Consensus on patients with hyperuricemia and high cardiovascular risk treatment

Full Text

1. Эпидемиология гиперурикемии и подагры Среди самых важных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как возраст, наследственность, ожирение, гиперхолестеринемия, курение, рассматривают и гиперурикемию. Ряд обновленных европейских и американских рекомендаций выделил гиперурикемию в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска (2016 г.) [1-5]. Первые упоминания о роли мочевой кислоты (МК) в развитии артериальной гипертонии (АГ) относятся еще к концу XIX в. [6]. В 1909 г. H. Huchard описал взаимосвязь между почечным артериосклерозом и хронической гиперурикемией [7]. Настойчиво о связи гиперурикемии с наиболее распространенными ССЗ, такими как АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий, заговорили в 1950-х годах, однако данные о природе связи между повышенным уровнем МК и патологией сердечно-сосудистой системы достаточно противоречивы. Вместе с тем гиперурикемия остается основным фактором в патогенезе подагры, которая отмечается у 3-6% мужчин и 1-2% женщин в странах Запада. Во многих исследованиях и реестрах, в том числе в ходе крупномасштабного Framingham study и Normative Aging study, проводившихся в США, продемонстрирована прямая зависимость между уровнем МК в сыворотке крови и риском развития подагры [8]. Исследование Национальной программы проверки здоровья и питания США (The United States National health and Nutrition Examination Survey IV - NHANES) установило, что распространенность подагры составляет 3,9% (5,9% у мужчин, 2% у женщин), а распространенность гиперурикемии - 21,4% (21,2 и 21,6% у мужчин и женщин соответственно) [9]. Кроме того, данные свидетельствуют о достоверном увеличении распространенности гиперурикемии в США за десятилетие между NHANES III (1988-1994 гг.) и NHANES IV (2007-2008 гг.) с 19,1 до 21,4% [10]. За последние десятилетия распространенность гиперурикемии существенно увеличилась во всем мире. Японское исследование также установило последовательный рост распространенности гиперурикемии в течение 10 лет [11]. Прогрессивное повышение уровня МК может быть связано с возрастающей распространенностью избыточной массы тела и ожирения, а также увеличением потребления продуктов, богатых пуринами, и алкоголя [12, 13]. В метаанализе, опубликованном B. Liu и соавт., сообщалось, что общая распространенность гиперурикемии в 59 исследованиях, проведенных в Китае за последние годы и отобранных для метаанализа, составила 21,6% для мужчин и 8,6% для женщин [14]. Продемонстрировано, что риск гиперурикемии увеличивался у мужчин после 30 лет, а у женщин - после 50. Преобладание распространенности гиперурикемии среди мужчин показано и в других исследованиях [15]. В упомянутом японском исследовании гиперурикемия у мужчин встречалась в 4 раза чаще, чем у женщин [14]. В России, по данным исследования Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в рЕгионах Российской Федерации (ЭССЕ РФ), распространенность гиперурикемии составляет 16,8% (по общепринятому критерию, учитывающему гендерные различия для мужчин и женщин) и 9,8% по унифицированному критерию (МК>416,5 мкмол/л при среднем значении 298,0±0,7 мкмоль/л). Авторы также отмечают значительное преобладание гиперурикемии среди мужчин по сравнению с женщинами (в 2 раза, а по унифицированному критерию - даже в 5 раз). Имеется зависимость выраженности гиперурикемии от возраста, которая увеличивается от 14,7% в молодом возрасте до 20,5% в возрасте 55-64 лет [16]. Таким образом, бремя гиперурикемии значительно возросло за последние десятилетия, что может быть обусловлено быстрым экономическим развитием, изменением пищевых привычек и образа жизни [15, 17]. На уровни МК влияет заимствование западного образа жизни уроженцами других стран и носителями других культур вместе с изменением социально-экономического положения при переселении в страны Запада, а также переезд из сельской местности в города [18, 19]. Примечательно, что уровни МК в сыворотке крови выше в субпопуляциях лиц, подверженных высокому риску ССЗ, в том числе у женщин в постменопаузе, пациентов с АГ, ожирением и хронической болезнью почек (ХБП). 2. Физиология и патофизиология обмена МК Значения МК, отделяющие норму от гиперурикемии, достаточно условны. Обычно нормальные уровни МК в сыворотке крови составляют менее 6 мг/дл (выше 360 мкмоль/л) для женщин и менее 7 мг/дл (выше 400 мкмоль/л) для мужчин. Однако эти значения могут быть подвержены влиянию различных факторов, таких как: раса (у темнокожего населения более высокая концентрация МК), пол (уровень МК выше у мужчин), постоянное потребление продуктов, содержащих повышенное количество пуринов (красное мясо, морепродукты, алкоголь) [3, 20-23]. МК является слабой органической кислотой, образующейся в процессе утилизации отходов метаболизма пуринов. Синтез пуринов в организме происходит в цитозоле большинства клеток человека, за исключением эритроцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, и частично клеток мозга, их потребность в пуринах обеспечивается за счет их синтеза в клетках печени. Ключевым ферментом является фосфорибозил-пирофосфат-синтаза, под действием которого через ряд стадий из инозинмонофосфата образуются аденозинтрифосфат (АТФ) и гуанозинтрифосфат (ГТФ). По мере выполнения своей функции АТФ и ГТФ подвергаются разрушению, при этом из АТФ образуется гипоксантин, а из ГТФ - гуанин, именно они выступают в роли метаболических предшественников МК. Эти азотистые основания окисляются до ксантина, который в дальнейшем подвергается окислительной трансформации в МК. Ключевым ферментом на этой стадии служит фермент ксантиноксидаза. Однако часть клеток, не имея возможности синтезировать достаточное количество пуринов de novo, адаптировалась регенерировать пурины из продуктов их распада. Особый фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансфераза способен восстанавливать гипоксантин и гуанин до инозинмонофосфата и обеспечивать тем самым ресинтез АТФ и ГТФ. Таким образом, повышение образования МК, приводящее к подагре и другим метаболическим расстройствам, может быть следствием: а) резкого повышения активности фосфорибозил-пирофосфат-синтазы - при этом во много раз увеличивается синтез пуринов и, следовательно, их распад; б) утраты активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы - при этом нарушается ресинтез пуринов из гипоксантина и гуанина, и они способны только окисляться с образованием МК. Приблизительно 95% МК выделяется в мочу путем фильтрации в клубочках почек, однако почти вся МК в последующем подвергается обратной реабсорбции под воздействием переносчика уратов (URAT-1) и переносчиков органических анионов (OATs) в проксимальных отделах канальца. Затем она вновь секретируется в дистальных канальцах в мочу, и далее 80% кислоты окончательно реабсорбируется в кровь, а 20% выводится с мочой. Данные последних лет указывают, что в большинстве случаев гиперурикемия при подагре связана, скорее, с недостаточной экскрецией, чем с избыточной продукцией МК. Всего за сутки экскретируется 300-600 мг (1,8-3,6 ммоль) МК. Естественный механизм дальнейшего распада МК невозможен из-за отсутствия человеческой уриказы (человекообразные утратили экспрессию кодирования гена, поэтому они не могут превращать МК в аллантоин) [24]. Таким образом, именно почки могут играть ключевую роль в процессе недостаточной экскреции МК. Физиологически МК имеет двойной эффект, потому что она действует как антиоксидант на внеклеточном уровне и как прооксидант внутриклеточно [20, 22]. Антиоксидантная роль МК установлена относительно недавно. Показано, что ее повышенный уровень в плазме может давать антиоксидантный эффект, поскольку в утилизации свободных радикалов помимо других неферментных антиоксидантов (токоферолов, ретиноидов, аскорбиновой кислоты, хелатов железа и меди, глутатиона, цистеина, протеинов плазмы, селена) участвует и МК [25, 26]. В. Ames и соавт. (1981 г.) предложили гипотезу, согласно которой гиперурикемия, являясь звеном сложного процесса биологической регуляции, выполняет протективную функцию, при этом МК выступает как «ловушка» (scavenger) свободных радикалов [27]. Ее физиологическая роль в этом процессе заключается в антиоксидантных свойствах, способствующих удалению свободных радикалов [26], что в целом защищает клеточную ДНК от повреждения [28-31]. Проокислительный эффект обусловлен действием фермента ксантиноксидазы, в ходе ксантиноксидазной реакции возможна генерация супероксид-аниона - активатора перекисного окисления липидов. МК может быть медиатором свободнорадикальных реакций с пероксидом, что сопровождается окислением адреналина, стимуляцией высвобождения провоспалительных цитокинов и уменьшением синтеза оксида азота (NO) путем снижения активности NO-синтазы, что в конечном итоге приводит к увеличению оксидативного стресса и апоптоза [1, 23, 32]. 2.1. Связь гиперурикемии с подагрой В физиологическом диапазоне pH МК - это моноурат натрия, при увеличении его концентрации или уменьшении растворимости происходит накопление МК и ее кислых солей (уратов) в органах и тканях (развитие мочекаменной болезни, отложение тофусов) [22]. Образование кристаллов моноурата натрия in vitro происходит при концентрации МК в сыворотке крови, составляющей 6,8 мг/дл и выше (при температуре 37°C), или при 6,0 мг/дл (при температуре 35°C) и рН 7,0. В периферических суставах этот процесс может происходить при более низких концентрациях МК в сыворотке крови, значениях рН и температуре тела. Рассасывание подагрических отложений происходит, когда уровень МК в сыворотке крови составляет менее 5 мг/дл [33]. Впоследствии воспалительная реакция на накопленные кристаллы выражается в клинических симптомах подагры [34]. Несмотря на то что наличие гиперурикемии является существенным фактором для образования кристаллов, подагра развивается не у всех лиц с гиперурикемией, а именно у 2-36%, по данным исследований с 5-10-летним периодом наблюдения [35, 36], т.е. обнаружения гиперурикемии недостаточно для диагностики подагры. Напротив, N. Schlesinger и соавт. [37] зафиксировали «совершенно» нормальный уровень МК в сыворотке (6 мг/дл и ниже) у 14% пациентов, страдающих от острых приступов подагры. Примечательно, что развитие подагры маловероятно у пациентов с низким уровнем МК в сыворотке крови, даже при возникновении эпизодов острого артрита [38], что указывает на более сложную зависимость между уровнями МК и развитием подагры и требует пересмотра ранее существовавшей концепции [39]. Обнаружение кристаллов моноурата натрия в суставной жидкости или аспиратах тофусов является «золотым стандартом» достоверного диагноза подагры, по мнению экспертов [40]. Поскольку в патогенезе подагры участвуют различные механизмы, клиническая картина носит неоднородный характер. Сюда входят причина повышения уровня МК в сыворотке крови, процесс образования и роста кристаллов и последующее воспаление, активируемое кристаллами моноурата натрия. Действительно, в развитии подагры можно различить 3 клинические стадии: I. Острый подагрический артрит. II. Межприступная подагра и рецидивирующий̆ подагрический̆ артрит. III. Хроническая тофусная подагра. Диагноз острого подагрического артрита основывается на диагностических критериях S. Wallace и соавт. (1977 г.), одобренных Всемирной организацией здравоохранения (2000 г.): I. Наличие характерных кристаллов моноурата натрия в суставной жидкости. II. Наличие тофусов, содержащих кристаллические ураты, подтвержденные химически или поляризационной микроскопией. III. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологических признаков: 1. Максимальное воспаление сустава уже в 1-е сутки. 2. Более чем одна острая атака артрита в анамнезе. 3. Моноартикулярный характер артрита. 4. Гиперемия кожи над пораженным суставом. 5. Воспаление и боль, локализованные в I плюснефаланговом суставе. 6. Асимметричное воспаление плюснефалангового сустава. 7. Одностороннее поражение суставов свода стопы. 8. Узелковые образования, подозрительные на тофусы. 9. Гиперурикемия. 10. Асимметричное воспаление суставов. 11. Обнаружение на рентгенограммах субкортикальных кист без эрозий. 12. Отсутствие микроорганизмов в культуре суставной жидкости [41]. 2.2. Связь гиперурикемии с ССЗ Большое число исследований подтверждает связь гиперурикемии с ССЗ и заболеваниями почек. Несомненно, что ключевую роль в определении стратегии ведения пациентов с гиперурикемией играет наличие того или иного сопутствующего заболевания. По мнению ряда экспертов, в основе связи гиперурикемии с ССЗ лежит проокислительный эффект МК. Усиление активности фермента ксантиноксидазы, сопровождающееся образованием активных форм кислорода в виде побочных продуктов, может быть триггером эндотелиальной дисфункции (например, посредством уменьшения выработки NO эндотелием), в том числе коронарных артерий [42, 43]. Эндотелиальная дисфункция способствует развитию АГ и повреждению органов-мишеней. Циркулирующая и связанная с эндотелием ксантиноксидаза экспрессируется в ишемических тканях. Таким образом, повышенные уровни МК в сыворотке крови нарушают окислительный метаболизм, стимулируя ренин-ангиотензиновую систему, и ингибируют высвобождение эндотелиального NO. Это способствует почечной вазоконстрикции, повреждению афферентных артериол клубочков почек и развитию перманентной натрий-чувствительной АГ [44, 45]. Стойкое сужение сосудов почек может способствовать развитию артериолосклероза и вносить вклад в развитие эссенциальной АГ. Во многих экспериментальных исследованиях МК индуцировала пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов (ГМС), воспалительные процессы, окислительный стресс и как следствие - локальную активность ренин-ангиотензиновой системы [46-48]. Независимо от существования АГ повышение уровня МК в сыворотке крови оказывает влияние на клетки эндотелия и ГМС, приводя к развитию микрососудистого повреждения почек [47, 49, 50]. С одной стороны, повреждение афферентных артериол клубочков почек приводит к нарушению почечного ауторегуляторного ответа и развитию клубочковой гипертензии. С другой стороны, у пациентов с сахарным диабетом (СД) повышенные уровни МК в сыворотке крови являются хорошо известным прогностическим фактором микроальбуминурии и почечной дисфункции [51, 52], связанной с нарушением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [53]. Наконец, доклинические исследования поддерживают гипотезу о том, что и эндотелиальная дисфункция, и воспалительные, и окислительные изменения в адипоцитах остаются ключевыми факторами, вызывающими метаболический синдром (МС) [54]. В ходе некоторых исследований сообщалось о связи между уровнями МК в сыворотке крови с ожирением и резистентностью к инсулину. Как следствие, предположено, что МК может являться компонентом МС [55]. Несмотря на то что МК оказывает воспалительное и проокислительное действие на гладкомышечные клетки сосудов и адипоциты, при некоторых неврологических заболеваниях, например при рассеянном склерозе и болезни Паркинсона, она может действовать как антиоксидант, оказывая защитное действие. Многие эксперты уделяют первоочередное внимание слабовыраженному системному воспалению, окислительной активности ксантиноксидазы и тем неблагоприятным эффектам, которые они оказывают [56], однако весь механизм связи гиперурикемии с ССЗ и почечными заболеваниями полностью не выяснен. Установлено, что больные, страдающие синдромом обструктивного апноэ во сне, являются группой высокого риска развития подагры, особенно в первый год после установки диагноза [57]. Сочетание ожирения, АГ и приема диуретиков ведет к увеличению риска развития подагры в 2 раза [58]. 