Clinical efficacy of sympathetic denervation of renal arteries in patients with resistant arterial hypertension as part of annual prospective follow-up

Full Text

Введение В настоящее время артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в мире и одним из главных факторов риска развития таких жизнеугрожающих осложнений, как инфаркт миокарда и инсульт [1]. Несмотря на имеющийся в арсенале врачей широкий спектр лекарственных препаратов с различными механизмами действия, лишь у 1/3 пациентов (14% мужчин и 30% женщин) удается достичь целевых значений уровня артериального давления (АД) [2]. Такие результаты обусловлены существованием истинной рефрактерной АГ, ошибками в дозировании и комбинировании антигипертензивных препаратов и низкой приверженностью пациентов лечению. Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов трактуют рефрактерную АГ как АГ, при которой назначенное лечение - изменение образа жизни и рациональная комбинированная терапия с применением адекватных доз не менее 3 препаратов, включающих диуретик, - не приводит к достижению целевых уровней АД [1]. Диагноз резистентной АГ подтверждается следующими критериями: постоянное повышение уровня АД более 135/85 мм рт. ст. по данным суточного мониторированиия АД (СМАД) в дневные часы при амбулаторном или домашнем измерении; полноценное обследование для исключения вторичной АГ, в том числе хронической болезни почек различной этиологии, синдрома обструктивного апноэ сна, первичного альдостеронизма, феохромоцитомы, выраженного стеноза почечной артерии и гипертензии, индуцированной другими препаратами [3]. При диагностике резистентной АГ необходимо прежде всего исключить так называемую псевдорезистентность. Чрезвычайно важно уточнять диагноз с помощью амбулаторного мониторирования АД, чтобы исключить «гипертензию белого халата», а также изучить вопрос приверженности пациента лечению. После подтверждения резистентной АГ нужны специфические меры по ведению пациента: увеличение или адаптация дозы антигипертензивных средств (использование максимально переносимых доз препаратов, замена диуретика, в частности на петлевой, при хронической болезни почек), добавление агониста минералокортикоидных рецепторов, например, спиронолактона в низких дозах (25-50 мг), добавление других препаратов (a- и b-адреноблокаторов, антигипертензивных средств центрального действия, прямых вазодилататоров), использование фиксированных комбинаций антигипертензивных средств; использование домашнего мониторирования АД для контроля эффективности лечения, усиление ограничения потребления соли [4]. У пациентов с резистентной АГ скорее возникает дисфункция органов-мишеней, раньше появляются кардио-, цереброваскулярные и почечные осложнения, что приводит к увеличению смертности. Сердечно-сосудистый прогноз у больных АГ напрямую зависит от уровня АД на фоне лечения, что свидетельствует в пользу активного контроля АД. Контроль АД у пациентов с резистентной АГ можно улучшить путем внедрения хирургических вмешательств, корректирующих симпатичную или парасимпатичную регуляцию АД, в частности, применения терапии по активации барорефлекса и катетерной денервации почек [5]. В последние десятилетия среди хирургических методов лечения АГ наибольший интерес вызывает двусторонняя радиочастотная аблация почечных нервов, расположенных в адвентиции почечных артерий [6]. Вегетативная нервная система вносит свой вклад в патофизиологию АГ через активацию симпатической нервной системы (СНС), регуляция которой осуществляется через возбуждающие и ингибиторные рефлексы (баро-, хемо- или механорефлексы) или различные нейрогормоны. Эфферентная симпатичная иннервация почек непосредственно влияет на регуляцию сосудистой системы, почечных канальцев и юкстагломерулярного аппарата. Стимуляция СНС способствует сокращению сосудов посредством механизмов: 1) стимуляции b-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата, в результате которой возрастает высвобождение ренина, повышается концентрация в плазме и тканях вазоконстрикторного пептида - ангиотензина