Легочная гипертензия у больных с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением сонной артерии: новые патофизиологические механизмы заболевания

Полный текст

Вступление

Легочная гипертензия (ЛГ) – тяжелая патология легочных артерий и артериол, часто приводящая пациента к смерти или к инвалидизации. При различных патогенетических путях развития ЛГ существует общая конечная точка – гипертрофия медии легочных артерий и их последующее склерозирование. Это проявляется в увеличении давления в легочной артерии, что является основным диагностическим признаком ЛГ, а также гипертрофией правого желудочка с последующим развитием его дилатации и, как следствие, правожелудочковой сердечной недостаточности.

Существует много факторов развития ЛГ, среди которых выделяют следующие: генетическая предрасположенность; альвеолярная гипоксия; заболевания левых отделов сердца; повышение минутного объема крови, проходящей через малый круг кровообращения (в основном, при врожденных пороках сердца); гипероксия; хроническая тромбоэмболия легочной артерии; воздействие лекарств и токсинов [1, 2]. В последнее время вызывает интерес развитие ЛГ, ассоциированное с активацией симпатической нервной системы (СНС).

Важно понимать, что вегетативная нервная система оказывает влияние на состояние легочных артерий [3]. При этом через a-адренорецепторы опосредуется сужение легочных сосудов [4]. Роль парасимпатической нервной системы до сих пор неясна. Прямого влияния парасимпатической системы на легочные артерии пока не было замечено, однако показано, что 20–40% нервных сплетений, оплетающих легочные артерии, содержат множество холинергических пузырьков, что может свидетельствовать о влиянии парасимпатических нервных окончаний на симпатическую часть вегетативной нервной системы в области легочных артерий [5].

В последнее время появилась серия клинических работ, показывающих связь состояния СНС и легочных артерий. S. Velez-Roa и соавт. показали повышение активности СНС у пациентов с ЛГ. В качестве методов использовали микронейрографию, оценку частоты сердечных сокращений, а также оценку уровня плазменных катехоламинов [6, 7]. По результатам, опубликованным S.-L. Chen и соавт., денервация легочных артерий у пациентов с ЛГ приводит к улучшению гемодинамических параметров [8]. Авторы отбирали пациентов со средним давлением в легочной артерии ≥25 мм рт. ст., получающих стандартную терапию ЛГ. Исключали пациентов с онкологическими заболеваниями, активными инфекциями, при наличии ЛГ, связанной с воздействием токсинов, портальной гипертензией, хронической тромбоэмболической ЛГ. Десимпатизацию проводили с помощью аблации легочной артерии через внутривенно введенный катетер. Через 6 мес после вмешательства среднее давление в легочной артерии значимо снизилось, хотя и не достигло значений нормы, также значимо снизилось легочное сосудистое сопротивление, тест 6-минутной ходьбы показал увеличение толерантности к физической нагрузке, а маркер сердечной недостаточности NT-proBNP также оказался значимо ниже, чем до процедуры денервации. Положительные результаты были представлены и в других работах [8–10]. В Российском кардиологическом научно-производственном комплексе под руководством профессора И.Е. Чазовой проведены первые радиочастотные аблации легочной артерии у больных идиопатической ЛГ [11], однако результаты продленного наблюдения у больных после первых 3 процедур показали их безопасность, но вместе с тем недостаточную эффективность.

Высокая активность СНС, приводящая к увеличению тонуса легочных артерий, может быть результатом реализации рефлексов от механорецепторов или барорецепторов. В этом случае уместен вопрос, насколько мощными должны быть афферентные сигналы для включения ответа через СНС. Некоторые результаты, полученные в остром эксперименте на крысах, показали, что активация каротидных телец даже одной наружной сонной артерии является достаточным стимулом для повышения тонуса легочных артерий [12]. При этом в литературе не описано долгосрочных влияний односторонней гипоксии каротидных телец на морфофункциональное состояние легочных артерий.

Цель исследования – оценка влияния ишемии области бифуркации общей сонной артерии, обусловленной атеросклеротическим процессом, на состояние легочных артерий у пациентов.

