Resistant and refractory arterial hypertension: similarities and differences, new approaches to diagnosis and treatment

Full Text

С 1960-х годов и до недавнего времени термины «резистентная артериальная гипертония» (АГ) и «рефрактерная АГ» не разграничивались и использовались для обозначения неэффективности медикаментозной терапии в снижении артериального давления (АД) у пациентов с АГ. В 2008 г. Американская ассоциация сердца опубликовала научное соглашение, регламентирующее понятие резистентной АГ, подходы к ее диагностике и лечению [1]. В 2012 г. было предложено разделить термины резистентной и рефрактерной АГ [2]. В рекомендациях 2017 г. дано следующее определение: «Рефрактерная АГ - фенотип наиболее устойчивой к терапии АГ, при которой нет достижения целевого уровня АД при назначении 5 и более антигипертензивных препаратов (АГП) разных классов, включая тиазидный диуретик и антагонист минералокортикоидных рецепторов (АМКР)» [3]. Таким образом, Американской коллегией кардиологов/Американской ассоциацией сердца было предложено разделить АГ на 2 группы в зависимости от достижения или недостижения целевых цифр АД. АГ, при которой для достижения целевых цифр АД требуется менее 3 АГП, называется контролируемой, если более 3, включая диуретик, - контролируемой резистентной АГ. В случае недостижения целевых цифр при применении менее 3 препаратов - неконтролируемая АГ, 3 и более, но менее 5 - резистентная неконтролируемая АГ, более 5 препаратов - рефрактерная АГ (рис. 1). В Российских клинических рекомендациях по лечению АГ 2013 г. термины «резистентная АГ» и «рефрактерная АГ» эквиваленты [5]. Согласно немногочисленным исследованиям по изучению рефрактерной АГ эта патология относительно редка (рис. 2). По данным ретроспективного анализа М.Acelajado и соавт. среди 304 пациентов с резистентной АГ, наблюдаемых в специализированной клинике по изучению АГ, только у 29 (9,5%) человек не был достигнут целевой уровень АД. В последующем проспективном анализе в условиях той же клиники только у 3% пациентов из 559, изначально расцененных как имеющие неконтролируемую резистентную АГ, был в дальнейшем уставлен диагноз рефрактерной АГ [6]. Известно, что резистентная АГ ассоциирована с большим риском неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза, включая развитие таких осложнений, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), атеросклероз периферических артерий, хроническая болезнь почек (ХБП), в сравнении с пациентами, у которых АД контролируется приемом 3 и менее препаратов [1, 7]. В анализе исследования Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), в которое были включены 1870 лиц с резистентной АГ, P.Muntner и соавт. выявили, что в сравнении с участниками исследования без резистентного течения АГ пациенты с резистентной АГ имели повышенный риск развития ИБС на 44%, ОНМК - 57%, периферического атеросклероза - 23%, ХСН - 88%, терминальной стадии ХБП - 95% и на 30% повышался риск смерти от всех причин в течение почти 5-летней длительности исследования с учетом поправки на такие традиционные факторы, как возраст, курение, сахарный диабет (СД) 2-го типа и уровень липопротеидов низкой плотности [8]. Пациенты с рефрактерной АГ также имели более высокий риск наличия диабета, ИБС, ХБП, перенесенного в анамнезе инсульта по данным исследования Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) по сравнению с пациентами с АГ [9]. Были найдены сходства и различия в факторах риска развития рефрактерной и резистентной АГ. Оба диагноза чаще встречаются среди лиц афроамериканского происхождения. Однако рефрактерная АГ больше распространена среди лиц молодого возраста и женского пола [10, 11]. В перекрестном анализе данных 14 809 пациентов с АГ, участвовавших в исследовании REGARDS, распространенность рефрактерной АГ составила 0,5% среди всех больных АГ, 3,6% - среди лиц с резистентной АГ и 41,7% - среди пациентов, принимающих 5 и более групп АГП. Было показано, что у больных рефрактерной АГ чаще отмечалось наличие альбуминурии, СД, ОНМК и заболевания сердца в анамнезе. При сравнении характеристик пациентов с рефрактерной и резистентной АГ между собой было выявлено, что первая чаще ассоциирована с развитием ХБП и СД [9]. В противоположность этому исследованию в ретроспективном анализе данных пациентов с установленной рефрактерной АГ, обратившихся в University of Alabama Birmingham Hypertension Clinic, ХБП и СД фиксировались не чаще, тогда как ОНМК и ХСН, как и в предыдущем исследовании, были ассоциированы с рефрактерной АГ [12]. При анализе испанского регистра АД (n=70 997) 16,9% пациентов имели резистентную АГ и 1,35% - рефрактераную. У лиц с рефрактерной АГ чаще встречались: СД 2-го типа (48,1% vs 33,5%; p<0,001), ожирение (59,6% vs 51,4%; p<0,001), микроальбуминурия (38,5% vs 24,5%; p<0,0001), гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) по данным электрокардиографии (27,6% vs 14,9%; p<0,0001), анамнез гипертонии был более длительным (13,9 года vs 10,9 года; p<0,0001) и частота кардиоваскулярных осложнений более высокой (20,5% vs 14,9%; p<0,0001) по сравнению с пациентами с резистентной АГ [13]. В другом анализе, также выполненном М.Acelajado и соавт., вновь не выявлено большей распространенности СД, ХБП и ОНМК в когорте рефрактерной АГ, но для них была характерна более частая госпитализация в стационар по поводу декомпенсации ХСН [3]. В нескольких исследованиях при сравнении распространенности гипертрофии ЛЖ, оцениваемой по эхокардиографическим признакам, у пациентов с рефрактерной АГ чаще отмечалась более высокая распространенность гипертрофии ЛЖ, чем у больных резистентной АГ [14], чаще отмечались госпитализации, связанные с ХСН (см. таблицу) [2, 6]. Подобные разногласия в ассоциированных с рефрактерной АГ и резистентной АГ состояниях объяснимы различиями в дизайне исследований. В основе формирования резистентной гипертонии лежит множество патофизиологических механизмов, однако главенствующую роль на сегодняшний день отводят избыточной задержке жидкости. К объемной перегрузке приводит совокупность таких факторов, как: гиперальдостеронизм, ожирение, ХБП, повышенное потребление поваренной соли с пищей, возраст, принадлежность к афроамериканской расе. Вторичный гиперальдостеронизм и увеличенный внутрисосудистый объем, являющиеся звеньями патогенеза формирования резистентного течения АГ, обусловливают важность применения адекватных доз диуретических препаратов, в том числе АМКР, в качестве препаратов 1-й линии [15]. Само определение рефрактерной АГ подразумевает то, что у данной группы пациентов активная диуретическая терапия, включающая АМКР и тиазидные диуретики, оказалась неэффективной в достижении целевых цифр АД. Результаты немногочисленных опубликованных исследований свидетельствуют о том, что при наличии у пациента рефрактерной АГ в меньшей степени отмечается объемная перегрузка (задержка жидкости), в отличие от резистентной АГ, и в большей степени - гиперактивация симпатической нервной системы [16]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе формирования рефрактерного течения АГ, до конца не ясны. Косвенные показатели состояния объема циркулирующей крови свидетельствуют об одинаковой или даже сниженной задержке жидкости у пациентов с рефрактерной АГ по сравнению с резистентной. Также у больных рефрактерной АГ не наблюдается более выраженного избытка альдостерона по сравнению с группой резистентного течения АГ, на что указывают уровни альдостерона плазмы крови и мочи [1]. Однако отсутствие различий в уровнях циркулирующего альдостерона не исключает повышенной активации минералокортикоидных рецепторов вследствие различий в чувствительности тканей к действию альдостерона или действия потенциальных активаторов минералокортикоидных рецепторов, например кортизола. Менее выраженное снижение уровня АД на фоне применения АМКР у пациентов с рефрактерным течением АГ также указывает на отсутствие значимого влияния гиперальдостеронизма в формировании рефрактерной АГ, который, в свою очередь, приводит к объемной перегрузке. В исследовании М.Acelajado и соавт. (2012 г.) было показано, что в группе пациентов с рефрактерной АГ добавление к терапии спиронолактона в среднем снижало АД на 12,9/6,6 мм рт. ст., тогда как в группе резистентной АГ его присоединение приводило к снижению АД на 24,1/9,2 мм рт. ст. Несмотря на использование более высоких доз спиронолактона в группе рефрактерной АГ, снижение уровня АД было значительно менее выраженным. Таким образом, авторы заключают, что гиперальдостеронизм не играет ключевой роли в формировании рефрактерной АГ, что в дальнейшем при подтверждении крупными исследованиями может найти свое отражение в основных терапевтических подходах в лечении рефрактерной АГ, а именно к ограничению использования больших доз АМКР в терапии данной группы пациентов. В работе A.Velasco и соавт. (2018 г.) с помощью магнитно-резонансной томографии сердца исследовались различия внутрисердечной гемодинамики, структурных особенностей миокарда у пациентов с рефрактерным (n=24) и резистентным течением