Advantages azilsartan medoxomil in patients with arterial hypertension: how to make a choice and to optimize antihypertensive therapy?

Full Text

Задача улучшения контроля артериального давления (АД) остается проблемой глобального значения. Масштабные эпидемиологические и клинические исследования доказали, что повышенное АД драматически увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, в том числе фатальных [1]. В частности, доказана прямая взаимосвязь между уровнем систолического АД (САД) и риском сердечно-сосудистых событий, включая ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярные болезни и поражение почек [2]. При сравнительной оценке риска потери здоровья, связанной с повышенным САД, у 8,69 млн пациентов - участников 844 исследований из 154 стран показано, что за последние 25 лет распространенность САД>110-115 и 140 мм рт. ст. значительно возросла [3]. Так, в 2015 г. около 3,5 млрд взрослых имели САД по меньшей мере от 110 до 115 мм рт. ст., у 874 млн САД превышало 140 мм рт. ст., несмотря на проведение профилактических мероприятий и доступность недорогостоящих, эффективных антигипертензивных препаратов (АГП). В современном обществе распространенность артериальной гипертонии (АГ) составляет 30-45% среди взрослого населения [4]. В российской популяции среди мужчин распространенность АГ в ряде регионов достигает 47%, а среди женщин - около 40%. Пристальное внимание к этой проблеме в нашей стране обусловлено тем, что сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, как и болезни системы кровообращения, часто осложняют течение АГ и являются ведущими причинами смертности населения, составляя 55% от числа умерших от всех причин. Поэтому в настоящее время чрезвычайную важность имеет задача выбора оптимального АГП для эффективной терапии АГ в зависимости от клинической ситуации. Для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии (АГТ) в виде моно- или комбинированной терапии рекомендуется применение 5 классов АГП, которые доказали способность улучшать прогноз в соответствии с результатами рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [1, 4]. Диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) обладают сопоставимой антигипертензивной эффективностью с достижением целевого уровня АД при назначении в режиме монотерапии у 30-50% больных АГ 1-2-й степени [1]. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - БРА и ИАПФ являются мощными и наиболее часто используемыми классами препаратов для лечения АГ с большой доказательной базой в отношении кардио-, нефропротекции и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений [1, 4]. В многочисленных РКИ показана их способность замедлять темп развития и прогрессирования поражений органов-мишеней, таких как выраженность гипертрофии левого желудочка, включая ее фиброзный компонент, микроальбуминурия и протеинурия, снижение функции почек. К дополнительным свойствам ИАПФ и БРА относится их способность улучшать прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью. В течение последнего десятилетия популярность БРА значительно возросла. Это связано с их высокой антигипертензивной эффективностью при однократном назначении, сравнимом с плацебо профилем переносимости, что обеспечивает высокую приверженность пациентов терапии. Антигипертензивный эффект БРА не зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, пола и возраста пациентов [1]. При назначении БРА отсутствует феномен «ускользания» эффекта, поскольку антигипертензивное действие не зависит от пути образования ангиотензина II. По данным фармакоэпидемиологического исследования АГ ПИФАГОР IV за период с 2008 г. к 2015 г. частота назначения БРА в виде монотерапии увеличилась с 8 до 16% [5]. По данным фармакоэпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ российские врачи часто выбирают режим монотерапии (54%) с выбором ИАПФ (46,4%) или БРА (41,3%), реже всего - диуретика (11,8%) [6]. В 2011 г. Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов США (FDA) был одобрен новый представитель класса сартанов - азилсартана медоксомил [2]. Препарат одобрен в США и странах Евросоюза для лечения пациентов с гипертонической болезнью в возрасте старше 18 лет. В Японии назначается активный метаболит азилсартан, который отличается от соединения, имеющего лицензию в Европе и США (азилсартана медоксомил). В нашей стране применение азилсартана медоксомила с 2014 г. (Эдарби®) позволило значительно расширить возможности контроля АД, в том числе у пациентов, получавших лечение БРА без достижения устойчивого снижения АД. Рассмотрим уникальные свойства азилсартана медоксомила, отличающие его от других БРА. Особенности и преимущества азилсартана медоксомила помогут охарактеризовать потенциальных пациентов с АГ, у которых назначение препарата поможет обеспечить надежный контроль АД. Азилсартана медоксомил представляет собой пролекарство, которое после перорального приема подвергается быстрому гидролизу в желудочно-кишечном тракте с образованием активной формы - азилсартана [7, 8]. Последний надежно связывается с рецепторами ангиотензина II 1-го типа (АТ1-рецепторами) и медленно диссоциирует в сравнении с другими БРА [9]. Азилсартан - сильнодействующий и высокоселективный БРА с биодоступностью 60%. Максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-3 ч, период полувыведения составляет 12 ч. Через желудочно-кишечный тракт выводится из организма 55% препарата, 42% - через почки. Фармакокинетика препарата не зависит от приема пищи. Такие свойства азилсартана, как высокое сродство и надежное связывание с АТ1-рецепторами, обеспечивают мощное и продолжительное антигипертензивное действие, что убедительно показано в исследованиях, посвященных сравнительному анализу эффективности и переносимости азилсартана медоксомила и других сартанов или ИАПФ рамиприла в режимах монотерапии. В исследовании G.Bönner и соавт. 884 пациентам с АГ 1-2-й степени в течение первых 2 нед лечения назначался азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки или рамиприл 2,5 мг 1 раз в сутки [11]. Дозу титровали до 40 или 80 мг азилсартана медоксомила и 10 мг рамиприла 1 раз в сутки, АГТ продолжалась еще в течение 22 нед. В результате 24-недельного исследования было показано, что клиническое САД в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг снизилось на 20,60±0,95 и 21,10±0,95 мм рт. ст. соответственно, в группе рамиприла 10 мг - на 12,20±0,95 мм рт. ст. (p<0,001 в сравнении с дозовыми режимами азилсартана медоксомила). Достоверная динамика наблюдались при оценке клинического диастолического АД (ДАД): снижение на 10,2, 10,5 и 4,9 мм рт. ст. в указанных группах лечения (p<0,001). Пациенты прекращали лечение по причине побочных эффектов достоверно реже в группах азилсартана медоксомила (2,4% для 40 мг и 3,1% для 80 мг) по сравнению с группой рамиприла (4,8%). Следовательно, при лечении АГ 1-2-й степени азилсартана медоксомил оказался более эффективным и лучше переносился по сравнению с ИАПФ рамиприлом. Важной особенностью клинических исследований по изучению эффективности азилсартана медоксомила является применение суточного мониторирования АД (СМАД) для сравнительной оценки динамики среднесуточного АД в качестве первичной конечной точки при назначении азилсартана медоксомила и других АГП [7, 8, 10-12]. Преимущества использования СМАД очевидны: среднесуточное АД лучше, чем клиническое АД, коррелирует с заболеваемостью и смертностью, поэтому полученные данные являются более надежным предиктором сердечно-сосудистых исходов по сравнению с традиционным клиническим АД [1, 4, 13]. Причем в исследованиях, учитывающих в одной и той же статистической модели уровни дневного и ночного АД, было установлено, что последнее является более сильным предиктором, чем дневное [1]. При оценке степени снижения ночного АД наиболее подтвержденным считается тот факт, что у пациентов с меньшим снижением ночного АД частота сердечно-сосудистых событий выше, чем у больных с более выраженным его снижением [14, 15]. Данные СМАД убедительно показали, что среди нон-дипперов выше распространенность гипертрофии левого желудочка, эпизодов ишемии миокарда, утолщения комплекса интима-медиа, когнитивных нарушений, нарушений выделительной функции почек и/или протеинурии [15-18]. Кроме того, применение СМАД в РКИ позволяет избежать включения пациентов с АГ «белого халата», что исключает возможные ошибки при оценке динамики АД [8]. Метод обеспечивает более низкую дисперсию при повторных исследованиях по сравнению с клиническими показателями АД и с точки зрения клинических испытаний позволяет уменьшить выборку пациентов для достижения статистически значимого результата при изучении препарата. В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 984 пациентов с эссенциальной АГ на протяжении 24 нед назначался азилсартана медоксомил (40 или 80 мг 1 раз в сутки) или валсартан (320 мг 1 раз в сутки) [10]. Критериями включения в исследование были: возраст 18 лет и старше, эссенциальная АГ (клиническое САД в положении сидя более 150 и менее 180 мм рт. ст.; среднее 24-часовое САД - более 130 и менее 170 мм рт. ст.). Больные, соответствующие критериям включения, прекращали прием ранее назначенных АГП за 3-4 нед до рандомизации и получали плацебо в течение 2 нед перед рандомизацией. Далее пациентов рандомизировали в группы азилсартана медоксомила 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 40 мг 1 раз в сутки через 2 нед; азилсартана медоксомила 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 80 мг 1 раз в сутки через 2 нед; валсартана 80 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 320 мг 1 раз в сутки через 2 нед. Критериями исключения были: вторичная АГ, тяжелая диастолическая АГ (ДАД>114 мм рт. ст.), сердечно-сосудистое событие в анамнезе (давностью 6 мес и менее), клинически значимая почечная дисфункция (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин на 1,73 м2), сахарный диабет типа 1 или плохо контролируемый сахарный диабет типа 2, плохая приверженность лечению в начальном периоде с приемом плацебо (менее 70 или более 130%), гиперкалиемия. Первичным критерием эффективности было изменение среднего 24-часового САД от исходного уровня по данным СМАД. Среди вторичных конечных точек эффективности в том числе оценивали изменение среднего 24-часового ДАД от исходного уровня по данным СМАД. Конечными точками для оценки безопасности были частота нежелательных явлений и результаты лабораторных исследований [10]. К 24-й неделе клиническое САД в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг достоверно снизилось на 14,9 и 16,9 мм рт. ст. соответственно; на 11,6 мм рт. ст. - в группе валсартана (р=0,015; p<0,001 соответственно для обоих дозовых режимов азилсартана медоксомила в сравнении с валсартаном). Среднее 24-часовое амбулаторное CАД снизилось на 14,9, 15,3 и 11,3 мм рт. ст. для обеих групп азилсартана медоксомила и валсартана соответственно (во всех случаях p<0,001 по сравнению с валсартаном). В группах азилсартана медоксомила достоверно большим по сравнению с валсартаном оказалось снижение клинического и среднесуточного амбулаторного ДАД (p<0,001). Частота побочных эффектов была сопоставимой во всех группах лечения. Большинство нежелательных явлений оценивались как легкие/умеренные. Таким образом, азилсартана медоксомил в дозах 40-80 мг обладает более высокой эффективностью по сравнению с валсартаном при сопоставимой частоте побочных эффектов. В исследовании H.Rakugi и соавт. 622 пациента в течение 16 нед получали азилсартан (20-40 мг 1 раз в сутки с форcированным титрованием) или кандесартан (8-12 мг 1 раз в сутки с форcированным титрованием) [12]. В результате лечения к 16-й неделе клиническое САД снизилось на 21,8 мм рт. ст. в группе азилсартана и на 17,5 мм рт. ст. в группе кандесартана (разница -4,4 мм рт. ст., 95% доверительный интервал - ДИ от -6,53 до -2,20; p<0,0001). Клиническое ДАД снизилось на 12,4 и 9,8 мм рт. ст. соответственно (разница -2,6 мм рт. ст., 95% ДИ от -4,08 до -1,22; р=0,0003). Снижение амбулаторного давления (среднее за 24 ч, за дневной период, ночной период и ранние утренние часы) к 14-й неделе лечения также было достоверно большим в группе азилсартана по сравнению с кандесартаном. Исследуемые препараты обладали одинаково хорошей переносимостью, большинство побочных эффектов в обеих группах пациентов носило легкий/умеренный характер. Авторы сделали вывод о том, что назначение азилсартана 1 раз в сутки обеспечивает более выраженный 24-часовой антигипертензивный эффект по сравнению с кандесартаном при одинаковой степени безопасности [12]. В исследование G.Bakris и соавт. были включены 1275 пациентов, которым в течение 6 нед назначался азилсартана медоксомил (20, 40 или 80 мг 1 раз в сутки) или олмесартан (40 мг 1 раз в сутки) [19]. К 6-й неделе эффективность азилсартана медоксомила 80 мг превысила таковую олмесартана 40 мг в отношении снижения среднего 24-часового амбулаторного САД (разница 2,1 мм рт. ст., 95% ДИ от -4,0 до -0,1; р=0,038). Эффективность азилсартана медоксомила в дозе 40 мг в день и олмесартана в дозе 40 мг в день в отношении снижения среднего 24-часового амбулаторного САД была сопоставимой. Профиль побочных эффектов при применении БРА во всех дозировках не отличался от плацебо. Следовательно, азилсартана медоксомил хорошо переносился и в дозе 80 мг был более эффективным по сравнению с максимальной дозой олмесартана. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании W.White и соавт. у 1291 пациента в среднем возрасте 56 лет, 54% из которых составляли мужчины, изучались эффекты двух дозовых режимов азилсартана медоксомила (40 и 80 мг) в сравнении с валсартаном 320 мг и олмесартаном 40 мг [20]. Результаты исследования показали, что плацебо-скорректированное среднее 24-часовое амбулаторное САД снижалось на 14,3 мм рт. ст. в группе азилсартана медоксомила 80 мг, на 11,7 мм рт. ст. - олмесартана 40 мг, на 10 мм рт. ст. - валсартана 320 мг (р=0,009 и p<0,001 соответственно для азилсартана медоксомила по сравнению с другими БРА). При этом эффективность азилсартана медоксомила в дозе 40 мг/сут и олмесартана в дозе 40 мг/сут в отношении снижения среднего 24-часового амбулаторного САД была одинаковой. При измерении клинического САД азилсартана медоксомил в обеих дозировках был более эффективным, чем олмесартан и валсартан. Безопасность и переносимость всех препаратов не отличалась от плацебо. Таким образом, эффективность азилсартана медоксомила в максимальной дозе превышает таковую олмесартана и валсартана, при этом частота побочных эффектов не возрастает. Азилсартана медоксомил может обеспечить самую высокую частоту достижения контроля АД среди других сартанов [20]. В 2011 г. был выполнен метаанализ исследований по изучению эффективности и переносимости БРА азилсартана медоксомила [8]. Результаты показали, что азилсартана медоксомил в дозах 40 и 80 мг/сут приводит к достоверному снижению САД и ДАД по сравнению с плацебо. Доза 80 мг/сут обладает большей эффективностью по сравнению с другими БРА, включая олмесартан 40 мг/сут и валсартан 320 мг/сут. Применение азилсартана медоксомила приводило к снижению среднего 24-часового амбулаторного и клинического АД, при этом значительно больший процент пациентов достигали целевого уровня АД. При сочетании азилсартана медоксомила с диуретиком хлорталидоном может быть достигнут дополнительный антигипертензивный эффект. Профиль побочных эффектов азилсартана медоксомила не отличается от других сартанов, включает головную боль, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и утомляемость. Авторы метаанализа заключили, что азилсартана медоксомил является безопасным и эффективным БРА, имеющим уникальный фармакологический профиль по сравнению с другими сартанами, включая повышенную специфичность к АТ1-рецепторам и медленную диссоциацию от них, что позволяет рассматривать его как высокоэффективный АГП для клинической практики. Интерес представляют данные H.Takagi и соавт., которые выполнили метаанализ проспективных РКИ с применением азилсартана, включая азилсартана медоксомил, при АГ [21]. Пациенты с АГ рандомизировались в группы лечения азилсартаном или другими АГП (группа контроля); при этом основные результаты были посвящены оценке динамики клинического АД или 24-часового среднего АД по данным СМАД. Из первично отобранных 27 статей в анализ вошли 7 сообщений о РКИ с применением азилсартана или азилсартана медоксомила, включавших в общей сложности 6152 пациента [8, 10-12, 21]. Среди них следует отметить 5 контролируемых исследований с применением других сартанов (олмесартан в виде монотерапии и в сочетании с гидрохлоротиазидом в сравнении с азилсартаном и хлорталидоном, кандесартан, валсартан), 1 РКИ с ИАПФ рамиприлом и 1 РКИ с хлорталидоном. Продолжительность лечения варьировалась от 6 до 24 нед. Объединенный анализ показал статистически значимое снижение клинического САД на 4,20 мм рт. ст. (95% ДИ 6,05-2,35; р<0,00001) и ДАД на 2,58 мм рт. ст. (95% ДИ 3,69-1,48; р<0,00001) при применении 40 мг азилсартана. Доза азилсартана 80 мг приводила к снижению САД и ДАД на -4,37 (95% ДИ от -7,01 до -1,73; p<00001) и -3,56 (95% ДИ от 4,69 до -2,43; p<0,00001) соответственно относительно контрольной терапии. При объединенном анализе данных СМАД для групп лечения азилсартаном 40 и 80 мг снижение уровней САД/ДАД по сравнению с контрольной терапией составило -3,33/-2,12 мм рт. ст. (для САД - 95% ДИ от -4,74 до -1,93; p<0,00001; для ДАД - 95% ДИ от -2,74 до -1,49; p<00001). Для изучения влияния качественной неоднородности групп пациентов при объединенном анализе оценивалась чувствительность исследования. При исключении исследования H.Rakugi [12] с применением азилсартана 40 мг с объединением данных остальных РКИ был получен статистически значимый результат в пользу терапии азилсартана медоксомилом 40 мг (для клинического САД -4,17 мм рт. ст.; 95% ДИ от -6,40 до -1,95; p<0,0002; для клинического ДАД -2,58 мм рт. ст.; 95% ДИ от -3,95 до -1,21; p<0,0002). При оценке среднесуточного АД по данным СМАД снижение САД составило 3,30 мм рт. ст. (95% ДИ от -4,97 до -1,64; p=0,002); снижение ДАД -2,12 мм рт. ст. (95% ДИ от -2,91 до -1,33; p<0,00001). При исключении РКИ D.Sica и соавт. [22] с применением хлорталидона в объединенном анализе других исследований сохранялось статистически значимое преимущество для 80 мг азилсартана (для клинического САД -5,52 мм рт. ст.; 95% ДИ от -7,49 до -3,54; p<0,00001; для среднесуточного САД -4,31 мм рт. ст.; 95% ДИ от -6,26 до -2,35; p<0,0001). В целом исключение любого одного исследования из анализа не изменило общие результаты, указывающие на высокую эффективность азилсартана/азилсартана медоксомила по сравнению с группами контроля (кандесартан, олмесартан, рамиприл, хлорталидон, валсартан) при сопоставимом профиле безопасности. В дополнение к мощному антигипертензивному действию азилсартана медоксомил в исследованиях на животных и в клеточных экспериментах доказал способность положительно влиять на клеточные механизмы развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и чувствительность к инсулину [7]. Азилсартан БРА - с плейотропными эффектами, в частности антипролиферативным действием, причем в сосудистых клетках этот эффект напрямую не зависит от блокады АТ1-рецепторов. Азилсартан в отличие от валсартана длительно блокирует индуцированную ангиотензином II протеинкиназу в клетках гладкой мускулатуры сосудов после вымывания препарата из инкубационной среды. Азилсартана медоксомил вызывает уменьшение экспрессии ингибитора активатора плазминогена типа 1 в плазме крови, левом желудочке и аорте мышей, которые исходно характеризовались повышенной экспрессией ингибитора активатора плазминогена типа 1 или дефицитом аполипопротеина E [23]. Препарат благоприятно воздействует на атеросклеротически измененную сосудистую стенку, что выражается в увеличении числа клеток в зоне поражения, и тенденцию к увеличению продукции коллагена. В соответствии с эволюцией атеросклеротической бляшки от стабильной к нестабильной азилсартана медоксомил снижает экспрессию ингибитора активатора плазминогена типа 1 в стенке левого желудочка сердца, что потенциально уменьшает вероятность развития фиброза в ответ на острое повреждение при остром инфаркте миокарда [24]. Азилсартан способствует дифференцировке адипоцитов в большей степени в сравнении с валсартаном. Он оказывает стимулирующее воздействие на экспрессию генов, кодирующих рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами - PPAR-a, PPAR-g, лептин, адипсин и адипонектин, в то время как валсартан таким действием не обладает [25]. Эти эффекты на дифференцировку адипоцитов и экспрессию генов показаны при применении концентраций азилсартана, которые не вызывали активацию PPAR в образцах трансактивированных клеток. Кроме того, лечение азилсартаном улучшает метаболизм глюкозы при ожирении, что было показано на модели крыс со спонтанной АГ с нонсенс-мутациями рецептора лептина, что проявлялось в виде гиперфагии, ожирения, гиперинсулинемии/инсулинорезистентности и гиперлипидемии [24]. Этот инсулинергический эффект не зависел от снижения потребления пищи, увеличения массы тела или активации PPAR-g в жировой ткани. В отличие от телмисартана азилсартан предотвращает адипогенез и прирост массы тела за счет активации PPAR-g-зависимых липолитических путей и улучшения энергетического обмена в ряде тканей [26]. В заключение следует отметить, что высокая антигипертензивная эффективность азилсартана медоксомила по сравнению с другими АГП (кандесартан, олмесартан, рамиприл, хлорталидон, валсартан) с точки зрения 24-часового контроля АД позволяет рекомендовать его назначение у пациентов с АГ 1-2-й степени. Это обусловлено способностью препарата не только надежно снижать АД в дневные и ночные часы, но и нормализовать суточный его профиль. Плейотропные эффекты азилсартана медоксомила в виде повышения чувствительности рецепторов к инсулину, положительного влияния на метаболизм глюкозы, улучшения функции эндотелия позволяют рассматривать его назначение у пациентов с нарушениями углеводного обмена, избыточной массой тела, ожирением, метаболическим синдромом. Наконец, предпочтение в пользу азилсартана медоксомила следует отдавать в случае пациентов с АГ, у которых предшествующий прием БРА не приводил к надежному достижению целевого уровня АД. Высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности азилсартана медоксомила могут обеспечить наилучшую приверженность пациентов долгосрочной терапии и достижение оптимальных результатов лечения.

About the authors

T V Martynyuk

National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files