3. Влияние генетических и внешних факторов на развитие гиперурикемии Немаловажную роль в развитии гиперурикемии оказывают генетические факторы и факторы окружающей среды [59]. В исследованиях, в ходе которых изучалась фенотипическая связь между близнецами, сообщалось о наследовании уровней МК в сыворотке крови и экскреции уратов, установлено, что их частота составляет 43-73 и 46-96% соответственно [59, 60]. Наиболее изученными являются генетические механизмы, ответственные за экскрецию уратов. В 2002 г. открыт основной переносчик, посредством которого осуществляется реабсорбция уратов, - URAT1 (urate-anion transporter), входящий в семейство OATs (organic anion transporters) и кодируемый геном SLC22A12. Менее изученными остаются механизмы, влияющие на секрецию МК. Нарушение ее секреции связано с изменениями АТФ-зависимого насоса, мутации гена MRP4, кодирующего образование уромодулина (белка Тамма-Хорсфалла, гена ABSG2). Точный механизм, посредством которого уромодулин влияет на секрецию уратов, пока неизвестен, возможно, это связано с увеличением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах [61]. В настоящее время связь генетических факторов с развитием подагры вследствие гиперурикемии по-прежнему является недостаточно ясной. В первую очередь распознаны гены, кодирующие белки, вовлеченные в инфламмасомный путь. Некоторые NOD-подобные рецепторы распознают не только сигналы проникновения инфекции в клетку, но и так называемые немикробные сигналы опасности. При связывании лиганда они образуют большие цитоплазменные комплексы, инфламмасомы, которые обеспечивают протеолитическую активацию провоспалительных цитокинов - интерлейкина (ИЛ)-1b и ИЛ-18. NALP3 инфламмасомы (NOD-, LRR- и пиринсодержащий домен 3), связаны с некоторыми аутовоспалительными нарушениями, в том числе подагрой, при которой происходит активация NLRP3 кристаллами МК, мутации гена NLRP3 сопровождаются неконтролируемой активацией инфламмасомы. Генетический эффект, опосредованный генами, кодирующими гликолиз, так же как взаимодействие между генами и факторами окружающей среды, такими как диуретики, алкоголь и прочие, уже изучены. Примечательно, что полногеномное и целевое секвенирование выявило специфические для популяции и пенетрантные генетические варианты, которые дали представление о патогенезе подагры, а также возможность прогнозировать вероятность ответа на терапию, влияющую на уровни МК [62]. Эти достижения открывают возможности для индивидуализированного лечения пациентов. Генетические данные могут предоставить информацию о прогнозе у пациентов, страдающих гиперурикемией, и помочь клиницистам в выборе и подборе доз уратснижающей терапии, а также рекомендаций по изменению образа жизни. Кроме того, уровень МК в сыворотке крови может быть связан с диетой и приемом лекарственных препаратов, а именно пробенецида, бензбромарона и сульфинпиразона, ингибиторов ксантиноксидазы аллопуринола и фебуксостата, антигипертензивных, холестеринснижающих препаратов, стероидов, некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов и антибиотиков, а также небольших доз ацетилсалициловой кислоты и тиазидов (табл. 1). Известно, что высокое потребление мяса, морепродуктов, фруктозы, алкоголя и натрия ведет к увеличению уровней МК в сыворотке. 4. Гиперурикемия как фактор риска ССЗ и их исходов МК остается конечным продуктом катаболизма пуринов и считается независимым фактором развития широкого спектра микро- и макрососудистых заболеваний: АГ [63], МС [64, 65], ИБС [66], СД [67], нарушений мозгового кровообращения [68, 69] и ХБП (см. рисунок) [70], а также других ССЗ [71, 72], и, наоборот, эти сопутствующие заболевания увеличивают частоту развития гиперурикемии [39]. Как отмечалось выше, риск образования кристаллов моноурата натрия возрастает, когда концентрация МК в сыворотке крови составляет больше 6,8 мг/дл [73]. Это индуцирует локализованные воспалительные реакции в суставах и соединительной ткани [74], что приводит к развитию подагры у 36% пациентов с гиперурикемией в течение 5-10 лет [35, 36]. Однако в ходе нескольких исследований сообщалось о связи между уровнями МК в сыворотке крови и ССЗ у пациентов не только с достаточно высоким уровнем гиперурикемии, но также и при уровнях МК в диапазоне от нормальных до высоких значений, т.е. при уровне выше 5,2-5,5 мг/дл [75-77]. Следует отметить, что, поскольку высокая концентрация МК в сыворотке крови ассоциирована с маркерами воспаления, а именно с C-реактивным белком и количеством нейтрофилов, воспаление, по-видимому, является одним из основных механизмов связи между гиперурикемией и ССЗ и заболеваниями почек [39]. Большое количество данных подтверждает участие гиперурикемии в прогрессировании ССЗ, СД, нарушений липидного обмена и заболеваний почек [41, 78, 79], указывая на то, что повышенные уровни МК являются индикатором высокого сердечно-сосудистого риска [80, 81]. Поэтому ведение пациентов с такими заболеваниями должно непременно включать оценку уровня МК в сыворотке крови (табл. 2) [39, 82-84]. По результатам исследования NHANES 2007-2008 гг., которое включало 5707 участников в возрасте от 20 лет и старше, АГ диагностирована у 74% пациентов, ХБП - у 71%, ожирение (индекс массы тела - ИМТ≥30 кг/м2) - у 53%, СД 2-го типа - у 26%, уролитиаз - у 24%, инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе - у 14%, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - у 11%, 10% пациентов перенесли инсульт [10]. Указанные заболевания чаще отмечались у пациентов с гиперурикемией, чем у больных без нее (табл. 3). В группе пациентов с уровнем МК в сыворотке крови выше 10 мг/дл хронические заболевания имели 86% пациентов, из них АГ выявлена у 66%, ожирение - у 65%, ХСН и СД 2-го типа - у 33%, ИМ в анамнезе имели 23%, и 12% пациентов в прошлом перенесли инсульт. 4.1. Связь гиперурикемии с АГ Как известно, у большинства пациентов с гиперурикемией/ подагрой, страдающих АГ, повреждение почек может быть обусловлено прогрессирующим атеросклерозом, гломерулосклерозом, интерстициальным фиброзом, связанным с отложением кристаллов уратов [85]. Существует теория, считающая гиперурикемию при АГ результатом нарушения экскреции уратов и канальцевой секреции [86] в результате снижения почечного кровотока [87], сопровождающегося нарушением доставки уратов на участки канальцевой секреции в перитубулярном пространстве. Тем не менее последние доклинические и клинические исследования последовательно поддерживают гипотезу о том, что, напротив, повышенные уровни МК в сыворотке крови могут привести к АГ [46, 67, 88-99]. Примечательно, что гиперурикемия чаще отмечается при эссенциальной АГ, чем при АГ «белого халата» или вторичной АГ [18]. Кроме того, она достаточно часто встречается у пациентов с высоким нормальным уровнем АД и больных с микроальбуминурией [51, 100]. Существует большая доказательная база, свидетельствующая о связи между относительным риском (ОР) АГ и высокими уровнями МК независимо от традиционных факторов риска [94, 97, 101-107]. Примечательно, что связь между высоким уровнем МК в сыворотке, АГ и ССЗ сильнее у женщин, молодых пациентов и больных с немногочисленными факторами сердечно-сосудистого риска [39]. При проведении масштабного метаанализа, включавшего 18 исследований (n=55 607), P. Grayson и соавт. [101] подтвердили, что при каждом увеличении уровня МК в сыворотке крови на 1% частота возникновения впервые выявленной АГ возрастает на 13%. M. Kuwabara и соавт. [79] в ходе проведения ретроспективного когортного исследования (n=3584) сообщили, что уровни МК в сыворотке крови являются мощным предиктором трансформации предгипертонии в АГ. Кумулятивная частота развития АГ у лиц с предгипертонией за 5 лет составила 25,3%, а кумулятивная частота возникновения АГ у лиц с гиперурикемией (n=726) была значимо выше, чем у лиц без гиперурикемии (30,7% vs 24,0%; p<0,01). В ходе исследования Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) 2045 участников подвергались комплексной оценке сердечно-сосудистого риска, которая включала уровни МК в сыворотке крови, метаболические, почечные и антропометрические переменные, индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), а также измерение клинического артериального давления (АД), при помощи суточного мониторирования АД (СМАД) и самоконтроля АД. Мониторинг пациентов проводили в среднем на протяжении 16 лет. При последующем наблюдении пациентов с впервые выявленной АГ или пациентов после назначения антигипертензивной терапии повышение уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл ассоциировано со значимым увеличением риска развития АГ по данным СМАД или самоконтроля АД (отношение шансов - ОШ 1,34, 95% доверительный интервал - ДИ 1,06-1,7; p=0,015; ОШ 1,29, 95% ДИ 1,05-1,57; p=0,014 соответственно) [102]. Следует отметить, что это было первое исследование, включившее измерение уровней МК в сыворотке крови в факторы оценки общего сердечно-сосудистого риска [79]. 