 

Материалы и методы

Ретроспективное исследование проводилось на базе 2 центров: ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. Пациенты из ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» наблюдались по поводу наличия в области бифуркации общей сонной артерии гемодинамически значимой атеросклеротической бляшки. Таким пациентам было рекомендовано проведение каротидной эндартерэктомии. Всем пациентам до операции проводили дуплексное сканирование (ДС) брахиоцефальных артерий, а также эхокардиографическое исследование сердца. Пациенты, проходившие лечение в ФГБУ «НМИЦ кардиологии», имели различные заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца и др.

В общей сложности провели ретроспективное исследование историй болезни 60 пациентов (35 из ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» и 25 из ФГБУ «НМИЦ кардиологии»).

Критерии включения в исследование: пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет; наличие атеросклеротической бляшки в области бифуракции общей сонной артерии – одностороннее или двустороннее поражение сонных артерий; проведение эхокардиографического исследования сердца (ЭхоКГ) и ДС брахиоцефальных артерий.

Критериями исключения из исследования были заболевания, приводящие к развитию ЛГ:

• сердечная недостаточность любого функционального класса по NYHA (New York Heart Association);
• инфаркт миокарда в анамнезе, постинфарктный кардиосклероз после перенесенного инфаркта миокарда;
• артериальная гипертензия ≥3-й степени;
• врожденные пороки сердца со значительным изменением гемодинамики;
• приобретенные пороки сердца любого генеза, за исключением трикуспидальной недостаточности, которая являлась следствием ЛГ;
• портальная гипертензия;
• бронхиальная астма;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• эмфизема легких;
• бронхоэктатическая болезнь;
• интерстициальные заболевания легких;
• постоянная и персистирующая формы фибрилляции предсердий;
• тромбофлебит вен нижних конечностей.

В анализ включались следующие данные из историй болезни пациентов:

• клинический диагноз, включая сопутствующие и фоновые заболевания;
• данные ДС брахиоцефальных артерий (с процентом стенозирования атеросклеротической бляшкой просвета сонных артерий);
• ЭхоКГ (переднезадний размер правого желудочка, расчетное давление в легочной артерии, размеры левого предсердия, конечный систолический объем левого желудочка, наличие или отсутствие признаков ЛГ);
• данные общеклинического анализа крови (количество эритроцитов и тромбоцитов);
• данные биохимического анализа крови (содержание общего холестерина, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП и липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, глюкозы).

По полученным результатам пациентов разделили на 2 группы в зависимости от влияния атеросклеротической бляшки на кровоток, которые сравнивали между собой по всем перечисленным параметрам.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Для статистической обработки использовали критерий ÷² (Пирсона) и t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

 

Результаты

По результатам анализа данных историй болезни было сформировано 2 группы пациентов. В 1-ю группу включались пациенты, имеющие гемодинамически значимую атеросклеротическую бляшку в области бифуркации общей сонной артерии хотя бы с одной стороны, во 2-ю – имеющие гемодинамически незначимые атеромы в области бифуркации общей сонной артерии с одной либо с обеих сторон. Гемодинамически значимой считалась атеросклеротическая бляшка, стенозирующая более 75% просвета сосуда. Гемодинамически незначимой считалась бляшка, перекрывающая менее 45% просвета сосуда. Таким образом, к 1-й группе были отнесены 36 пациентов (из 60), а ко 2-й – 24.

Среди исследованных пациентов 39 (68,4%) были мужского пола (в 1-й группе 26, во 2-й – 13), 21 (31,6%) – женского (1-я группа – 10, 2-я – 11). Возраст пациентов в 1-й группе составил от 57 до 85 лет, средний возраст – 68,4 года (±8,8 года). Возраст пациентов во 2-й группе составил от 37 лет до 81 года, средний возраст – 58,7 года (±13,0 года). Данные приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Половозрастная структура групп исследованных пациентов Table 1. Age and sex structure of the groups of examined patients
Группы	Разделение пациентов по полу		Средний возраст пациентов, лет
	муж.	жен.
1-я	26	10	68,4±8,8
2-я	13	11	58,7±13,0
Итого	39	21	64,5±11,2

 

Среди пациентов из 1-й группы (с наличием как минимум одной гемодинамически значимой бляшки) 52,8% пациентов (19 человек из 36) имели признаки ЛГ (повышение среднего давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст., дилатация правого желудочка, недостаточность трикуспидального клапана). При этом гемодинамически значимая бляшка с одной стороны была у 26 (72,2%) пациентов, а признаки ЛГ наблюдались у 14 (53,8%) пациентов с односторонним поражением. Гемодинамически значимые атеромы с обеих сторон наблюдались у 10 (27,8%) пациентов, при этом признаки ЛГ были выявлены у 5 (50,0%) пациентов. Статистических различий частотных характеристик встречаемости признаков ЛГ между пациентами со значимым односторонним и двусторонним стенозом отмечено не было.

