно свидетельствуют об отсут- ствии отрицательных метаболических эффектов мето- пролола сукцината в форме ЗОК. Так, .Falkner и H.Kushner изучили эффекты метопролола сукцината замедленного высвобождения на чувстви- тельность тканей к инсулину у пациентов с СД 2 и АГ (АД>130/85 мм рт. ст. несмотря на антигипертензивную терапию). Для этого пациенты были разделены на 2 груп- пы (n=28). Первая группа продолжала получать стандарт- ную гипотензивную терапию (ИАПФ, диуретики), а во второй группе пациентам дополнительно назначали ме- топролола сукцинат. Для оценки чувствительности к ин- сулину проводился инсулиновый (эугликемический ги- перинсулинемический) клэмп-тест в начале и через 12 нед терапии. На фоне терапии метопролола сукцина- том в средней дозе 76 мг/сут не было выявлено значимых изменений в измерениях чувствительности к инсулину, в содержании гликированного гемоглобина, а также в кон- центрации липидов в плазме (холестерин, липопротеиды высокой, низкой плотности, триглицериды). Таким образом, в случаях, когда пациенту требуется терапия -АБ, метопролола сукцинат может использоваться для снижения АД без нежелательных эффектов на чувствительность к инсулину у пациентов с СД 2, а также на уровень липидов в плазме крови [19]. Еще одной проблемой, связанной с применением -АБ, является применение недостаточных доз препаратов. Особенно эта проблема актуальна для пациентов с ИБС и ХСН. Как известно, критерием эффективности терапии -АБ при ИБС является достижение целевого уровня ЧСС. Показано, что оптимальной ЧСС при лечении -АБ яв- ляется 55-60 уд/мин [20]. В крупномасштабном исследо- вании INVEST, в котором сравнивалась эффективность верапамила и атенолола у пациентов с ИБС и АГ, было установлено, что вне зависимости от характера лечения его успех во многом зависел от адекватного снижения ЧСС. Наиболее выраженное снижение относительного риска развития нефатального инфаркта миокарда, смер- ти или инсульта наблюдалось при достижении ЧСС покоя 55-60 уд/мин [21]. К сожалению, как уже отмечалось, на практике -АБ часто либо не назначаются, либо назначаются в неэффективных дозах. По данным международных регистров, частота дости- жения целевой ЧСС в реальной клинической практике не превышает 22%. В многоцентровом российском исследо- вании с участием 399 пациентов со стабильной стенокар- дией I-III функционального класса и сопутствующей первичной АГ, принимающих любой -АБ на протяжении 2 мес и более без изменений дозы в течение последних 4 нед до включения в программу, было установлено, что доля пациентов, достигающих целевой ЧСС в покое в ре- альной клинической практике, составляет 15,5% [22]. Для достижения целевого ЧСС доза метопролола сукцината CR/XL при ИБС может колебаться от 100 до 200 мг в зави- симости от достижения целевого ЧСС - 50-60 уд/мин. Было показано, что Беталок ЗОК в дозе 200 мг/сут обес- печивает более эффективный контроль ЧСС у больных с ИБС по сравнению с дозой 50-100 мг при хорошей пере- носимости лечения [23]. Улучшение контроля ЧСС сопро- вождалось снижением частоты приступов стенокардии и повышением качества жизни. Аналогичная ситуация с использованием недостаточ- ных доз -АБ наблюдается и при использовании у паци- ентов с ХСН. В связи с этим необходимо проанализиро- вать данные знаменитого исследования MERIT HF с при- менением метопролола сукцината CR/XL, результаты которого имеют важное клиническое значение. В много- центровое рандомизированное плацебо-контролируе- мое исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomi- sed Intervention Trial in Congestive Heart Failure) был вклю- чен 3991 пациент с ХСН (II-IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA) и фракцией вы- броса 40% и меньше [24]. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ИАПФ и дигокси- ном. Пациенты рандомизировались для приема метопро- лола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза ме- топролола сукцината CR/XL составляла 12,5-25 мг/сут. В течение 6 нед дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем - до 200 мг/сут (однократ- но) при условии компенсированной гемодинамики (к концу исследования доза фуросемида колебалась в среднем от 60 до 100 мг/сут). Исследование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной терапии смерт- ность значительно ниже, чем в группе плацебо (см. рису- нок). За период наблюдения, который составил в среднем 1 год, в группе метопролола сукцината CR/XL умерли 145 (7,2%) больных, в группе плацебо - 217 (11,0%). Смертность от сердечно-сосудистых причин среди паци- ентов, получавших метопролола сукцинат CR/XL, была ниже на 38% (p=0,00003), смертность от прогрессирую- щей ХСН - на 49% (р=0,0023), риск внезапной смерти - на 41% (p=0,0002). Эффективность метопролола сукцина- та CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или СД. Несколько большая эффективность метопролола су- кцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV классов по сравнению с больными ХСН II класса по классификации NYHA. Подход к назначению метопролола сукцината CR/XL, использованный в исследовании MERIT-HF, может быть рекомендован к применению в реальной практике: на- чальная доза метопролола сукцината CR/XL 12,5-25 мг 1 раз в сутки с последующим постепенным увеличением дозы, обычно вдвое через каждые 2 нед, при условии со- хранения стабильной гемодинамики. Целевой является доза 200 мг 1 раз в сутки. При появлении признаков де- компенсации ХСН следует усилить диуретическую тера- пию. Только рефрактерность ХСН к проводимой моче- гонной терапии может стать причиной отказа от даль- нейшего увеличения дозы (обычно временного) и ее уменьшения. После стабилизации клинического состоя- ния больного титрование дозы метопролола сукцината CR/XL может быть возобновлено. Вместе с тем в реальной клинической практике мы редко наблюдаем, когда врачи при ХСН назначают такие высокие доза -АБ, как в иссле- довании MERIT-HF. Это связано, как уже было упомянуто, с опасением развития побочных эффектов. Вместе с тем малые дозы -АБ не достигают полной блокады и не могут быть эффективными в различных клинических ситуа- циях. Заключение Класс -АБ представляет неоднородную группу в плане возможностей клинического использования. Критика -АБ отдельными исследователями не должна вводить в заблуждение практикующего врача, который всегда дол- жен задавать себе вопрос, о каких клинических ситуа- циях и -АБ идет речь. Ряд -АБ, особенно неселективных, обладают отрицательными эффектами и в некоторых клинических ситуациях не могут быть использованы (ме- таболические нарушения, хроническая обструктивная болезнь легких, периферический атеросклероз). Совре- менные суперселективные -АБ, к числу которых отно- сится Беталок ЗОК, не обладают указанными отрицатель- ными эффектами и могут широко использоваться в кли- нической практике, в том числе при метаболическом синдроме, СД 2 и хронической обструктивной болезни легких. В связи с этим практикующему врачу необходимо смелее назначать их в рекомендованных терапевтиче- ских дозах согласно инструкции по медицинскому при- менению лекарственного препарата в разных клиниче- ских ситуациях.

About the authors

D V Nebieridze

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: DNeberidze@gnicpm.ru
101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3

References

Supplementary files