4.2. Связь гиперурикемии с ХБП Первые данные о возможной причинной роли уровней МК в сыворотке крови в отношении ХБП подтверждены в ходе масштабных исследований, включая NHANES и немецкое исследование ХБП (GCKD) [108, 109]. Данные из немецкого регистра подтвердили наличие подагры у 24,3% пациентов с ХБП. Распространенность подагры была существенно выше у больных с расчетной СКФ<30 мл/мин/1,73 м2, чем у пациентов с расчетной СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2 [94]. Метаанализ, в который включены 18 проспективных исследований (n=431 000), показал, что гиперурикемия является прогностическим маркером возникновения ХБП и снижения СКФ [110]. Действительно, гиперурикемия играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ХБП. Она остается независимым фактором прогрессирования ХБП даже после поправки на классические сопутствующие заболевания, такие как АГ, протеинурия и дислипидемия. Эта связь подтверждена при IgA-нефропатии, диабетической нефропатии, трансплантации почки и аутосомно-доминантном поликистозе почек [111-114]. Следует отметить, что у пациентов с нормальным АД, нормальной функцией почек замечена связь между уровнями МК в сыворотке крови и вероятностью уменьшения расчетной СКФ. Этот эффект был очевиден при концентрации МК в сыворотке, составлявшей 5,5 мг/дл у мужчин, 5,0 мг/дл - у женщин [115]. Поскольку патогенез гиперурикемии является сложным и описано множество противоречивых факторов, влияющих на ХБП, вопрос о том, что стоит на первом месте, остается открытым [110]. Стоит отметить, что АГ может вызывать ХБП и как следствие - снижение функции почек. Кроме того, терапия диуретиками может существенно увеличить уровни МК в сыворотке крови. Однако исследования, проведенные на субпопуляциях здоровых субъектов, обнаружили четкую связь между уровнями МК в сыворотке и ХБП при длительном наблюдении [70, 116]. 4.3. Связь гиперурикемии с риском ИМ и инсульта E. Krishnan и соавт. подтвердили независимую связь между гиперурикемией и риском острого ИМ. Примечательно, что подагрический артрит ассоциирован с повышенным риском острого ИМ, который не мог быть объяснен его хорошо известными связями с другими сопутствующими заболеваниями, такими как нарушение функции почек, МС, классическими факторами риска и терапией диуретиками. Эти результаты послужили толчком к проведению дополнительных исследований, в которых уровень МК в сыворотке и нелеченая подагра выступили в качестве независимых прогностических маркеров смертности от всех причин и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с недавно перенесенным острым ИМ [117]. В Роттердамском исследовании (n=4385) с участием пациентов без ИМ в анамнезе высокий уровень МК в сыворотке ассоциирован с долговременным риском ИМ и инсульта [ОР с поправкой на пол и возраст (95% ДИ)] при самых высоких значениях в сравнении с самыми низкими значениями МК в сыворотке: 1,68 (1,24-2,27) - для ССЗ, 1,87 (1,12-3,13) - ИМ, 1,57 (1,11-2,22) - инсультов, 1,77 (1,10-2,83) - ишемического инсульта и 1,68 (0,68-4,15) - геморрагического инсульта [118]. М. Tscharre и соавт. [119] предполагают наличие независимой связи гиперурикемии с отдаленными тяжелыми сердечно-сосудистыми нежелательными явлениями (MACE), включая смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, ИМ и инсульт у пациентов с острым коронарным синдромом, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству. У больных с гиперурикемией был в 1,6 раза более высокий ОР сердечно-сосудистой смертности (p=0,005) и в 1,5 раза выше риск ИМ (p=0,032) [119]. В небольшом исследовании (n=140) распространенность умеренно-тяжелого кальциноза коронарных артерий при ИБС была выше у пациентов с повышенным уровнем МК в сыворотке крови и бессимптомным отложением кристаллов моноурата натрия, чем у пациентов с нормальным или повышенным уровнем МК в сыворотке без таких отложений [120]. В ходе анализа крупного шведского регистра (n=417 734) оказалось, что умеренное повышение уровня МК ассоциировалось с увеличением частоты острого ИМ, инсульта и застойной сердечной недостаточности у лиц среднего возраста без предшествующих ССЗ [121]. Наконец, уровень МК в сыворотке был положительно связан с наличием (p=0,0001), количеством (p=0,001), размером (p=0,001) и локализацией лакунарных инфарктов в базальных ганглиях (p=0,038), белом веществе головного мозга (p<0,0001) и варолиевом мосту (p=0,0156). Примечательно, что частота возникновения лакунарных инфарктов увеличивалась, начиная с уровня МК 5,7 мг/дл [122]. Гиперурикемия способна существенно повышать риск инсульта даже у пациентов с низким риском мерцательной аритмии и, таким образом, может представлять собой независимый фактор риска инсультов. 4.4. Связь гиперурикемии с сердечно-сосудистой смертностью В исследовании NHANES III представлены данные о повышении риска смерти от всех причин и смерти по причине сердечно-сосудистой патологии у пациентов с повышенным уровнем МК в сыворотке крови. Связь оставалась значимой даже после поправки на различные факторы, включая демографические данные и сопутствующие заболевания [123]. В исследовании PAMELA пациенты из общей выборки были подвергнуты тщательной оценке сердечно-сосудистого риска, включая электрокардиографию, измерение АД, в том числе при помощи СМАД. Результаты анализа дали основание предполагать, что пороговый уровень МК в сыворотке крови для прогнозирования риска, продемонстрировавший наилучший компромисс между чувствительностью и специфичностью, составил 5,4 мг/дл в отношении сердечно-сосудистой смертности и 4,9 мг/дл в отношении смертности от всех причин [102]. Данные из PreCIS (Preventive Cardiology Information System) указывают на то, что при каждом повышении уровня МК на 1 мг/дл отмечается повышение риска смерти на 39%. Даже после поправки показателей на возраст, пол, массу тела, ИМТ, окружность талии, АД, ССЗ в анамнезе, показатели расчетной СКФ, уровни холестериновых фракций и глюкозы в плазме, статус курения и потребления алкоголя уровень МК в сыворотке сохранял свою прогностическую значимость (ОР 1,26, 95% ДИ 1,15-1,38; p<0,001). Следует отметить, что связь имела место независимо от того, принимал ли пациент диуретики или нет. Примечательно, что уровни МК в сыворотке крови значимо улучшали прогностическую точность модели, которая включала факторы оценки Фремингемского исследования, компоненты МС и уровень фибриногена [124]. В группе из 51 297 пациентов мужского пола, включенных в Health Professionals Follow-Up Study, более высокий риск смерти от всех причин наблюдался у тех пациентов, которые страдали подагрой. Любопытно отметить, что среди мужчин без ИБС в анамнезе повышение риска смерти было в основном обусловлено повышением риска сердечно-сосудистой смертности. Кроме того, у мужчин с подагрой был более высокий риск нефатального ИМ (ОР 1,59, 95% ДИ 1,04-2,41) [125], чем у мужчин без подагры. Более масштабное тайваньское исследование, включавшее 354 110 лиц без подагры, продемонстрировало высокий риск смерти от ССЗ и всех причин у пациентов как с высокими, так и с низкими уровнями МК [126]. Однако более высокий риск смерти отмечался у пациентов с высоким уровнем МК и сердечной недостаточностью [127]. Масштабный ретроспективный анализ пациентов с симптомной сердечной недостаточностью показал, что гиперурикемия была значимо связана с увеличением случаев развития сердечной недостаточности и смерти [128]. 5. Лечение гиперурикемии Стратегия контроля: целевые уровни МК в сыворотке крови Основная задача терапии заключается в снижении уровня МК в сыворотке крови. Эксперты Европейского общества кардиологов и эксперты Российского медицинского общества по артериальной гипертонии включили в рутинные тесты измерение концентрации МК в сыворотке крови [4, 5]. Согласно существующим рекомендациям и руководствам оптимальный целевой уровень МК в сыворотке крови на терапии должен составлять менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л). Таким образом, концентрацию МК в сыворотке крови следует контролировать и поддерживать на уровне, составляющем менее 6 мг/дл [129]. Это соответствует рекомендациям Американской коллегии ревматологов (ACR) от 2012 г., в которых уратснижающая терапия показана пациентам с гиперурикемией и клиническими проявлениями подагры, целевой уровень МК в сыворотке рекомендовано поддерживать ниже 360 мкмоль/л (6 мг/дл) для всех пациентов, проходящих уратснижающую терапию [130]. Британское общество ревматологов рекомендует целевой уровень МК в сыворотке крови, составляющий менее 5 мг/дл для всех пациентов с подагрой [131]. В рекомендациях Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) обращается внимание, что целевой уровень МК на терапии должен быть ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л), а для пациентов с тяжелым течением заболевания (тофусы, хроническая артропатия, частые обострения) - ниже 5 мг/дл (300 мкмоль/л) [129]. Следует отметить, что и в ходе исследования PAMELA обоснован уровень МК в сыворотке, составляющий приблизительно 5 мг/дл для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Таким образом, существующие на сегодняшний день данные позволяют считать целевым уровень МК в сыворотке крови, составляющий менее 5 мг/дл для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включающим не менее 2 из следующих факторов риска: АГ, СД, дислипидемию, недавно перенесенный инсульт или ИМ, ХБП, - и менее 6 мг/дл для пациентов, у которых не отмечаются указанные факторы риска. Для обоснования этого мнения по-прежнему необходимо проведение большего количества рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). При оптимизации стратегии ведения пациентов с гиперурикемией следует уделять большое внимание основным препаратам, назначаемым по поводу сопутствующих заболеваний, которые могут существенно повлиять на уровень МК в сыворотке (см. табл. 1). В частности, поскольку большое количество опубликованных данных подтверждает, что гиперурикемия сопутствует целому ряду микро- и макрососудистых заболеваний, включая АГ [39], МС [65], ХБП [70] и другие ССЗ, а эти сопутствующие заболевания увеличивают частоту возникновения гиперурикемии [39], лечение таких заболеваний и состояний должно быть неотъемлемой частью тактики ведения больных с гиперурикемией (см. табл. 2). Важным шагом на пути улучшения лечения гиперурикемии/подагры в клинической практике являются улучшение приверженности рекомендациям, повышение осведомленности о гиперурикемии и связанных с ней сопутствующих заболеваниях, побуждение к специфическому мониторингу и терапии этих заболеваний, а также создание многопрофильных групп оптимальной стратегии диагностики и лечения. 5.1. Изменения образа жизни Доказано, что следующие диетические факторы оказывают неблагоприятное воздействие на уровень МК в сыворотке крови: бессолевая диета [132], потребление красного мяса, морепродуктов, фруктозы и напитков с содержанием сахара или алкоголя [133]. К известным диетическим факторам, понижающим уровень МК в сыворотке крови, относятся кофе, молочные продукты, вишня [134, 135] и аскорбиновая кислота [136]. Кроме того, некоторые исследования подтвердили, что снижение массы тела и регулярная физическая активность эффективно снижают концентрацию МК в сыворотке крови [137, 138]. Поэтому следует настоятельно рекомендовать поддержание оптимальной массы тела и увеличение физической активности. Пациенты с высокой концентрацией МК в сыворотке крови должны избегать пищи, богатой фруктозой, и продуктов животного происхождения с высоким содержанием пуринов, а также потребления алкоголя. 5.2. Ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол Как уже отмечалось, ингибиторы ксантиноксидазы, особенно аллопуринол, рекомендуются в качестве препаратов урат-снижающей терапии первого ряда. Они быстро метаболизируются до оксипуринола, который выводится из организма почками, поэтому необходима коррекция дозы в соответствии с функцией почек по расчетной СКФ. Рекомендуемая начальная дозировка аллопуринола составляет 100 мг в день с постепенным титрованием до 300-600 мг в день до достижения целевого уровня МК в сыворотке крови [129]. По данным метаанализов уровень МК в сыворотке крови достигается примерно у 1/2 (44,4%) пациентов, а среднее снижение уровня МК составляет 33,8% [139]. При невозможности достижения целевого уровня МК в сыворотке крови пациенту необходимо рекомендовать бензбромарон с аллопуринолом или без него, за исключением пациентов с СКФ<30 мл/мин [140]. Несмотря на то что количество данных о пользе лечения аллопуринолом в высоких дозах растет, особенно у пациентов с высоким уровнем МК в сыворотке крови, необходимо помнить об осложнениях. Важно тщательно рассматривать вопрос о повышении дозы для достижения оптимального уровня МК в сыворотке крови, особенно в связи с синдромом гиперчувствительности к аллопуринолу или тяжелыми кожными аллергическими реакциями, которые обычно возникают по истечении 8 нед терапии [141-143]. Развитию этого синдрома способствует несколько факторов, в том числе слишком высокие начальные дозы препарата, ХБП, сопутствующая терапия диуретиками, наличие гена HLA-B*5801 [144, 145]. 5.2.1. Влияние аллопуринола на течение АГ Эффект ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола в отношении АГ изучен в большом количестве исследований. В исследовании The United Kingdom Clinical Practice Research Datalink применение аллопуринола было независимо ассоциировано со снижением как систолического (САД), так и диастолического АД (ДАД) [146]. В кратковременном перекрестном исследовании, представившем предварительные результаты, полученные у подростков с впервые диагностированной АГ, лечение аллопуринолом приводило к статистически значимому снижению АД. Аллопуринол (200 мг), назначенный 2 раза в день, в течение 6 нед обеспечивал более значимое снижение САД (-6,9 мм рт. ст., 95% ДИ -4,5 - -9,3) и ДАД (-5,1 мм рт. ст., 95% ДИ -2,5 - -7,8) по сравнению с плацебо САД - 2,0 мм рт. ст., 95% ДИ 0,3 - -4,3; p=0,009), ДАД - -2,4 мм рт. ст., 95% ДИ 0,2 - -4,1; p=0,05 [147]. В метаанализе 10 клинических исследований с участием 738 пациентов, леченных аллопуринолом, САД снизилось на 3,3 мм рт. ст. (95% ДИ 1,4-5,3; p=0,001), а ДАД - на 1,3 мм рт. ст. (95% ДИ 0,1-2,5; p=0,03) [148]. Эти данные представляют новый потенциально положительный терапевтический эффект в отношении АГ, который требует подтверждения в будущих более масштабных клинических исследованиях. Остается неясным, является ли гиперурикемия причиной повышения АД и повреждения сосудистой стенки. Однако в ходе одного из исследований показано, что аллопуринол увеличивал податливость аорты у лиц с АГ независимо от используемых антигипертензивных препаратов [149], что соответствует данным о том, что ингибирование ксантиноксидазы с помощью аллопуринола значимо снижает скорость отраженной пульсовой волны, измеренной с помощью индекса аугментации у пациентов, перенесших инсульт [150]. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования изучали влияние ингибитора ксантиноксидазы и пробенецида на уровень МК в сыворотке крови у подростков (11-17 лет) с предгипертонией и ожирением. У лиц, подвергшихся уратснижающей терапии, отмечалось снижение клинического САД на 10,2 мм рт. ст., а ДАД - на 9,0 мм рт. ст. Кроме того, уратснижающая терапия приводила к значимому уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления. Эти данные указывают на то, что по крайней мере у молодых пациентов с предгипертонией уровень МК в сыворотке влияет на АД и оно может быть значимо снижено с помощью уратснижающей терапии [148, 151]. В исследовании SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation) первичной конечной точкой были частота тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (MACE) и госпитализация по причине сердечно-сосудистой патологии у пациентов после острого ИМ, использующих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), такие как зофеноприл или каптоприл, плюс ингибитор ксантиноксидазы. Выживаемость была значимо выше в группе лечения ингибитором ксантиноксидазы, чем в группе лечения только ИАПФ (ОШ 2,29, 95% ДИ 1,06-4,91; p=0,034). Время выживаемости в сочетании с отсутствием каких-либо нежелательных явлений было больше у пациентов, леченных зофеноприлом и ингибитором ксантиноксидазы, чем получавших другие ИАПФ и плацебо (p=0,033) [152]. Преимущество в увеличении времени выживаемости при терапии аллопуринолом доказано в ходе других РКИ и когортных исследований [153]. В недавно опубликованном исследовании аллопуринол снижал АД у подростков и был ассоциирован со значимо более низким риском инсульта (ОР 0,50, 95% ДИ 0,32-0,80) и тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (ОР 0,61, 95% ДИ 0,43-0,87). Лечение высокими дозами, а именно составляющими 300 мг в день и более, было связано со снижением риска инсультов (ОР 0,58, 95% ДИ 0,36-0,94) и тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (ОР 0,65, 95% ДИ 0,46-0,93). Подводя итог сказанному, нужно заметить, что снижение уровня МК в сыворотке крови, достигнутое посредством лечения пациентов уратснижающими препаратами, главным образом ингибитором ксантиноксидазы, как правило, связано с уменьшением частоты нежелательных сердечно-сосудистых событий и улучшением контроля АД [80, 154], но необходимы дополнительные крупномасштабные исследования [155]. Тем не менее аллопуринол можно также рассматривать при лечении гипертоников с бессимптомной гиперурикемией, особенно при высоком сердечно-сосудистом риске. 5.2.2. Влияние аллопуринола на течение ИБС В небольшом РКИ с участием 65 пациентов (в возрасте 18-85 лет) с ангиографически подтвержденным атеросклерозом коронарных артерий, положительным стресс-тестом на скрытую коронарную недостаточность и стабильной ИБС лечение аллопуринолом (600 мг в день) в течение 6 нед увеличивало медианное время до регистрации депрессии сегмента ST до 298 с (межквартильный диапазон 211-408) против 249 с (межквартильный диапазон 200-375) на плацебо (p=0,0002) [156]. Аналогично в ходе небольшого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (n=65) с участием пациентов с ИБС и гипертрофией ЛЖ доказано значимое уменьшение массы миокарда ЛЖ и конечно-систолического объема ЛЖ у пациентов, получавших 600 мг аллопуринола, по сравнению с плацебо (-5,2±5,8 г против -1,3±4,48 г; p=0,007; -2,81±7,8 мл против +1,3±7,22 мл; p=0,047 соответственно) [157]. P. Higgins и соавт. [158] с помощью систематического обзора и метаанализа 40 исследований подтвердили, что ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол улучшает функцию эндотелия и снижает уровни маркеров окислительного стресса. Описана выраженная дозозависимость между аллопуринолом и функцией эндотелия, что указывает на механистический эффект сосудистого окислительного стресса [159]. 5.2.3. Влияние аллопуринола на течение ХСН В ходе масштабного наблюдательного исследования с участием пациентов с ХСН и подагрой в анамнезе (n=25 090) терапия ингибитором ксантиноксидазы аллопуринолом ассоциировалась с уменьшением числа повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, смертности вследствие ХСН (ОР 0,69, 95% ДИ 0,60-0,79; p<0,001) и смертности от всех причин (ОР 0,74, 95% ДИ 0,61-0,90; p<0,001) [128]. Напротив, в ходе исследования OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Сongestive Heart Failure) терапия оксипуринолом не сопровождалась клиническим улучшением в неселективной когорте пациентов (n=405) с умеренно-тяжелой ХСН (функциональный класс NYHA II-III) и сниженной фракцией выброса ЛЖ. Данные исследования EXACT-HF, включавшего пациентов с симптомной ХСН и фракцией выброса ЛЖ≤40% (n=253), также не подтвердили улучшение сократительной функции ЛЖ и какие-либо значимые клинические улучшения на фоне терапии аллопуринолом (600 мг в день) в течение 24 нед [160]. Примечательно, что ретроспективный анализ исследования OPT-CHF подтверждает, что снижение уровня МК в сыворотке под воздействием оксипуринола коррелировало с благоприятным клиническим ответом [161-164] и что уровень МК в сыворотке может служить маркером для целевого ингибирования ксантиноксидазы при застойной ХСН. Эти результаты указывают на потенциальную положительную роль раннего вмешательства и снижения уровня гиперурикемии у пациентов с застойной ХСН. 5.2.4. Влияние аллопуринола на состояние функции почек На протяжении длительного времени известно, что терапия ингибиторами ксантиноксидазы может существенно улучшить функцию почек [39]. М. Goicoechea и соавт. [165] зарегистрировали замедление прогрессирования ХБП и снижение частоты возникновения протеинурии в группе, в которой в произвольном порядке назначено лечение ингибитором ксантиноксидазы или плацебо. Другой метаанализ подтвердил, что уратснижающая терапия уменьшает риск развития случаев почечной недостаточности и терминальной стадии почечной недостаточности на 55% (ОР 0,45, 95% ДИ 0,31±0,64) и 41% (ОР 0,59, 95% ДИ 0,37±0,96) соответственно в сравнении со стандартным лечением или плацебо [166]. Y. Siu и соавт. [167] сообщали о снижении уровня МК в сыворотке крови и сохранении функции почек у пациентов, леченных ингибитором ксантиноксидазы, через 12 мес. Проведенный А. Sampson и соавт. метаанализ 12 исследований (n=1187) с участием самых разных пациентов выявил улучшение почечной функции под воздействием уратснижающей терапии через один год, что проявлялось снижением уровня креатинина в сыворотке крови и увеличением расчетной СКФ [168]. В другом популяционном когортном исследовании (n=111 992) по изучению связи между гиперурикемией и функцией почек у пациентов, проходивших уратснижающую терапию и достигших уровня МК в сыворотке, который составлял 6 мг/дл, отмечалось уменьшение частоты нежелательных исходов (снижение СКФ≥30% или развитие терминальной стадии почечной недостаточности) на 37% [169]. 5.2.5. Влияние аллопуринола на сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин Эффект аллопуринола в отношении сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин, вероятно, связан с его потенциальным антиоксидантным действием, вследствие которого происходит снижение выработки активных форм кислорода [170, 171]. Существует множество данных, позволяющих предположить ключевую роль ксантиноксидазы в различных видах повреждений ишемизированной ткани, сосудистом повреждении, воспалительных процессах и ХСН [172]. В базе данных обмена медицинской информацией (n=7135) распространенность сердечно-сосудистых нежелательных явлений составляла 74,0 (95% ДИ 61,9-86,1) на 1 тыс. человеко-лет в группе леченных аллопуринолом в дозе 100 мг, 69,7 (95% ДИ 49,6-89,8) - в группе аллопуринола 200 мг и 47,6 (95% ДИ 38,4-56,9) - в группе аллопуринола 300 мг и более [173]. Кроме того, высокая доза аллопуринола, определенная как 300 мг и более, ассоциирована с уменьшением риска смерти от всех причин (ОР 0,65, 95% ДИ 0,42-0,99) [18, 174]. В крупномасштабном когортном исследовании, проведенном М. Dubreuil и соавт., начало терапии аллопуринолом связано со снижением риска смерти от всех причин на 11% у пациентов с гиперурикемией и 19% у пациентов с подагрой [175]. 5.3. Ингибиторы ксантиноксидазы: фебуксостат В 2009 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрен новый препарат фебуксостат - это непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, который обеспечивает высокоселективное и эффективное ингибирование ксантиноксидазы и более выраженную гипоурикемическую активность, чем обычно используемые дозировки аллопуринола. По данным метаанализа 16 публикаций, включающих лечение фебуксостатом, 70,3% пациентов, леченных данным препаратом, достигли целевого уровня МК в сыворотке крови (6 мг/дл), снижение уровня МК в сыворотке крови составило 45,3% [139]. В первых исследованиях фебуксостат (в дозе 120 мг в день и менее) превосходил аллопуринол (в дозе 300 мг в день и менее) в отношении вероятности достижения рекомендуемого целевого уровня МК в сыворотке крови (ОШ 2,64, 95% ДИ 1,74-4,01) и процента снижения урикемии (средняя разница 13,08, 95% ДИ 7,6-18,55). Кроме того, фебуксостат показал лучшие, чем аллопуринол, результаты у пациентов с ХБП (ОШ 0,85, 95% ДИ 0,75-0,97) [139, 176]. Неожиданно в 2017 г. FDA оповестило общественность о том, что предварительные результаты клинического исследования безопасности указывают на повышение риска смертности по причине сердечно-сосудистой патологии при применении фебуксостата в сравнении с аллопуринолом. Первые сообщения давали основание предполагать более высокую частоту сердечно-сосудистых нежелательных явлений при применении фебуксостата [177]. Вследствие этого был разработан план крупного рандомизированного контролируемого клинического исследования CARES по изучению эффективности и безопасности фебуксостата в отношении тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений у пациентов с подагрой и высоким сердечно-сосудистым риском [178]. В то же самое время метаанализ 35 исследований не выявил значимой разницы между фебуксостатом и аллопуринолом в отношении нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОР 1,69, 95% ДИ 0,54-5,34; p=0,37) [179]. Кроме того, уратснижающая терапия с помощью фебуксостата улучшала почечную функцию у лиц с подагрой [180]. В ходе многоцентрового исследования FEATHER, в котором пациенты (n=467) были рандомизированы в группы, получавшие фебуксостат или плацебо в течение 108 нед, фебуксостат не улучшал функцию почек у пациентов с ХБП III стадии и бессимптомной ХСН [181]. Нельзя не отметить, что во время проводившихся в 2018 г. научных совещаний Европейского общества кардиологов представлен анонс результатов исследования FREED, в ходе которого 1 тыс. пожилых пациентов с гиперурикемией (МК в сыворотке крови от более 7 мг/дл до 9,0 мг/дл) и одним или несколькими факторами риска цереброваскулярных, сердечно-сосудистых или почечных заболеваний получали лечение фебуксостатом (в дозе до 40 мг в день) или не фебуксостатом (отсутствие лечения или низкая доза аллопуринола - 100 мг в день). Фебуксостат снижал уровень МК в сыворотке в среднем до 4,5±1,5 мг/дл, тогда как в группе контроля достигнутый уровень составил 6,76±1,45 мг/дл. Через 3 года в группе фебуксостата отмечалось снижение ОР комбинированной конечной точки, включавшей смерть от всех причин, нарушение мозгового кровообращения, нефатальную ИБС, сердечную недостаточность, потребовавшую госпитализации, атеросклеротическое поражение, потребовавшее лечения, почечную недостаточность и мерцательную аритмию на 25% по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в этом исследовании фебуксостат предотвращал развитие и прогрессирование ХБП, составляя 16,2% в группе фебуксостата против 20,5% в контрольной группе (ОР 0,745, 95% ДИ 0,562-0,987). В отношении клинических исходов ССЗ изучаемых отдельно различий между группами не выявлено. При этом необходимо отметить, что в группе контроля только 27% пациентов получали аллопуринол, для подтверждения этих результатов необходимо проведение большего числа исследований. Остается вопрос, обусловлены ли касающиеся смертности результаты исследования CARES благоприятными эффектами аллопуринола или нежелательным действием фебуксостата. В последнем отчете с данными последующего наблюдения продолжительностью 32 мес (n=6190) исследователи CARES подтвердили, что показатели сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (ОР 1,34, 95% ДИ 1,03-1,73 и ОР 1,22, 95% ДИ 1,01-1,47 соответственно). Таким образом, после опубликованного в 2018 г. отчета об исследовании CARES появились убедительные доказательства того, что серьезный сердечно-сосудистый риск при применении фебуксостата превышает любую заявленную клиническую пользу [178], в связи с чем терапия фебуксостатом не может быть рекомендована, особенно пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском [182]. 5.4. Урикозурические препараты Снижение выведения почками МК является причиной как минимум 85-90% случаев как первичной, так и вторичной гиперурикемии. Пациенты с относительно сниженной экскрецией МК являются потенциальными кандидатами для подобной терапии. Больным с мочекаменной болезнью не рекомендована подобная тактика лечения. Пробенецид, сульфинпиразон неэффективны у больных с тяжелой ХБП. Достоверных данных о преимуществах в отношении сердечно-сосудистого риска по сравнению с аллопуринолом не получено. Бензбромарон может быть использован у больных с легкой и умеренной степенью снижения СКФ (клиренс креатинина 30-59 мл/мин). 5.4.1. Препараты уриказы Препараты рекомендованы европейскими и американскими экспертами для снижения уровня МК у больных с рефрактерной подагрой, не достигших целевых уровней при применении ингибиторов ксантиноксидазы. Расщепляют ураты до аллантоина, обладающего большей растворимостью. Продолжают проводиться исследования, посвященные применению пеглотиказы у пациентов с рефрактерной подагрой в США [183]. Данные об использовании расбуриказы ограниченны, препарат пока не одобрен FDA для использования при подагре [184]. 5.5. Подагра и препараты, снижающие уровень воспаления Предположение о том, что воспаление увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, заставляет рассматривать острое и хроническое воспаление при подагре как один из важнейших факторов риска. Как известно, широко используемые для купирования обострений нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды увеличивают сердечно-сосудистый риск, но эти эффекты не обусловлены противовоспалительной эффективностью препаратов. Ряд исследований, посвященных применению колхицина, продемонстрировали снижение частоты ИМ (возможно, вследствие снижения высокочувствительного С-реактивного белка) [185]. Поскольку установлено, что ИЛ-1b играет центральную роль в развитии воспаления у пациентов с подагрой, обсуждается роль препаратов анти-ИЛ-1b (канакинумаб, анакинра) в профилактике и терапии заболевания [186, 187]. 5.6. Алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией Значительное количество эпидемиологических исследований продемонстрировало, что гиперурикемия в высокой степени связана с риском развития ССЗ, ХБП и СД, в связи с чем необходимо повышенное внимание к мониторингу уровня МК в сыворотке у пациентов не только с ревматологической точки зрения, но также и в отношении снижения сердечно-сосудистого и почечного риска, включая измерения расчетной СКФ [39, 188]. Необходимость активного скрининга сердечно-сосудистых факторов риска настоятельно рекомендуется и Американской коллегией ревматологов и Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (EULAR) [129, 189, 190]. В табл. 4 представлен алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском. 5.7. Аспекты, требующие дополнительных исследований Прооксидантный и антиоксидантный эффекты делают комплексной роль МК в сыворотке. Кроме того, остается неясным, является ли уровень МК в сыворотке независимым фактором риска жестких конечных точек, что еще больше осложняется, учитывая зависимость уровня МК от функции почек. Таким образом, не установлены оптимальный уровень МК в сыворотке и его влияние на сердечно-сосудистую систему. Превосходство ингибиторов ксантиноксидазы над средствами, способствующими выведению МК, обусловлено потенциальным ингибированием выработки активных форм кислорода и их антиоксидантным эффектом. Может понадобиться пересмотр целевых уровней МК, в частности потому, что данные исследования PAMELA идентифицировали более низкий клинически значимый пороговый уровень МК в сыворотке, а именно ниже 5 мг/дл у мужчин и еще ниже у женщин. Вплоть до настоящего времени при алгоритме оценки общего сердечно-сосудистого риска пациентов не учитывался уровень МК в сыворотке крови. Наконец, нет данных в поддержку лечения бессимптомной гиперурикемии, несмотря на то что большая доказательная база указывает на благоприятное воздействие уратснижающей терапии на сердечно-сосудистые исходы. В этом свете, когда гиперурикемии сопутствуют другие ССЗ и факторы риска, следует по крайней мере рассмотреть возможность терапии ингибиторами ксантиноксидазы. Исследователи рассматривают возможность использования новых методов визуализации для контроля за растворением кристаллов моноурата натрия на фоне проводимого лечения. Вопрос влияния различных препаратов на функцию почек остается открытым. Также неясен отдаленный прогноз очень низких уровней МК на фоне терапии (менее 3 мг/дл). И, конечно же, важной вехой станет подробное исследование (включая фармакоэкономический анализ) влияния ингибиторов ксантиноксидазы и снижения уровня МК на прогноз у больных с ССЗ. 5.4. Урикозурические препараты Снижение выведения почками МК является причиной как минимум 85-90% случаев как первичной, так и вторичной гиперурикемии. Пациенты с относительно сниженной экскрецией МК являются потенциальными кандидатами для подобной терапии. Больным с мочекаменной болезнью не рекомендована подобная тактика лечения. Пробенецид, сульфинпиразон неэффективны у больных с тяжелой ХБП. Достоверных данных о преимуществах в отношении сердечно-сосудистого риска по сравнению с аллопуринолом не получено. Бензбромарон может быть использован у больных с легкой и умеренной степенью снижения СКФ (клиренс креатинина 30-59 мл/мин). 5.4.1. Препараты уриказы Препараты рекомендованы европейскими и американскими экспертами для снижения уровня МК у больных с рефрактерной подагрой, не достигших целевых уровней при применении ингибиторов ксантиноксидазы. Расщепляют ураты до аллантоина, обладающего большей растворимостью. Продолжают проводиться исследования, посвященные применению пеглотиказы у пациентов с рефрактерной подагрой в США [183]. Данные об использовании расбуриказы ограниченны, препарат пока не одобрен FDA для использования при подагре [184]. 5.5. Подагра и препараты, снижающие уровень воспаления Предположение о том, что воспаление увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, заставляет рассматривать острое и хроническое воспаление при подагре как один из важнейших факторов риска. Как известно, широко используемые для купирования обострений нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды увеличивают сердечно-сосудистый риск, но эти эффекты не обусловлены противовоспалительной эффективностью препаратов. Ряд исследований, посвященных применению колхицина, продемонстрировали снижение частоты ИМ (возможно, вследствие снижения высокочувствительного С-реактивного белка) [185]. Поскольку установлено, что ИЛ-1b играет центральную роль в развитии воспаления у пациентов с подагрой, обсуждается роль препаратов анти-ИЛ-1b (канакинумаб, анакинра) в профилактике и терапии заболевания [186, 187]. 5.6. Алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией Значительное количество эпидемиологических исследований продемонстрировало, что гиперурикемия в высокой степени связана с риском развития ССЗ, ХБП и СД, в связи с чем необходимо повышенное внимание к мониторингу уровня МК в сыворотке у пациентов не только с ревматологической точки зрения, но также и в отношении снижения сердечно-сосудистого и почечного риска, включая измерения расчетной СКФ [39, 188]. Необходимость активного скрининга сердечно-сосудистых факторов риска настоятельно рекомендуется и Американской коллегией ревматологов и Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (EULAR) [129, 189, 190]. В табл. 4 представлен алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском. 5.7. Аспекты, требующие дополнительных исследований Прооксидантный и антиоксидантный эффекты делают комплексной роль МК в сыворотке. Кроме того, остается неясным, является ли уровень МК в сыворотке независимым фактором риска жестких конечных точек, что еще больше осложняется, учитывая зависимость уровня МК от функции почек. Таким образом, не установлены оптимальный уровень МК в сыворотке и его влияние на сердечно-сосудистую систему. Превосходство ингибиторов ксантиноксидазы над средствами, способствующими выведению МК, обусловлено потенциальным ингибированием выработки активных форм кислорода и их антиоксидантным эффектом. Может понадобиться пересмотр целевых уровней МК, в частности потому, что данные исследования PAMELA идентифицировали более низкий клинически значимый пороговый уровень МК в сыворотке, а именно ниже 5 мг/дл у мужчин и еще ниже у женщин. Вплоть до настоящего времени при алгоритме оценки общего сердечно-сосудистого риска пациентов не учитывался уровень МК в сыворотке крови. Наконец, нет данных в поддержку лечения бессимптомной гиперурикемии, несмотря на то что большая доказательная база указывает на благоприятное воздействие уратснижающей терапии на сердечно-сосудистые исходы. В этом свете, когда гиперурикемии сопутствуют другие ССЗ и факторы риска, следует по крайней мере рассмотреть возможность терапии ингибиторами ксантиноксидазы. Исследователи рассматривают возможность использования новых методов визуализации для контроля за растворением кристаллов моноурата натрия на фоне проводимого лечения. Вопрос влияния различных препаратов на функцию почек остается открытым. Также неясен отдаленный прогноз очень низких уровней МК на фоне терапии (менее 3 мг/дл). И, конечно же, важной вехой станет подробное исследование (включая фармакоэкономический анализ) влияния ингибиторов ксантиноксидазы и снижения уровня МК на прогноз у больных с ССЗ. 5.4. Урикозурические препараты Снижение выведения почками МК является причиной как минимум 85-90% случаев как первичной, так и вторичной гиперурикемии. Пациенты с относительно сниженной экскрецией МК являются потенциальными кандидатами для подобной терапии. Больным с мочекаменной болезнью не рекомендована подобная тактика лечения. Пробенецид, сульфинпиразон неэффективны у больных с тяжелой ХБП. Достоверных данных о преимуществах в отношении сердечно-сосудистого риска по сравнению с аллопуринолом не получено. Бензбромарон может быть использован у больных с легкой и умеренной степенью снижения СКФ (клиренс креатинина 30-59 мл/мин). 5.4.1. Препараты уриказы Препараты рекомендованы европейскими и американскими экспертами для снижения уровня МК у больных с рефрактерной подагрой, не достигших целевых уровней при применении ингибиторов ксантиноксидазы. Расщепляют ураты до аллантоина, обладающего большей растворимостью. Продолжают проводиться исследования, посвященные применению пеглотиказы у пациентов с рефрактерной подагрой в США [183]. Данные об использовании расбуриказы ограниченны, препарат пока не одобрен FDA для использования при подагре [184]. 5.5. Подагра и препараты, снижающие уровень воспаления Предположение о том, что воспаление увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, заставляет рассматривать острое и хроническое воспаление при подагре как один из важнейших факторов риска. Как известно, широко используемые для купирования обострений нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды увеличивают сердечно-сосудистый риск, но эти эффекты не обусловлены противовоспалительной эффективностью препаратов. Ряд исследований, посвященных применению колхицина, продемонстрировали снижение частоты ИМ (возможно, вследствие снижения высокочувствительного С-реактивного белка) [185]. Поскольку установлено, что ИЛ-1b играет центральную роль в развитии воспаления у пациентов с подагрой, обсуждается роль препаратов анти-ИЛ-1b (канакинумаб, анакинра) в профилактике и терапии заболевания [186, 187]. 5.6. Алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией Значительное количество эпидемиологических исследований продемонстрировало, что гиперурикемия в высокой степени связана с риском развития ССЗ, ХБП и СД, в связи с чем необходимо повышенное внимание к мониторингу уровня МК в сыворотке у пациентов не только с ревматологической точки зрения, но также и в отношении снижения сердечно-сосудистого и почечного риска, включая измерения расчетной СКФ [39, 188]. Необходимость активного скрининга сердечно-сосудистых факторов риска настоятельно рекомендуется и Американской коллегией ревматологов и Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (EULAR) [129, 189, 190]. В табл. 4 представлен алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском. 5.7. Аспекты, требующие дополнительных исследований Прооксидантный и антиоксидантный эффекты делают комплексной роль МК в сыворотке. Кроме того, остается неясным, является ли уровень МК в сыворотке независимым фактором риска жестких конечных точек, что еще больше осложняется, учитывая зависимость уровня МК от функции почек. Таким образом, не установлены оптимальный уровень МК в сыворотке и его влияние на сердечно-сосудистую систему. Превосходство ингибиторов ксантиноксидазы над средствами, способствующими выведению МК, обусловлено потенциальным ингибированием выработки активных форм кислорода и их антиоксидантным эффектом. Может понадобиться пересмотр целевых уровней МК, в частности потому, что данные исследования PAMELA идентифицировали более низкий клинически значимый пороговый уровень МК в сыворотке, а именно ниже 5 мг/дл у мужчин и еще ниже у женщин. Вплоть до настоящего времени при алгоритме оценки общего сердечно-сосудистого риска пациентов не учитывался уровень МК в сыворотке крови. Наконец, нет данных в поддержку лечения бессимптомной гиперурикемии, несмотря на то что большая доказательная база указывает на благоприятное воздействие уратснижающей терапии на сердечно-сосудистые исходы. В этом свете, когда гиперурикемии сопутствуют другие ССЗ и факторы риска, следует по крайней мере рассмотреть возможность терапии ингибиторами ксантиноксидазы. Исследователи рассматривают возможность использования новых методов визуализации для контроля за растворением кристаллов моноурата натрия на фоне проводимого лечения. Вопрос влияния различных препаратов на функцию почек остается открытым. Также неясен отдаленный прогноз очень низких уровней МК на фоне терапии (менее 3 мг/дл). И, конечно же, важной вехой станет подробное исследование (включая фармакоэкономический анализ) влияния ингибиторов ксантиноксидазы и снижения уровня МК на прогноз у больных с ССЗ.

About the authors

Irina E Chazova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: c34h@yandex.ru
D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS Moscow, Russia

Juliya V Zhernakova

National Medical Research Center of Cardiology

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Oksana A Kisliak

Pirogov Russian National Research Medical University

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Sergey V Nedogoda

Volgograd State Medical University

Email: nedogodasv@rambler.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Valery I Podzolkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Elena V Oshchepkova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: arthyplab@list.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Irina V Medvedeva

Tyumen State Medical University

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS Tyumen, Russia

Olga Iu Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olgav39@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Nataliia V Blinova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: nat-cardio1@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files