Radiofrequency denervation of the renal arteries in patients with resistant arterial hypertension: 3 years of observation experience

Full Text

Не вызывает сомнений тот факт, что артериальная гипертония (АГ) является серьезной проблемой современной медицины, и по распространенности, и по серьезности осложнений заболевания. Во всем мире зарегистрированы более 1 млрд человек, страдающих АГ. С увеличением возраста населения, учитывая преобладание малоподвижного образа жизни, распространенность АГ будет только возрастать, и к 2025 г. может достигнуть 1,5 млрд [1]. Согласно статистике, повышенное артериальное давление (АД) является одной из ведущих причин внезапной смерти - 10 млн случаев внезапной смерти, связанной с АГ, зарегистрировано в 2015 г. (M. Forouzanfar и соавт.) [2]. АГ является главным независимым фактором риска развития сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, хронической болезни почек и когнитивной дисфункции [3, 4]. Снижение АД значительно уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [5]. Однако, несмотря на успехи в разработке разных групп лекарственных препаратов, у значительного числа пациентов с АГ не удается достигнуть длительного контроля АД на уровне 140/90 мм рт. ст. и менее. Pезистентная к терапии АГ занимает особое место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний. Такие пациенты имеют самый высокий риск поражения органов-мишеней, хронической болезни почек и фатальных осложнений АГ [6]. Проведение анализа 4-летней выживаемости у больных резистентной АГ (РАГ) выявило более высокий риск тяжелых сердечно-сосудистых катастроф, таких как внезапная смерть, инфаркт миокарда, инсульт и повторные госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности [7]. Несмотря на прогрессивное развитие фармацевтической индустрии, терапия РАГ представляет большие проблемы. Это связано как со сложностью подбора препаратов (непереносимость одних групп, противопоказания к другим), низкой эффективностью комбинированной терапии, психологическим дискомфортом для пациента, так и с экономическими затратами. Как следствие, отсутствие приверженности лечению еще более усугубляет ситуацию. Наиболее приемлемыми считаются два определения резистентной к терапии АГ: 1) уровень АД≥140/90 мм рт. ст., несмотря на терапию 3 антигипертензивными препаратами и более разных классов (один из которых диуретик); или 2) независимо от уровня АД - АГ, которую требуется контролировать 4 классами антигипертензивных препаратов и более (рекомендации American Heart Association) [8]. Эпидемиология РАГ в общей популяции гипертоников варьирует. В российском многоцентровом открытом исследовании РЕГАТА наблюдались 532 пациента с неконтролируемой АГ и РАГ, у которых проводились диагностический поиск наличия вторичных форм, оценка сердечно-сосудистых факторов риска, поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний, а также подбор антигипертензивной терапии. У 475 (89,3%) пациентов была констатирована эссенциальная, у 57 (10,7%) - вторичная АГ [9]. В европейских странах распространенность РАГ составляет от 5,56% (кардиологические клиники Франции) [10] до 34,2% в Великобритании и странах Скандинавии (пациенты высокого риска в специализированных отделениях АГ) [11]. По данным 4 рандомизированных исследований доля пациентов с резистентной к терапии АГ составила в среднем 16,32% [12]. Появление и внедрение 10 лет назад методики ренальной денервации (РДН), высокотехнологичного малоинвазивного способа лечения РАГ, осуществило прорыв в разработке альтернативных способов терапии таких пациентов. Методика РДН основана на прерывании афферентной и эфферентной симпатической иннервации почек путем внутрисосудистой катетерной радиочастотной аблации стенки почечной артерии, где располагаются симпатические нервные волокна. Первые исследования по эффективности и безопасности РДН Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2 продемонстрировали снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) на 32 и 12 мм рт. ст. соответственно [13, 14]. Кроме снижения АД, в другом исследовании отмечались уменьшение скорости пульсовой волны, снижение индекса массы миокарда левого желудочка, повышение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня С-пептида [15]. Результаты исследования SYMPLICITY-HTN 2 были обнадеживающими. Десятки научных медицинских центров (в Европе, Австралии, России) стали выполнять операцию РДН, однако в большинстве из них процедура была приостановлена в связи с тем, что по итогам исследования SYMPLICITY HTN-3 не были достигнуты первичные и вторичные конечные точки. В основной группе пациентов снижение АД после выполнения операции РДН мало чем отличалось от уровня АД в группе после проведения фальш-процедуры. Тем не менее операция была признана безопасной [16]. Существуют разные версии, объясняющие причину полученных неудовлетворительных результатов. Предполагается, что кратковременность результатов РДН объясняется неспособностью внутрисосудистой радиочастотной аблации вызвать тотальное повреждение симпатических нервных волокон [17]. По мнению экспертов, причинами недостаточной эффективности процедуры также могли быть: 1) особенности функциональной микроанатомии симпатической нервной системы почек [18]; 2) несовершенство использовавшихся катетеров I поколения [19]; 3) недостаточно четкие критерии отбора пациентов для вмешательства; 4) превалирование в патогенезе рефрактерной АГ нарушения эластичности сосудов и пролиферации гладкомышечных клеток [20]; 5) отсутствие клинических предикторов долгосрочной эффективности процедуры РДН [1]. В настоящее время продолжается начатое в июле 2015 г. исследование SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program, предназначенное выявить признаки ограниченности процедуры РДН, зарегистрированные в предыдущих исследованиях, и разобраться в сущности влияния фармакотерапии на эффективность РДН. Два раздела этого исследования сфокусированы на оценке эффекта проводимой операции на фоне приема антигипертензивных препаратов (SPYRAL HTN ON-MED) и в условиях отсутствия приема гипотензивной терапии в течение 3-месячного периода (SPYRAL HTN OFF-MED) [21]. Учитывая наличие накопленных данных, оценка эффективности и прогностической значимости, определение клинической ниши процедуры РДН у пациентов с РАГ требуют проведения дальнейших исследований в специализированных центрах. Материал и методы Целью нашей работы были осуществление проспективного наблюдения и контроль уровня АД у пациентов с РАГ через 3 года после выполнения процедуры РДН. Исследование проводилось на базе Тюменского кардиологического научного центра - филиала ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН». Протокол исследования был одобрен этическим комитетом учреждения. Всеми пациентами было подписано добровольное информированное согласие на участие. В исследование включены 40 пациентов с РАГ в возрасте от 27 до 70 лет; средний возраст 54,91±9,77 года. Соотношение мужчин и женщин: 48%/52%. Индекс массы тела (ИМТ) составил в среднем 35,0±6,19 кг/м2. Длительность заболевания (стаж АГ) составила в среднем 18,63±8,96 года. Все пациенты принимали не менее 4 групп гипотензивных препаратов. Характеристика гипотензивной терапии была следующей: 44% принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 56% - блокаторы рецепторов ангиотензина, 96% - диуретики, 85% - бокаторы кальциевых каналов, 85% - антагонисты альдостерона, 85% - b-адреноблокаторы и 81% - препараты центрального действия [22]. Выполнялись суточное мониторирование АД (СМАД) для уточнения степени АГ и исключения феномена «белого халата»; ультразвуковая допплерография почечных артерий и селективная рентгеноконтрастная аортография для исключения стенозирующего атеросклероза почечных артерий и для уточнения диаметра почечных артерий. СМАД выполнялось на аппарате Spacelabs 24-h ABPM device (Spacelabs Medical, Иссакуа, США). Измерения АД выполнялись каждые 30 мин в течение дня (7:00-21:59) и каждые 30 мин ночью (21:00-6:59). Анализировался дневник активности пациента, отдыха, сна и приема медикаментов. Исследование считалось результативным при количестве успешных измерений 21 и более и ночных измерений 12 и более [23]. Пациенты с уровнем САД в течение суток менее 130 мм рт. ст. и в течение дня менее 135 мм рт. ст. по данным СМАД в исследование не включались. При выполнении СМАД анализировались среднесуточные, среднедневные, средненочные показатели САД, ДАД, индексы «нагрузки давлением», индекс времени и индекс площади, вариабельность АД и суточный индекс АД. Всем пациентам проводилось обследование в условиях специализированного клинического отделения для исключения вторичных причин АГ (ESH Guidelines) [1]. Операция катетерной денервации почечных артерий осуществлялась в рентген-операционной с применением низкопрофильного катетера с электродом на конце с использованием высокочастотного генератора устройства Symplicity RDN system (Medtronic, США). При мощности воздействия 8 ватт и температуре 60º среднее число аппликаций на обе почечные артерии составило 12,85±2,27. Длительность процедуры симпатической денервации составила в среднем 68,00±10,93 мин [24]. Противопоказаниями для процедуры РДН были: вторичная АГ, величина скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<45 мл/мин/1,73 м2, гиперкалиемия (уровень калия сыворотки крови 5,5 ммоль/л и более, клапанные пороки сердца, наличие в анамнезе сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, транзиторная ишемическая атака или инсульт) за 6 мес до исследования. Дополнительными критериями исключения являлись: наличие стеноза почечной артерии более 50% или аневризмы почечной артерии, анамнез предшествующих вмешательств на почечных артериях (ангиопластика, стентирование); диаметр почечной артерии менее 4 мм и длина менее 20 мм [23]. Контроль офисного АД и СМАД выполнялись исходно, сразу после операции РДН, и через 36 мес (промежуточные измерения проводились через 1, 3, 6, 12 и 24 мес). Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistics 21.0. Данные представлены в виде M±SD (среднее ± среднее квадратичное отклонение). Определение статистической значимости между переменными с правильным распределением проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. Для сопоставления двух парных (связанных) выборок использовался непараметрический статистический критерий Уилкоксона. Для всех видов анализа отличия считались статистически значимыми при двустороннем уровне значимости p<0,05. Результаты и обсуждение После проведения операции РДН ни у одного из пациентов не наблюдалось осложнений процедуры. Гипотензивный эффект определили через 3,6 и 12 мес после операции и регистрировали как по цифрам офисного АД (dСАД -32,56±19,53 мм рт. ст., р=0,001; dДАД -18,96±10,89 мм рт. ст., р=0,001), так и по результатам СМАД: dСАД среднесуточного - -12,64±12,57 мм рт. ст. (р=0,001), dДАД среднесуточного - -6,54±9,6 мм рт. ст. (р=0,01). Через 12 мес у 78,5% пациентов отмечалась динамика снижения АД [24]. Похожие результаты наблюдались и в работе Томского НИИ кардиологии - выраженный гипотензивный эффект наблюдался как по офисным измерениям, так и по данным СМАД [15]. Результаты наблюдения на конечной точке через 36 мес несколько отличались от итогов первого года наблюдения. Уровень офисного АД достоверно отличался исходно и через 3 года: dСАД - -34,48±6,44 мм рт. ст. (р=0,001), dДАД - 22,29 мм рт. ст. (р=0,001). По итогам СМАД (табл. 1) не наблюдалось достоверной динамики САД. Цифры ДАД в ночное время были достоверно ниже через 36 мес, dДАД - 5,37±9,77 мм рт. ст. У пациентов с РАГ регистрируется нарушение суточного профиля АД: патологические типы циркадных ритмов non-dipper и night-peacker [25]. Заслуживает внимания опыт коллег из ФГЬНУ «Томского НИМЦ РАН», которые на сегодняшний день имеют наибольший опыт РДН в России. Результаты 2-летнего наблюдения за 77 пациентами демонстрируют значимое снижение АД с 157/92 до 135/76 мм рт. ст. (p<0,001). После проведения процедуры РДН отмечались снижение показателей вариабельности АД, увеличение доли пациентов с нормальным суточным профилем АД (dipper) [15]. В нашем наблюдении мы не зарегистрировали достоверного изменения результатов вариабельности САД и ДАД за 36 мес. В исследовании Symplicity HTN-3 преимущества в достижении гипотензивного эффекта были достигнуты в группах пациентов в возрасте менее 65 лет и у лиц, имеющих уровень СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2. Хотя исходным условием исследования была неизменная антигипертензивная терапия, в ходе исследования некоторым пациентам пришлось уменьшить дозы принимаемых препаратов во избежание гипотонии. Так, в исследовании Symplicity HTN-3 по крайней мере у 40% пациентов потребовалось корректировать дозы принимаемых препаратов [19]. Нами был проведен анализ суточного ритма АД в зависимости от пола пациентов в группах мужчин и женщин. Через 36 мес после выполнения процедуры РДН по результатам СМАД отмечалось у женщин достоверное снижение среднесуточного уровня САД - d -16,1±1,3 мм рт. ст. (р=0,01) и ДАД - d -10,3±0,5 мм рт. ст. (р=0,008). Регистрировалось также уменьшение уровня АД в дневное время: dСАД - 17,9±0,2 мм рт. ст. (р=0,002) и d ДАД -12,02±1,0 мм рт. ст. (р=0,005); рис. 1. Регистрировалось также снижение значений среднего САД и ДАД и в ночные часы: dСАД - -15,63±2,2 мм рт. ст. (р=0,02) и dДАД - -9,15±1,0 мм рт. ст. (р=0,03); см. рис. 1. При сравнительном анализе суточных ритмов АД по результатам СМАД у мужчин исходно и через 36 мес достоверного уменьшения цифр АД не зарегистрировано (рис. 2). Уровень среднесуточной вариабельности САД и ДАД по результатам СМАД как у мужчин, так и у женщин через 36 мес не отличался от исходного (рис. 3). Следует указать, что у мужчин и женщин исходно и через 36 мес регистрировались сопоставимые цифры офисного АД и, как указывалось выше, отмечено достоверное уменьшение офисного САД и ДАД. В группе пациентов с РАГ мужского пола регистрировались достоверно более высокая концентрация мочевой кислоты плазмы крови, а также уровень креатинина крови (табл. 2, 3). Возможно, это в некоторой степени объясняет меньший гипотензивный эффект в данной подгруппе пациентов. Таким образом, в нашем наблюдении на протяжении 3 лет не было зарегистрировано тяжелых осложнений операции. Отмечено выраженное снижение цифр офисного САД и ДАД. По результатам СМАД через 36 мес наблюдения не было зарегистрировано достоверных отличий САД и ДАД. Однако при проведении гендерного анализа у женщин отмечалось достоверное снижение цифр САД и ДАД по результатам СМАД, чего не наблюдалось у мужчин. Это, вероятно, можно объяснить различным уровнем симпатической активности, о котором косвенно можно судить и по отличию в уровне мочевой кислоты плазмы крови в обеих группах. Возможно, это также связано с большей приверженностью женщин азначенной терапии. Наши данные в целом соответствуют данным, полученным в различных отечественных и зарубежных центрах. Вряд ли стоит сравнивать в абсолютных значениях полученные результаты, поскольку популяции пациентов различаются по исходным характеристикам, прежде всего по исходным значениям АД (показано, что чем выше исходное АД, тем лучше эффект РДН) [26]. Следует еще раз подчеркнуть, что у некоторых пациентов корректировалась антигипертензивная терапия, а также некоторые пациенты имели низкую приверженность гипотензивной терапии, что могло повлиять на параметры СМАД. Высокий уровень мочевой кислоты плазмы крови у пациентов мужского пола, видимо, играет не последнюю роль в общем патологическом круге метаболического синдрома и РАГ. Таким образом, в нашем наблюдении на протяжении 3 лет не было зарегистрировано тяжелых осложнений операции. Отмечено выраженное снижение цифр офисного САД и ДАД. По результатам СМАД через 36 мес наблюдения не было зарегистрировано достоверных отличий САД и ДАД. Однако при проведении гендерного анализа у женщин отмечалось достоверное снижение цифр САД и ДАД по результатам СМАД, чего не наблюдалось у мужчин. Это, вероятно, можно объяснить различным уровнем симпатической активности, о котором косвенно можно судить и по отличию в уровне мочевой кислоты плазмы крови в обеих группах. Возможно, это также связано с большей приверженностью женщин азначенной терапии. Наши данные в целом соответствуют данным, полученным в различных отечественных и зарубежных центрах. Вряд ли стоит сравнивать в абсолютных значениях полученные результаты, поскольку популяции пациентов различаются по исходным характеристикам, прежде всего по исходным значениям АД (показано, что чем выше исходное АД, тем лучше эффект РДН) [26]. Следует еще раз подчеркнуть, что у некоторых пациентов корректировалась антигипертензивная терапия, а также некоторые пациенты имели низкую приверженность гипотензивной терапии, что могло повлиять на параметры СМАД. Высокий уровень мочевой кислоты плазмы крови у пациентов мужского пола, видимо, играет не последнюю роль в общем патологическом круге метаболического синдрома и РАГ Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

Nina Yu Savelyeva

Tyumen Cardiology Research Center - branch of Tomsk National Research Medical Center

Email: nkard@rambler.ru
Cand. Sci. (Med.) Tyumen, Russia

Anna Yu Zherzhova

Tyumen Cardiology Research Center - branch of Tomsk National Research Medical Center

Email: zherzhova@me.com
Cand. Sci. (Med.) Tyumen, Russia

Ekaterina V Mikova

Tyumen Cardiology Research Center - branch of Tomsk National Research Medical Center

Email: MikovaEV@infarkta.net
cardiologist Tyumen, Russia

Liudmila I Gapon

Tyumen Cardiology Research Center - branch of Tomsk National Research Medical Center

Email: Gapon@infarkta.net
D. Sci. (Med.) Tyumen, Russia

Grigorii V Kolunin

Tyumen Cardiology Research Center - branch of Tomsk National Research Medical Center

Email: angio@infarkta.net
Cand. Sci. (Med.) Tyumen, Russia

Dmitrii V Krinochkin

Tyumen Cardiology Research Center - branch of Tomsk National Research Medical Center

Email: krin@infarkta.net
Cand. Sci. (Med.) Tyumen, Russia

References

Supplementary files