Среди пациентов из 2-й группы лишь 16,7% пациентов (4 из 24) имеют признаки ЛГ. Разница по частоте встречаемости ЛГ между 2 выделенными группами (с гемодинамически значимой бляшкой и без) оказалась статистически значимой, р=0,005 (тест ÷²).

По числу эритроцитов (сравнение проводилось для исключения состояния хронической гипоксии) у сравниваемых групп статистических различий найдено не было.

По числу тромбоцитов (сравнение проводилось для исключения состояния повышенного риска тромбообразования вследствие тромбоцитоза) у сравниваемых групп различий также найдено не было. Все значения с указанием значимости получившихся различий указаны в табл. 2.

 

Таблица 2. Показатели общего анализа крови у исследуемых пациентов Table 2. Indicators of a routine blood test in the examined patients
Показатель	1-я группа	2-я группа	Уровень значимости (р), t-тест
Эритроциты, 1012/л	4,6±0,6	4,8±0,4	0,052
Тромбоциты, 109/л	233,4±69,9	239,8±87,0	0,364

 

По результатам исследования липидного спектра и уровня глюкозы (сравнения проводились для оценки атерогенного статуса организма) значимых различий между 2 группами обнаружено не было. Все значения с указанием значимости получившихся различий указаны в табл. 3.

.

Таблица 3. Показатели биохимического анализа крови у исследуемых пациентов Table 3. Indicators of biochemical analysis of blood in the examined patients
Показатель	1-я группа	2-я группа	Уровень значимости (р), t-тест
Общий холестерин, ммоль/л	4,3±0,9	4,9±1,1	0,075
ЛПНП, ммоль/л	2,8±1,0	3,1±1,2	0,270
ЛПВП, ммоль/л	1,2±0,3	1,3±0,4	0,329
Глюкоза, ммоль/л	6,3±1,7	5,8±1,1	0,082

 

Обсуждение

Полученные результаты показывают интересный феномен – пациенты с выраженной ишемией рецепторной зоны бифуркации сонной артерии имеют признаки ЛГ при отсутствии каких-либо других причин повышения давления в легочной артерии. Вероятно, у таких пациентов имеет место активация каротидных телец, которая приводит, в свою очередь, к активации СНС, вследствие чего увеличивается тонус легочных артерий и инициируется их ремоделирование. Многие экспериментальные исследования подтверждают значение СНС в патогенезе ЛГ, гипертрофии медии легочных артерий и правого желудочка сердца [7–9, 13–18]. Так, в опытах на собаках C. Liu и соавт. [13], использующие в качестве модели монокроталиновую модель, продемонстрировали снижение значений ряда параметров, указывающих на развитие ЛГ, после денервации легочных артерий. Спустя 6 нед у денервированных животных значимо снизилось давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление, улучшилась функция правого желудочка – снизилось систолическое правожелудочковое давление, уменьшилась гипертрофия правого желудочка по сравнению с неоперированной группой. Кроме того, в группе с денервацией легочной артерии оказался снижен маркер сердечной недостаточности – предсердный натрийуретический пептид, выделяющийся в ответ на растяжение кардиомиоцитов. Очевидно, все наблюдаемые положительные изменения были следствием обратного ремоделирования легочного русла – уменьшения толщины медии, которое было выявлено в результате морфологического анализа. Похожие работы по десимпатизации проводились также на крысах, однако вместо прямой десимптатизации крысам вводили раствор местного анестестика ропивакаина в шейные симпатические ганглии [15]. У крыс с монокроталиновой моделью ЛГ данная процедура приводила к обратному ремоделированию легочного русла и уменьшению относительной массы правого желудочка. Кроме того, при десимпатизации повышалась активность эндотелиальной NO-синтазы, которая резко падала в монокроталиновой модели, а также повышался уровень нитритов. Измерение уровня нитритов является непрямым способом оценки количества образующегося оксида азота. Т.е. при десимпатизации, вероятно, восстанавливался уровень синтеза оксида азота – важнейшего вазодилататора легочного русла.

