PAH: beyond the idiopathic form of disease

Abstract

VIII Eurasian Congress of Cardiology. Overview of symposiums. PAH: beyond the idiopathic form of disease. Systemic Hypertension.

Full Text

Опыт применения антагониста рецептора эндотелина бозентана в лечении пациентов с легочной артериальной гипертензией

Руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России доктор медицинских наук Т.В. Мартынюк начала свое выступление с упоминания о присутствующем сегодня на фармацевтическом рынке обширном арсенале лекарственных средств специфической терапии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), воздействующих на основные патогенетические мишени – гиперактивацию системы эндотелина-1, дефицит эндогенного оксида азота и простациклина.

Препарат российской компании «Сотекс» бозентан, который относится к классу антагонистов рецепторов эндотелина, куда кроме него входят еще два препарата (амбризентан и мацитентан), занимает в этом ряду достойное место, о чем свидетельствует опыт его многолетнего широкого использования для лечения ЛАГ как в Российской Федерации, так и ряде стран Евразийского содружества.

Победоносное шествие бозентана началось с 2001 г. после опубликования результатов пилотных исследований Study 351 (12 нед) [1] и BREATHE-1 (16 нед) [2]. С тех пор было проведено большое количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) бозентана, включая РКИ при ЛАГ у детей (BREATHE-3) [3], у больных с врожденными пороками сердца (ВПС), синдромом Эйзенменгера (BREATHE-5) [4], у больных с функциональным классом (ФК) II (EARLY) [5] и других популяциях больных, подтвердивших эффективность данного препарата не только при лечении идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ), но и ЛАГ, вызванной множеством других причин.

Следует подчеркнуть, что при изучении эффективности бозентана в качестве ЛАГ-специфической терапии учитывались разнообразные параметры оценки исходов терапии: время до клинического ухудшения [1, 2, 5], толерантность к нагрузкам (тест 6-минутной ходьбы – Т6МХ) [1, 2, 4, 6–8], гемодинамические показатели (ФК по Всемирной организации здравоохранения) [1, 3–7, 9, 10, 12], качество жизни [6, 13, 14], данные эхокардиографии [6, 15] и др., что также обеспечило высокую достоверность результатов РКИ.

Далее докладчица остановилась на результатах ранних исследований бозентана у пациентов с ИЛГ, проведенных в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова под руководством И.Е. Чазовой, подчеркнув, что уже тогда была продемонстрирована впечатляющая эффективность препарата – после 12-недельного курса лечения каждый пятый пациент, принимавший бозентан в дозе 125 мг с увеличением ее до 250 мг
через 3 нед (1-я группа) или 250 мг (2-я группа), достиг ФК I (до лечения преобладали больные с ФК II – 37,1% и ФК III – 45,7%). Для оценки динамики ФК использовали индекс одышки по Боргу и Т6МХ. В обеих группах наблюдалась достоверная положительная динамика по обоим показателям: к концу лечения (12 нед) индекс одышки по Боргу снизился с
2,78±0,5 до 2,06±0,3 (р<005) в 1-й группе и с 2,81±0,5 до 1,93±0,3 (р<005) во 2-й группе; дистанция в Т6МХ увеличилась на 52,9 м (р<0,022) в 1-й группе и на 46,4 м (р=0,031) – во 2-й. Однако комплексная оценка гемодинамических параметров при терапии бозентаном в разных дозовых режимах показала достоверное улучшение всех гемодинамических показателей только во 2-й группе: среднее давление в легочной артерии – ДЛА (р=0,002), сердечный выброс (р=0,04) и легочное сосудистое сопротивление (р=0,007). В следующий этап исследования были включены 20 пациентов с ИЛГ (9 – с ФК II и 11 – с ФК III), которые продолжили лечение бозентаном в дозе 250 мг/сут. Согласно полученным данным, через 6 мес долгосрочной терапии бозентаном ФК I удалось достичь у 15% пациентов, а к концу лечения (15±3 мес) – у 30%. В сумме доля больных с ФК I и ФК II к концу исследования составила 75%. Интересно отметить, что достоверная положительная динамика Т6МХ в общей группе пациентов отмечалась уже через 3 мес и продолжала нарастать, достигнув к концу исследования (15±3 мес) +53 м. Помимо высокой эффективности бозентан демонстрировал благоприятный уровень переносимости, не вызывая значимого повышения уровня трансаминаз (гепатотоксичность) как при монотерапии, так и в комбинации с силденафилом. Только у одного пациента наблюдались эпизоды головной боли и чувство жара в первые
2 сут монотерапии бозентаном, но они не привели к отмене лечения. Назначение комбинированной терапии не приводило к снижению уровня системного артериального давления и увеличению частоты сердечных сокращений.

По данным Российского регистра, на сегодняшний день в структуре ЛАГ-специфической терапии у больных с ИЛГ доля монотерапии составляет 51%, бозентан используется у 13% пациентов. Но если взять ЛАГ в целом, то на долю специфической монотерапии приходится уже 61,8%, а бозентан получают почти 1/3 (28,9%) больных с ