Вариабельность артериального давления, дисфункция эндотелия и уровень С-реактивного белка при артериальной гипертензии в сочетании с ишемической болезнью сердца

Полный текст

Введение

Независимо от среднего значения артериального давления (АД) краткосрочная и долгосрочная вариабельность АД сопровождается значимым утолщением стенок магистральных артерий и не только связана с развитием и прогрессированием поражения органов-мишеней, но и является предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности [1]. В основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) лежат нарушение функции эндотелия и структурно-функциональные изменения сосудистой стенки. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов стимулирует процессы ремоделирования сосудистой стенки, при этом дисфункция эндотелия не только инициирует воспалительную реакцию и является основой для формирования атеросклеротического повреждения, но и признана универсальным механизмом, через который реализуется действие всех факторов риска развития ИБС [2]. Маркером субклинического воспаления сосудистого эндотелия является повышение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) [3]. Результаты проведенных исследований дают основания предполагать, что при сочетании АГ и ИБС происходит повышение вариа- бельности АД. Обсуждается роль вариабельности АД как нового фактора риска и ее прогностической значимости у пациентов с АГ в сочетании с ИБС [4, 5]. Вместе с тем у больных с сочетанием АГ и ИБС механизмы участия вариа- бельности АД в развитии атеросклеротического повреждения сосудистой стенки изучены недостаточно.

Цель исследования – изучить характер взаимосвязи показателей суточной вариабельности АД, сосудодвигательной функции эндотелия и вч-СРБ у больных АГ в сочетании с ИБС.

Материалы и методы

Проведено обследование 80 пациентов с сочетанием АГ и ИБС (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики пациентов, вошедших в исследование

Table 1. Clinical and anamnestic characteristics of patients included in the study

Показатели	Среднее ± стандартное отклонение
Возраст, лет	55,5±5,98
Мужчины, %	45,0
Женщины, %	55,0
ИМТ, кг/см2	30,70±4,97
Длительность АГ, годы	15,60±10,93
АГ 2-й степени, %	73,8
АГ 3-й степени, %	26,3
Длительность ИБС, годы	5,22±5,52
Стенокардия напряжения I ФК, %	13,7
Стенокардия напряжения II ФК, %	86,3
Офисное САД, мм рт. ст.	150,80±13,70
Офисное ДАД, мм рт. ст.	94,20±5,79
ЧСС, мин	74,40±9,94

Примечание. ИМТ – индекс массы тела, ФК – функциональный класс, ЧСС – частота сердечных сокращений.

 

До включения в исследование регулярное антигипертензивное лечение получали около 70% больных, в режиме монотерапии – 30%. Обследование проводили в условиях «чистого фона» (5 дней отмены предшествующей гипотензивной и антиангинальной терапии, допускался прием нитратов короткого действия и метилдопов ситуационно). Исследование выполнили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике учреждения. До включения в исследование у всех участников получили письменное информированное согласие.

Инструментальные методы диагностики

Проводилось суточное мониторирование АД при помощи аппарата АВРМ-04 Meditech (Венгрия). Временные границы периода дня и ночи устанавливали индивидуально с учетом дневниковых записей пациентов. Значения вариа- бельности АД для систолического АД (САД) менее 15 мм рт. ст. днем и ночью, для диастолического АД (ДАД) менее 14 мм рт. ст. днем и менее 12 мм рт. ст. ночью принимались за норму. Вариабельность АД считали повышенной при превышении хотя бы одного из значений [6]. С целью определения сосудодвигательной функции эндотелия проводили пробу с реактивной гиперемией и по степени изменения диа- метра плечевой артерии оценивали эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии (ЭЗВД), изучали эндотелийнезависимую вазодилатацию плечевой артерии (ЭНВД) в пробе с нитроглицерином в дозе 0,4 мг [7]. Исследование осуществляли на аппарате Caris Plus Esaote (Италия) с использованием линейного датчика 7 МГц. Определение уровня вч-СРБ (референсные значения 0–3,0 мг/л) проводили иммунотурбидиметрическим методом с использованием реактивов BioSystem (Испания) на полуавтоматическом анализаторе открытого типа Clima MC-15 (Испания).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ SPSS для Windows, версия 11.5 (SPSS Inc., США). Распределение непрерывных данных проверяли критерием Колмогорова–Смирнова. В зависимости от распределения признаков использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна–Уитни при сравнении 2 независимых групп. Оценка взаимосвязи признаков, подчиняющихся нормальному и ненормальному распределению, проводилась с использованием коэффициентов ранговой корреляции Пирсона и Спирмена соответственно. Применяли бинарный логистический регрессионный анализ.