II; 2) стимуляции сосудистых a-адренорецепторов, которая непосредственно вызывает сокращение сосудов. Более того, активация СНС также прямо или косвенно способствует реабсорбции натрия в канальцах, что приводит к увеличению общего объема внеклеточной жидкости. В итоге снижение эфферентного почечного симпатического тонуса в экспериментальной модели денервации почек ассоциировалось со снижением АД. Таким образом, при повышении активности СНС в почке происходит вазоконстрикция, усиливается секреция ренина, увеличивается реабсорбция натрия и воды, снижаются кровоток и фильтрация [7]. Катетерная радиочастотная денервация почечных артерий (РДН ПА) - новый метод, который обеспечивает прерывание эфферентных и афферентных симпатических нервных волокон, расположенных в адвентиции почек рядом с почечной артерией. Это, в свою очередь, приводит к снижению симпатического тонуса в почках и, следовательно, уровня АД. Согласно принципам катетеризации артерий, эта процедура требует введения одноразового специального катетера для денервации почек. Денервационный катетер подключается к генератору радиочастотных импульсов низкой энергии. Афферентные и эфферентные нервные волокна, расположенные вдоль адвентиции почечных артерий, прерываются термальными воздействиями, индуцированными радиочастотной энергией [8]. Эффекты РДН ПА у пациентов с резистентной АГ оценивали в 2 клинических исследованиях Simplicity [9, 10]. Исследование Simplicity HTN-1 с участием 50 больных было пилотным проектом для оценки возможности применения и безопасности метода; в нем было показано снижение АД без существенных осложнений. Открытое рандомизированное исследование Simplicity HTN-2 при участии 106 из 190 предварительно отобранных пациентов с резистентной АГ имело целью оценить эффективность денервации почек для снижения офисного АД через 6 мес, по сравнению с контрольной группой медикаментозной терапии. В обеих группах не изменяли антигипертензивную терапию в течение первых 6 мес. Критерии включения были подобными в обоих исследованиях. Резистентную АГ в этих двух исследованиях диагностировали по таким признакам: офисный уровень систолического АД - САД (среднее из трех измерений) более 160 мм рт. ст. или 150 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом; лечение 3 антигипертензивными средствами, в частности диуретиком; сохранение неконтролируемой АГ после начального 15-дневного периода; достаточная приверженность лечению, отсутствие тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации - СКФ более 45 мл/мин/1,73 м2). Анатомия почечных артерий должна была обеспечить возможность выполнения эндоваскулярной денервации, о чем свидетельствовали следующие критерии: основная почечная артерия с обеих сторон длиной минимум 20 мм и диаметром 4 мм, отсутствие стеноза почечной артерии или процедур реваскуляризации почек в анамнезе. В обоих исследованиях Simplicity процедура денервации почек была невозможна из-за анатомических причин у 10-20% предварительно отобранных пациентов. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было изменение офисного АД через 6 мес после процедуры денервации почек. У 86 из 153 пациентов (когорты исследования Simplicity HTN-1 с удлиненным наблюдением) среднее снижение офисного АД составляло 25/11 мм рт. ст. В исследовании Simplicity HTN-2 среднее снижение офисного АД составляло 32/12 мм рт. ст. у 49 человек, которым осуществили денервацию почек. Одновременно у 51 пациента контрольной группы (медикаментозного лечения) уровень САД повысился на 1 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) осталось без изменений (р<0,0001). Данные многоцентрового проспективного слепого рандомизированного контролируемого исследования Symplicity HTN-3 не показали значимого различия в снижении АД у больных группы контроля и группы денервации, хотя подтвердили безопасность метода. В марте 2014 г. были представлены полугодовые результаты анализа 1 тыс. пациентов в Международном регистре Symplicity, в который включены пациенты из реальной клинической практики в 250 странах мира. Было зафиксировано снижение САД (исходное САД≥160 мм рт. ст.) у пациентов в реальной клинической практике на 20,2 мм рт. ст. при отличных показателях безопасности (только у 0,8% пациентов за полгода произошли большие нежелательные явления), что согласуется с эффективностью и безопасностью, доказанными в предыдущих исследованиях (Symplicity HTN-1, Symplicity HTN-2 и т.д.). Методика ренальной денервации в терапии резистентной АГ была включена в Европейские рекомендации по лечению АГ (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension) в 2013 г. В Европейских рекомендациях приведены некоторые данные о дополнительной пользе метода в виде, например, уменьшения артериальной жесткости, обратного развития гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции, ренопротекции и улучшения толерантности к глюкозе. Позиции Европейского общества кардиологов по оценке РДН ПА представлены в нескольких обзорах [11, 12], в которых подчеркнута важность понимания механизмов эффективности или неэффективности почечной денервации (особенности больного или неэффективная почечная симпатэктомия как таковая), чтобы не выполнять эту процедуру больным с низкой вероятностью ответа. Проведенные исследования использования ренальной денервации в России показали эффективность и безопасность метода [13, 14]. Полученные противоречивые результаты требуют более детального изучения. Учитывая накопленные данные о гиперактивации СНС при резистентной АГ, изучение эффектов РДН ПА открывает новые перспективы воздействия на резистентную АГ, что и определяет актуальность настоящего исследования. Материалы и методы Протокол исследования симпатической РДН ПА утвержден ученым советом Тюменского кардиологического научного центра и одобрен этическим комитетом учреждения. В исследование были включены 34 пациента с резистентной АГ в возрасте от 27 до 70 лет (средний возраст 54,91±9,77 года). По гендерному признаку наблюдалось равенство между мужчинами (48%, 17/34) и женщинами (52%, 17/34). Стаж АГ составил в среднем 19,50±8,72 года. Индекс массы тела пациентов составил в среднем 34,46±6,06 кг/м2. Всем пациентам проведены СМАД для исключения «гипертонии белого халата», ультразвуковая допплерография почечных артерий и селективная рентгенконтрастная аортография для уточнения диаметра почечных артерий. Для проведения катетерной РДН ПА использовали устройство Symplicity RDN System («Medtronic», США). Противопоказаниями к процедуре являлись диаметр почечных артерий менее 4 мм и длина менее 20 мм, манипуляции на почечных артериях (ангиопластика, стентирование) в анамнезе, стеноз почечных артерий более 50%, почечная недостаточность (СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2), сосудистые события (инфаркт миокарда, эпизод нестабильной стенокардии, транзиторная ишемическая атака, инсульт) в течение 6 мес до операции, любая вторичная форма АГ [5]. Антигипертензивная терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (у 44% пациентов), блокаторы рецепторов ангиотензина (56%), диуретики (96%), блокаторы кальциевых каналов (85%), антагонисты альдостерона (85%), b-адреноблокаторы (85%), препараты центрального действия (81%). Контроль офисного АД осуществляли исходно и через 1, 3, 6 и 12 мес после РДН ПА, СМАД проводили исходно и через 12 мес после РДН ПА. Гипотензивная терапия в течение всего периода наблюдения не менялась. Анализ данных исследования проводился с использованием статистического пакета программы «Statistiсa» (версия 21.0). Данные были представлены в виде M±SD (среднее ± среднее квадратичное отклонение). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин использовался непарный двухвыборочный t-критерий Стьюдента. Для оценки динамических изменений внутри групп для количественных признаков применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались статистически значимы при двустороннем уровне значимости р<0,05 (р<0,01; р<0,001), тем самым минимальная достоверность различий составила 95%. Результаты После проведения РДН ПА не было получено послеоперационных осложнений от вмешательства ни у одного из 34 пациентов. Гипотензивный эффект РДН ПА по офисному САД и ДАД был отмечен через 1 мес после проведения РДН и сохранялся в течение всего периода наблюдения. Полученные результаты влияния РДН ПА на показатели офисного АД и СМАД исходно и через 1 год представлены в таблице. По результатам проведенного исследования установлено статистически значимое (р=0,01-0,001) снижение уровня АД. При этом наиболее существенное снижение уровня АД зафиксировано для офисного АД: ΔСАД -32,56±19,53 мм рт. ст. (р=0,001), ΔДАД -18,96±10,89 мм рт. ст. (р=0,001). Данные СМАД также подтвердили снижение как дневного, так и ночного уровня АД, хотя изменения оказались более выраженными среди показателей САД: ΔСАД дневного общего -12,64±12,57 мм рт. ст. (р=0,001), ΔСАД среднего дневного -12,00±14,05 мм рт. ст. (р=0,001), ΔСАД среднего ночного -13,43±14,00 мм рт. ст. (р=0,001). Клинический эффект РДН ПА отметили и у мужчин, и у женщин, однако у женщин наблюдали более значимую достоверную динамику снижения среднесуточного АД (САД 163,88±23,58 и 149,79±22,64, р≤0,001; ДАД 94,94±13,76 и 88,71±13,28, р<0,05), АД среднего дневного (САД 167,47±24,21 и 154,21±21,25, р<0,001; ДАД 98,65±14,89 и 92,21±12,49, р<0,05) и АД среднего ночного (САД 157,12±26,19 и 139,50±28,23, р<0,05; ДАД 87,82±13,75 и 79,43±16,24, р<0,05) по сравнению с мужчинами: среднесуточное АД (САД 154,88±15,69 и 146,79±11,08; ДАД 94,47±12,57 и 88,86±10,25), АД среднего дневного (САД 158,47±16,71 и 150,21±11,32; ДАД 97,41±12,81 и 92,21±9,7) и АД среднего ночного (САД 144,88±15,55 и 137,71±14,51; ДАД 86,76±13,49 и 80,86±13,68). Интересным представляется гендерный анализ суточных колебаний уровня АД по данным СМАД после проведения РДН ПА в отражении показателя ΔАД, представленного на рисунке. Гипотензивный эффект у пациентов с резистентной АГ после РДН ПА наблюдался в общей когорте, но более выраженное снижение САД отметили у женщин: ΔСАД среднее общее -16,93±9,22 мм рт. ст. (р<0,001), ΔСАД среднее дневное -16,43±10,11 мм рт. ст. (р<0,001), ΔСАД среднее ночное -20,36±13,33 мм рт. ст. (р<0,05). По представленным данным симпатическая РДН ПА у больных резистентной АГ приводит к значительному снижению АД, особенно у женщин. Заключение РДН ПА является эффективным и безопасным методом лечения резистентной АГ. Проспективное наблюдение за пациентами после РДН ПА в течение 1 года демонстрирует сохранение стабильного гипотензивного эффекта. Анализ гендерных различий показывает более выраженный эффект РДН ПА у женщин. Выявленные нами статистически значимые гендерные различия в ответе на процедуру РДН ПА пока недостаточно ясны и требуют дальнейшего исследования. Возможно, это обусловлено различиями исходного уровня АД у мужчин и женщин, возрастными особенностями, различиями уровня активности СНС, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, состояния эндотелия, уровня мочевой кислоты. Конфликт интересов. Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L I Gapon

yumen Cardiology Research Center of the Tomsk National Medical Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: gapon@cardio.tmn.ru
634009, Russian Federation, Tomsk, per. Kooperativnyi, d. 5

E V Mikova

yumen Cardiology Research Center of the Tomsk National Medical Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: MikovaEV@cardio.tmn.ru
634009, Russian Federation, Tomsk, per. Kooperativnyi, d. 5

N Yu Savelyeva

yumen Cardiology Research Center of the Tomsk National Medical Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: nkard@rambler.ru
634009, Russian Federation, Tomsk, per. Kooperativnyi, d. 5

G V Kolunin

yumen Cardiology Research Center of the Tomsk National Medical Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: angio@cardio.tmn.ru
634009, Russian Federation, Tomsk, per. Kooperativnyi, d. 5

A Yu Zherzhova

yumen Cardiology Research Center of the Tomsk National Medical Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: zherzhova@me.com
634009, Russian Federation, Tomsk, per. Kooperativnyi, d. 5

References

Supplementary files