АГ (n=30). Результаты показали, что у больных рефрактерной АГ имеется более выраженная гипертрофия всех стенок миокарда ЛЖ (индекс массы миокарда ЛЖ 88,3±35,0 г/м2 vs 54,6±12,5 г/м2) без расширения камер сердца. Не было выявлено различий в уровне натрийуретических пептидов В-типа и объемов левого предсердия и ЛЖ у пациентов с рефрактерной и резистентной АГ. Основываясь на полученных данных, авторы делают вывод, что избыточная задержка жидкости не является причиной рефрактерного течения АГ [11]. В проспективном исследовании Т.Dudenbostel и соавт., включавшем пациентов с рефрактерной (n=15; 2,7%) и резистентной АГ (n=559), было выявлено, что активность ренина плазмы, уровень натрийуретических пептидов и 24-часовая экскреция альдостерона с мочой были сходными в обеих группах, однако уровень потребляемого хлорида натрия (рассчитывался как 24-часовая экскреция натрия с мочой) был значительно ниже в группе пациентов с рефрактерной АГ. В дополнение к этому содержание жидкости в грудной клетке, измеренное посредством трансторакального импеданса, не различалось в двух группах. Аналогичные результаты были получены в ходе перекрестного анализа когорты бразильских пациентов с рефрактерной АГ, подтверждающие, что распространенные причины резистентной АГ в меньшей степени играют роль в развитии рефрактерной АГ [14]. Данные результаты важны в плане исключения таких факторов, как объемная перегрузка, повышенная выработка альдостерона и избыточное потребление соли в качестве основных причин недостижения целевого уровня АД у пациентов с рефрактерной АГ. Предполагается, что в основе формирования рефрактерного течения АГ лежит повышенная симпатическая активность. В работе Т.Dudenbostel и соавт. исследовались показатели активности симпатической нервной системы. Так, по результатам клинического измерения и амбулаторного мониторирования был выявлен повышенный уровень частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое у пациентов с рефрактерной АГ в сравнении с контролируемой резистентной АГ. Разность в ЧСС была особенно выражена в ночные часы и составила 72,7±9,0 и 65,6±9 уд/мин у больных рефрактерной АГ и контролируемой резистентной АГ соответственно. Другими данными в пользу повышенной активности симпатической нервной системы стали повышенный уровень 24-часовой экскреции норметанефринов и сниженная вариабельность сердечного ритма. Однако повышенный симпатический тонус может являться вторичным адаптивным феноменом, а не служить причиной формирования рефрактерной АГ. Возможными вторичными причинами повышения ЧСС и симпатического тонуса у пациентов с рефрактерной АГ могут являться ХБП, ХСН, повышенный диурез, синдром обструктивного апноэ сна и использование вазодилататоров в высоких дозировках. На сегодняшний день не выработана единая стратегия лечения пациентов с рефрактерной АГ. Больные рефрактерной АГ устойчивы ко всем основным классам существующих антигипертензивных средств, включая активную многокомпонентную диуретическую терапию. Требуются дальнейшие исследования для подтверждения значимости повышенного симпатического тонуса в развитии рефрактерной АГ, так как это поможет в формировании нового диагностического подхода и новой стратегии в преодолении рефрактерности с использованием симпатолитических медикаментозных и немедикаментозных средств, таких как радиочастотная денервация почечных артерий, барорефлексактивирующая терапия, хирургическая нейроваскулярная декомпрессия. Таким образом, проблема резистентного течения АГ с каждым годом приобретает все большую актуальность в связи с неуклонным увеличением ее распространенности. Выделена форма наиболее устойчивой к медикаментозной терапии АГ, в зарубежных источниках обозначенная как рефрактерная АГ, опасная более ранним развитием осложнений. До конца остаются не изученными механизмы формирования рефрактерного и резистентного течения АГ, что, в свою очередь, обусловливает ограничение применения медикаментозных и немедикаментозных методов в лечении данной патологии.

About the authors

A V Aksenova

National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ksenovaannav@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T E Esaulova

National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: yestatyana@gmai.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

O A Sivakova

National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ya.olga-siv2012@ya.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c34h@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files