Результаты

В целом суточная вариабельность АД не превышала принятых нормативных показателей (табл. 2). Однако при выделении лиц с повышенной вариабельностью АД оказалось, что они составляют почти 1/2 от наблюдаемой выборки – 39 (48,8%) человек.

 

Таблица 2. Показатели суточного мониторирования АД у больных АГ в сочетании с ИБС

Table 2. Indicators of 24-hour blood pressure (BP) monitoring in patients with hypertension in combination with ischemic heart disease (IHD)

Среднесуточные показатели	Среднее ± стандартное отклонение
САД, мм рт. ст.	141,80±9,07
ПАД, мм рт. ст.	56,3±8,16
ДАД, мм рт. ст.	85,43±6,69
ИВ САД, %	63,5±19,55
ИВ ДАД, %	40,5±23,60
СИ САД, %	11,5±6,93
СИ ДАД, %	15,3±7,41
Вариабельность САД, мм рт. ст.	15,40±3,36
Вариабельность ДАД, мм рт. ст.	11,60±2,46

Примечание. ИВ – индекс времени, СИ – суточный индекс.

 

У вошедших в исследование пациентов выявлены признаки дисфункции эндотелия сосудов: ЭЗВД снижена в 2 раза и составила 5,38±0,48%, в норме этот показатель превышает 10%. ЭНВД характеризует более поздние изменения эндотелиальной дисфункции, сопровождающиеся нарушением функции гладкомышечных клеток. Увеличение ЭНВД в ответ на прием нитроглицерина было недостаточным – 15,82±1,24% (норма >18%). Уровень вч-СРБ составил 2,16±0,37 мг/л.

Больные с повышенной вариабельностью АД отличались более высоким уровнем вч-СРБ и менее выраженным ответом на введение нитроглицерина при оценке ЭНВД (табл. 3).

 

Таблица 3. Характеристика показателей эндотелиальной функции и неспецифического воспаления в зависимости от вариабельности АД у больных АГ в сочетании с ИБС

Table 3. Characteristics of endothelial function and nonspecific inflammation indicators depending on the variability of BP in patients with hypertension in combination with IHD

Показатели	Вариабельность АД
	повышенная (n=39)	нормальная (n=41)
вч-СРБ, мг/л	2,98±0,71	1,56±0,33*
ЭЗВД, %	4,66±0,89	5,99±0,53
ЭНВД, %	13,23±1,79	17,70±0,77*

*p<0,05 – значимость различий между показателями.

*p<0.05 – significance of differences between indicators.

 

Зарегистрированы корреляционные взаимосвязи дневной вариабельности САД с ЭЗВД (r=-0,441; p=0,012); вариабельности ДАД в дневное время с ЭНВД (r=-0,502; p=0,003); ночной вариабельности ДАД с ЭНВД (r=-0,433; p=0,013). Методом бинарной логистической регрессии выявлено, что у больных с истощением вазодилатационного резерва при проведении пробы с нитроглицерином ЭНВД увеличивается вероятность повышения вариабельности АД в 1,2 раза (отношение шансов – ОШ 1,223; 95% доверительный интервал – ДИ 1,012–1,478; p=0,037).

Значения вч-СРБ<1 мг/л, как правило, ассоциированы с низким риском сердечно-сосудистых событий [8]. В подгруппе больных с содержанием вч-СРБ>1 мг/л процент прироста диаметра артерии в пробе с реактивной гиперемией был ниже, определялись более высокие показатели вариабельности САД и ДАД в дневное время (табл. 4).

 

Таблица 4. Характеристика показателей вариабельности АД, эндотелиальной функции в зависимости от исходных значений вч-СРБ у больных АГ в сочетании с ИБС

Table 4. Characteristics of BP variability indicators, endothelial function depending on baseline high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) levels in patients with hypertension in combination with IHD

Показатели	вч-СРБ
	>1 мг/л (n=49)	<1 мг/л (n=31)
ЭЗВД, %	4,75±0,54	7,03±0,82*
ЭНВД, %	15,36±1,36	16,76±1,03
Вариабельность САД (день), мм рт. ст.	15,38±0,46	13,33±0,61**
Вариабельность ДАД (день), мм рт. ст.	10,09±0,39	8,66±0,61*
Вариабельность САД (ночь), мм рт. ст.	13,00±0,75	10,66±0,51*
Вариабельность ДАД (ночь), мм рт. ст.	9,04±0,74	8±0,65

*p<0,05; **p<0,01 – значимость различий между показателями в подгруппах.

*p<0,05; **p<0,01 – significance of differences between indicators in subgroups.

 

Установлены взаимосвязи уровня вч-СРБ с дневной вариабельностью САД (r=0,304; р=0,008) и с ЭЗВД (r=-0,467; р=0,007). По данным логистического регрессионного анализа, у пациентов с высокой вариабельностью САД вероятность увеличения вч-СРБ возрастает в 1,6 раза (ОШ 1,576; 95% ДИ 1,014–2,451; p=0,043).

Обсуждение

Известно, что эндотелиальные клетки воспринимают изменения давления, скорости и объема кровотока, реагируя на них продукцией ряда вазоактивных веществ. Очевидно, рано или поздно АГ может нарушать соотношение между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге приводит к формированию атеросклероза и появлению сердечно-сосудистых осложнений. Повышение вариабельности АД вызывает эндотелиальную дисфункцию вследствие подавления продукции оксида азота и влияния на интиму сосудов, что, в свою очередь, может приводить к атерогенезу [9]. Установлено, что повышенная вариабельность САД в дневной период ассоциирована с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе и смерти [1]. Недавно предложили новую теорию так называемого системного гемодинамического атеротромботического синдрома, в основе которой лежит гипотеза о резонансном воздействии повышенной вариабельности АД на сосудистую стенку пускового механизма сердечно-сосудистых событий [10]. Наряду с этим системное воспаление может играть определенную роль в патогенезе АГ путем увеличения ригидности сосудистой стенки [11, 12]. Вч-СРБ адгезируется на эндотелии и приводит к уменьшению биодоступности оксида азота; чем выше вч-СРБ, тем больше он участвует в развитии оксидативного стресса, активации воспаления и тем глубже развивается дисфункция эндотелия [13]. Проведенное авторами исследование подтвердило связь показателей суточной вариабельности АД с эндотелиальной дисфункцией и сосудистым воспалением. Результаты, полученные учеными, совпадают с результатами исследований, где повышенные значения вариабельности АД ассоциировали со снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации как у пациентов с АГ, так и у больных с нормальными цифрами АД [14, 15]. Имеются противоречивые данные о связи воспаления и повышенной вариабельности АД. У пациентов с сахарным диабетом и АГ более высокие уровни вч-СРБ были связаны только с кардиометаболическими нарушениями, а не с повышенной вариабельностью АД [16]. В других же исследованиях у пожилых пациентов и у больных АГ уровень воспалительных маркеров коррелировал с повышенной вариабельностью АД. Сделано предположение, что воспаление у пациентов с АГ может быть медиатором связи между повышенной вариабельностью АД и поражением органов-мишеней [17, 18]. Авторы полагают, что выявленная связь повышенной вариабельности АД с нарушением сосудодвигательной функции эндотелия и уровнем вч-СРБ может участвовать в механизмах атеросклеротического повреждения сосудистой стенки при АГ в сочетании с ИБС.

Заключение

Выявленная ассоциация суточной вариабельности АД с показателями сосудодвигательной функции эндотелия и маркером воспалительной реакции сосудистой стенки может свидетельствовать о наличии патогенетической взаимосвязи параметров, которые определяют развитие неблагоприятных событий у пациентов c АГ и ИБС.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Информация и соблюдение этических норм при проведении исследования. Исследование выполнили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике ТКНЦ ТНИМЦ РАН (протокол №76/1 от 11.10.2012). До включения в исследование у всех участников получили письменное информированное согласие.

Information and ethical compliance in research. The study was carried out in accordance with Good Clinical Practice and the principles of the Declaration of Helsinki. The study protocol was approved by the Biomedical Ethics Committee of the TKSC TNIMTs RAS (protocol No. 76/1 of 11.10.2012). Written informed consent was obtained from all participants prior to enrollment.

Об авторах

Наталья Алексеевна Мусихина

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Email: musihina@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0002-8280-2028

канд. мед. наук, науч. рук. отд-ния неотложной кардиологии научного отд. клинической кардиологии ТКНЦ ТНИМЦ РАН

Россия, Томск

Татьяна Ивановна Петелина

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: petelina@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0001-6251-4179

д-р мед. наук, зам. дир. по научной работе, вед. науч. сотр. отд-ния артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отд. клинической кардиологии ТКНЦ ТНИМЦ РАН

Россия, Томск

Людмила Ивановна Гапон

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Email: gapon@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0002-3620-0659

д-р мед. наук, проф., науч. рук. отд-ния артериальной гипертонии и коронарной недостаточности ТКНЦ ТНИМЦ РАН, засл. деят. науки РФ

Россия, Томск

Алина Игоревна Костоусова

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Email: kostousova@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0002-7268-3467

врач-кардиолог кардиологического отд-ния №1, мл. науч. сотр. отд-ния неотложной кардиологии научного отд. клинической кардиологии ТКНЦ ТНИМЦ РАН

Россия, Томск

Список литературы

Дополнительные файлы