Данные из литературных источников указывают на возможную роль активации хеморецепторов каротидных телец в развитии ЛГ, однако они немногочисленны. Очевидно, хеморецепторы задействованы в поддержании высокой тонической активности у пациентов с ЛГ – так, например, в работе S. Velez-Roa и соавт. было показано, что вдыхание 100% кислорода у пациентов с ЛГ снижало активность СНС – это выражалось в значимом снижении частоты сердечных сокращений и в снижении активности симпатических нервов по данным микронейрографии [7].

1. Sugito и соавт. проводили эксперименты на крысах, оценивая влияние гипоксии каротидных телец одной из сонных артерий на состояние легочных артерий в остром эксперименте [12]. В условиях альвеолярной нормоксии крысам стимулировали каротидные тельца одной сонной артерии, вводя цианид натрия, вызывая местную тканевую гипоксию, и наблюдали значимое транзиторное повышение легочного артериального давления. Такая же стимуляция каротидных телец при односторонней денервации не приводила к изменениям в легочных артериях. Кроме этого, показано влияние активации каротидных телец в патогенезе ЛГ у пациентов с обструктивным сонным апноэ [10].

Наши результаты показывают корреляцию между ишемией зоны бифуркации сонной артерии и формированием ЛГ. Возможно, в условиях низкого кровотока происходит активация хеморецепторов каротидных телец, а также инактивация барорецепторов каротидного синуса. В первом случае СНС активируется напрямую, во втором – за счет инактивации центров парасимпатической нервной системы. Оба механизма могут быть задействованы в увеличении тонуса легочных артерий с их последующим ремоделированием через активацию СНС. Однако вопросы роли активации последней через рефлекторные зоны бифуркации сонной артерии для развития ЛГ требуют дальнейшего исследования и уточнения механизмов. На сегодняшний день можно лишь сказать, что ишемия зоны бифуркации сонной артерии, и в том числе, каротидных телец может являться фактором развития ЛГ, что требует дальнейшего изучения.

 

Заключение

Результаты, полученные в этом исследовании, показывают влияние на состояние легочных артерий наличия гемодинамически значимой атеросклеротической бляшки в области бифуркации общей сонной артерии. Вероятно, ишемия области бифуркации общей сонной артерии приводит к увеличению активности СНС, что, в свою очередь, опосредует изменения в физиологии легочных артерий и их ремоделирование. На данный момент неизвестны точные патофизиологические механизмы, объясняющие данное влияние со стороны СНС, однако обнаруженный в нашем исследовании фактор развития ЛГ указывает на необходимость дальнейшего изучения, что представляется важным как с научной, так и практической точек зрения.

Об авторах

Михаил Александрович Марков

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: mikhailmarkovffm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2100-3345

аспирант каф. физиологии и общей патологии ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Россия, Москва

Мария Павловна Давыдова

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Email: dawydova2015@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6594-4438

канд. биол. наук, ст. преподаватель каф. Физиологии и общей патологии ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Россия, Москва

Дмитрий Юрьевич Усачев

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Email: dousachev@nsi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9811-9442

чл.-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., и.о. дир. ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко»

Россия, Москва

Василий Андреевич Лукшин

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Email: wlukshin@nsi.ru

д-р мед. наук, вед. науч. сотр., рук. группы реконструктивной хирургии магистральных артерий головы ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко»

Россия, Москва

Татьяна Валентиновна Балахонова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

Email: tvbdoc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7273-6979

гл. науч. сотр. отд. ультразвуковой диагностики ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России

Россия, Москва

Олег Владимирович Родненков

3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

Email: mikhailmarkovffm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9898-1665

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. легочной гипертензии и заболеваний сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России

Россия, Москва

Тамила Витальевна Мартынюк

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

Email: zakiev739@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9022-8097

д.м.н., проф., рук. отд. легочной гипертензии и заболеваний сердца.

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы