Эффективность различных режимов дозирования антигипертензивных препаратов в зависимости от пола больных артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца

Полный текст

Введение Артериальная гипертония (АГ) является одним из главных факторов риска развития и прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС) и часто сочетается с ней независимо от возраста, пола и этнической принадлежности больного [1-5]. Так, по данным проспективных исследований (ПРЕМЬЕРА, КОНСТАНТА) от 40 до 67% амбулаторных пациентов с АГ в качестве коморбидной патологии имеют ИБС, а среди больных со стабильной стенокардией у 80% регистрируется повышенное артериальное давление (АД) [6-8]. При этом, несмотря на успехи клинической медицины, целевой уровень (ЦУ) АД не всегда достигается у таких лиц [7-9]. Причины недостаточного контроля АД при наличии коморбидной патологии весьма многообразны. Одними из таких факторов могут быть гендерные различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов, в частности блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что течение и прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний, в том числе АГ и ИБС, несколько отличается у мужчин и женщин. Вероятно, отчасти этим можно объяснить имеющиеся противоречивые данные о результатах использования блокаторов РААС с учетом пола [10-16]. Вместе с тем эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) у женщин и мужчин с АГ, сочетанной со стабильной ИБС, остается недостаточно исследованной. Кроме того, особенности влияния различных вариантов антигипертензивной терапии (АГТ) на суточный профиль АД (СПАД) в зависимости от пола у пациентов с АГ и ИБС также мало изучены [15, 16]. Не менее актуальна и проблема хронофармакотерапии, позволяющая индивидуализировать лечение кардиоваскулярной патологии у конкретного больного [10, 11]. Однако эффективность разных режимов дозирования в течение суток блокаторов РААС в зависимости от пола больных практически не изучалась. В этой связи нами была предпринята попытка оценить эффективность комбинированной АГТ, включающей ИАПФ зофеноприл или одно- и двукратный режим дозирования БРА валсартана, у женщин и мужчин с АГ, сочетанной с ИБС. Цель исследования - оценить влияние различных режимов дозирования комбинированной АГТ с использованием ИАПФ зофеноприла или БРА валсартана на СПАД у больных АГ в сочетании со стабильной ИБС в зависимости от пола. Материал и методы В исследование включены 198 человек - 100 женщин (средний возраст 57,2±3,7 года) и 98 мужчин (средний возраст 59,6±3,5 года) с АГ 2-й степени, сочетанной со стабильной ИБС (стенокардия напряжения II функционального класса - ФК), госпитализированных в кардиологическое отделение №2 МБУЗ КГК БСМП Краснодара. Критерии включения пациентов в исследование: АГ 2-й степени (рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии/Европейского общества кардиологов, 2013 г.) [3, 4], отсутствие достижения ЦУ АД на фоне предшествующей (не менее 3 мес) АГТ, стенокардия напряжения II ФК [5], наличие информированного согласия пациентов на участие в исследовании. Критерии исключения: нестабильная стенокардия, перенесенные инфаркт миокарда и/или инсульт в предшествующие 6 мес, сложные нарушения ритма и проводимости, хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (по NYHA), сахарный диабет 1 и 2-го типов, симптоматическая АГ, тяжелые соматические или психические заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз в ближайшие годы. Исследование было проспективным сравнительным открытым рандомизированным в параллельных группах. Для сравнительной оценки эффективности 3 вариантов комбинированной АГТ в зависимости от пола все пациенты были рандомизированы методом «конвертов» в 6 групп лечения: • больные 1-й (37 женщин) и 4-й группы (33 мужчины) получали однократно в утренние часы комбинацию ИАПФ зофеноприла (Зокардис, «Берлин-Хеми») 30 мг, b-адреноблокатора (b-АБ) метопролола сукцината 50 мг (Беталок ЗОК, AstraZeneсa) и диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) 12,5 мг (Гипотиазид, Sanofi-Synthelabo); • пациенты 2-й (31 женщина) и 5-й группы (34 мужчины) получали однократно в утренние часы комбинацию БРА валсартана (Диован, Novartis) 160 мг, метопролола сукцината 50 мг (Беталок ЗОК, AstraZeneсa) и ГХТ 12,5 мг (Гипотиазид, Sanofi-Synthelabo); • больным 3-й (32 женщины) и 6-й группы (31 мужчина) была назначена комбинированная терапия, включавшая валсартан (Диован, Novartis) в дозе 80 мг 2 раза в день (утром и вечером), метопролола сукцинат 50 мг (Беталок ЗОК, AstraZeneсa) утром и ГХТ 12,5 мг (Гипотиазид, Sanofi-Synthelabo) утром. Эффективность стартовой терапии оценивалась через 8 нед после включения в исследование. Лечение считалось эффективным при достижении уровня АД<140/90 мм рт. ст. [3, 4]. Для пациентов 2 и 5-й групп предполагалась еще одна ступень в случае недостижения ЦУ АД - перевод на двукратный прием валсартана с последующей оценкой достигнутого уровня АД через 4 нед наблюдения. Кроме того, в течение наблюдения проводилась титрация дозы b-АБ для достижения целевых значений числа частоты сердечных сокращений 55-60 уд/мин в покое. К моменту окончания исследования средняя дозировка метопролола сукцината была сопоставимой во всех группах и составила 95,7±6,5 мг/сут в 1-й группе, 99,2±5,8 мг/сут - во 2-й, 97,5±5,4 мг/сут - в 3-й и 103,6±6,6, 105,3±6,8, 102,8±7,0 мг/сут у мужчин 4, 5 и 6-й групп соответственно. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Все пациенты принимали антиагрегантную (ацетилсалициловая кислота в суточной дозировке 75-150 мг/сут) и липид-снижающую (розувастатин 10-40 мг/сут, Крестор, AstraZeneсa) терапию, а также им были рекомендованы мероприятия по изменению образа жизни (изменение режима питания, снижение потребления поваренной соли, увеличение физической активности). В случае недостижения ЦУ АД на фоне трехкомпонентной терапии больным дополнительно назначали амлодипин в суточной дозе 5 мг и исключали из последующего анализа эффективности лечения. На протяжении всего исследования оценивалась безопасность терапии. Через 8 нед у 3 женщин из 1-й группы был зафиксирован сухой кашель. Учитывая то, что АД у них также не достигло ЦУ, этим пациенткам скорректировано лечение, и они были исключены из дальнейшего наблюдения в соответствии с дизайном исследования. Всем пациентам исходно и в динамике на фоне комбинированной АГТ проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью системы Tonoport V (General Electric, Германия) при условии свободного двигательного режима пациента с интервалами измерений 30 мин в дневные и 60 мин в ночные часы. Анализировали среднесуточные, дневные и ночные характеристики АД [17], которое считалось определенно повышенным, если его значения в среднем за сутки превышали 140/90 мм рт. ст., днем - 150/90 мм рт. ст., ночью - 130/80 мм рт. ст. За нормальные показатели принимали значения АД<130/80 мм рт. ст. (за сутки), АД<140/90 мм рт. ст. (днем) и АД<120/70 мм рт. ст. (ночью) [17]. Вариабельность АД рассчитывалась как стандартное отклонение от среднего значения за сутки, день и ночь. Индекс времени (ИВ) АГ рассчитывали как процент измерений, превышающих нормальные показатели отдельно для каждого времени суток. Стабильность АГ диагностировалась при ИВ не менее 50% в дневное и ночное время. С учетом величины суточного индекса (СИ) выделяли 4 типа суточных кривых: dipper - CИ=10-20%, non-dipper - СИ<10%, over-dipper - СИ>20%, night-peaker - СИ имеет отрицательное значение. Величина утреннего подъема (ВУП) АД определялась в период с 4 до 10 ч утра как разница между максимальным систолическим (САД) и диастолическим АД (ДАД) и минимальным САД и ДАД. Скорость утреннего подъема (СУП) АД рассчитывали для САД и ДАД. В норме этот показатель не превышает 10 мм рт. ст./ч как для САД, так и для ДАД [17]. Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft Inc, США). При анализе применялись методы параметрической статистики, данные представлены в виде M±m. Множественные сопоставления между качественными признаками проводились по критерию c2 с уровнем значимости p<0,05. Результаты Исходно группы женщин и мужчин достоверно не различались между собой по основным антропометрическим, клиническим и анамнестическим показателям (табл. 1). Через 12 нед соответствующей комбинированной АГТ большинство пациентов обоего пола достигли ЦУ АД (рис. 2). В группах больных, получавших зофеноприл, выявлена тенденция в пользу большей эффективности терапии у мужчин по сравнению с женщинами (90,9% против 70,3% соответственно; р>0,05). Мужчины, принимавшие зофеноприл, чаще достигали ЦУ АД, чем при однократном назначении валсартана (90,9% против 61,8% соответственно; р<0,05). Терапия, основанная на приеме валсартана 1 раз в сутки, была эффективнее у женщин, чем у мужчин (87,1% против 61,8% соответственно; р<0,05). Число мужчин и женщин, достигших ЦУ АД на терапии валсартаном 2 раза в сутки, было сопоставимым (91,7% против 81,8% соответственно; р>0,05). Однако при двукратном назначении валсартана в группе женщин чаще достигался ЦУ АД, чем при приеме зофеноприла (91,7% против 70,3% соответственно; р<0,05). Динамика показателей СМАД у женщин и мужчин на фоне применения блокаторов РААС (зофеноприла и двух вариантов дозирования валсартана) представлена в табл. 2. Как видно из нее, через 24 нед терапии зофеноприлом у мужчин 4-й группы по сравнению с женщинами 1-й группы больше уменьшились значения ИВ САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД - в дневные и ночные часы, СУП САД и ДАД. Напротив, улучшение показателей СМАД (ИВ САД и ДАД, вариабельность ДАД - в дневные и ночные часы, СУП САД и ДАД) при однократном использовании валсартана было более выраженным у женщин (2-я группа), чем у мужчин (5-я группа). При двукратном режиме дозирования валсартана степень положительных изменений основных параметров СМАД у мужчин и женщин была сопоставимой. Исключение составили вариабельность дневного показателя ДАД, СУП САД и ДАД, которые статистически значимо в большей степени (более чем в 2 раза) уменьшились в группе женщин (3-я группа) в сравнении с мужчинами (6-я группа). Через 24 нед комбинированной АГТ во всех группах женщин (1, 3, 6-й) отмечалось изменение частоты регистрации различных типов СПАД (рис. 3). Независимо от выбранного для лечения блокатора РААС (зофеноприл или валсартан) на фоне комбинированной АГТ наблюдалось увеличение числа пациенток с физиологическим снижением АД в ночные часы (тип dipper). Однако только на фоне терапии валсартаном независимо от режима его дозирования отмечалось статистически значимое по сравнению с исходным увеличение числа пациенток с профилем dipper (см. рис. 3). Среди тех, кто получал терапию валсартаном 2 раза в сутки, чаще, чем в группе терапии зофеноприлом, регистрировался тип dipper (78,8% против 46,2% соответственно; р<0,05). Число пациенток с патологическим профилем non-dipper достоверно уменьшилось к окончанию исследования только во 2-й (с 55,5 до 25,9%; р<0,05) и 3-й группах (с 60,6 до 18,2%; р<0,05). При приеме зофеноприла (1-я группа) число женщин с данным вариантом СПАД статистически значимо не изменилось. Независимо от блокатора РААС и режима его назначения число пациенток в профилем night-peaker в результате терапии существенно не изменилось, что связано, по-видимому, с исходно небольшим числом больных (в 1-й группе - 3 пациентки, во 2 и 3-й - по 5 женщин соответственно). В группах мужчин (2, 4, 6-й) через 24 нед комбинированной АГТ также регистрировалось увеличение частоты нормализации СПАД (рис. 4). В результате приема зофеноприла число мужчин с физиологическим профилем dipper увеличилось в 3 раза (c 23,3 до 70,0%; р<0,05). Использование валсартана также привело к увеличению числа больных с профилем dipper, причем чаще при двукратном приеме препарата (р<0,05). Длительное однократное в течение суток применение валсартана не сопровождалось статистически значимым увеличением числа мужчин с нормальным типом СПАД и уступало по эффективности терапии зофеноприлом и валсартаном 2 раза в сутки. Число мужчин и женщин с патологическими СПАД non-dipper и night-peaker исходно статистически значимо не различалось между собой. Через 24 нед во всех группах мужчин независимо от вида и режима АГТ отмечалась тенденция к уменьшению числа больных с патологическими типами СПАД non-dipper и night-peaker (p>0,05). Отсутствие статистически значимой динамики в регистрации типа night-peaker у мужчин можно объяснить, как и в группах женщин, небольшим числом пациентов с данным профилем. Обсуждение Сравнительный анализ эффективности разных режимов комбинированной АГТ АГ, сочетанной со стабильной ИБС в зависимости от пола пациентов, выявил ряд особенностей. Назначение комбинированной АГТ с включением зофеноприла или валсартана 1 или 2 раза в сутки вне зависимости от пола через 12 нед лечения приводило к достижению ЦУ АД у большинства пациентов. Однако среди мужчин ЦУ АД чаще достигался при приеме зофеноприла (90,9%, p<0,05), а у женщин - при двукратном назначении валсартана (91,7%, p<0,05). При однократном использовании валсартана ЦУ АД регистрировался чаще в группе женщин, чем у мужчин (87,1% против 61,8% соответственно; p<0,05). Динамика показателей СМАД также различалась между группами мужчин и женщин в зависимости от режимов АГТ. Наиболее выраженные положительные изменения показателей вариабельности АД (вариабельность дневного САД и ночного ДАД), ИВ САД и ДАД в дневные и ночные часы, СУП САД и ДАД (p<0,05) отмечались в группе мужчин, получавших зофеноприл, и группе женщин, принимавших однократно валсартан. При терапии, основанной на двукратном приеме валсартана, некоторое преимущество выявлено у женщин. У них, в отличие от мужчин, статистически значимо изменились показатели вариабельности дневного ДАД, СУП САД и ДАД. Различные режимы комбинированной терапии способствовали изменению типов СПАД у мужчин и женщин. При назначении зофеноприла в 3 раза увеличилось число мужчин с физиологическим профилем dipper, в то время как в группе женщин значимых изменений не выявлено. Напротив, при терапии валсартаном 1 и 2 раза в сутки среди женщин статистически значимо увеличилось число пациенток с профилем dipper, в отличие от мужчин, число которых с данным профилем росло только при двукратном приеме валсартана. Кроме того, только в группах женщин, принимавших валсартан 1 или 2 раза в сутки, статистически значимо уменьшалась частота регистрации СПАД non-dipper. Такие различия в эффективности комбинированной АГТ, основанной на зофеноприле или валсартане, у мужчин и женщин с АГ, сочетанной с ИБС, возможно, связаны с особенностями системной нейрогуморальной регуляции. Все пациентки, включенные в наше исследование, находились в периоде постменопаузы (средний возраст составил 57,2±3,7 года). Как известно, в пери- или постменопаузе отмечается часто избыточная активация симпатоадреналовой системы и РААС. В менопаузальном периоде гиперсимпатикотония обеспечивает поддержание высоких цифр АД не только за счет собственно симпатомиметического действия, но и за счет гиперактивации РААС, развития инсулинорезистентности и др. [18-20]. Поэтому у женщин регистрируются высокие значения САД в течение суток, большая вариабельность АД и значимая нагрузка давлением, особенно ночью, высокая частота выявления СПАД non-dipper [21, 22]. Возможно, имеет место и нарушение суточной активности симпатоадреналовой системы с преобладанием в ночные часы. Назначение валсартана обеспечивает антигипертензивный эффект не только за счет блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа, но и за счет симпатолитического действия [18]. Двукратное использование валсартана в течение суток способствует, вероятно, более адекватному и равномерному подавлению чрезмерной активности нейрогуморальных систем. Более значимый эффект ИАПФ и двукратного приема БРА в составе комбинированной АГТ у мужчин также можно объяснить гендерными особенностями функционирования РААС. Ряд экспериментальных исследований продемонстрировал наличие более высокого уровня ангиотензина II у гипертензивных крыс мужского пола по сравнению с самками [23, 24]. Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о более высокой активности АПФ у мужчин по сравнению с женщинами [25-27]. Отчасти этим можно объяснить большую эффективность ИАПФ у мужчин в нашем исследовании. Вместе с тем плотность рецепторов ангиотензина 1-го типа в органах и тканях у лиц мужского пола достаточно высока [28], что в некоторой степени разъясняет значимый антигипертензивный эффект валсартана в группе мужчин, показанный в нашем исследовании. Заключение Таким образом, комбинированная АГТ у женщин с АГ и стабильной ИБС, включавшей валсартан, обеспечивала более статистически значимые по сравнению с назначением зофеноприла позитивные изменения основных показателей СПАД, а также увеличение числа пациенток с физиологическим снижением АД в ночные часы (тип dipper). Двукратный режим назначения валсартана имел определенные преимущества как перед применением зофеноприла, так и перед его однократным суточным использованием. Согласно полученным результатам у мужчин с АГ и стабильной ИБС нормализация СПАД достоверно чаще и выраженнее наблюдалась при комбинированной АГТ, включавшей зофеноприл или валсартан 2 раза в сутки.

Об авторах

Виталий Викентьевич Скибицкий

ФГБОУ ВО КубГМУ

д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии

Евгения Владимировна Городецкая

МБУЗ КГК БСМП

канд. мед. наук, врач-кардиолог

Евгений Анатольевич Кудряшов

ФГБОУ ВО КубГМУ

канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии

Александра Вадимовна Фендрикова

ФГБОУ ВО КубГМУ

Email: alexandra2310@rambler.ru
канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии

Александр Витальевич Скибицкий

ФГБОУ ВО КубГМУ

канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии

Список литературы

Дополнительные файлы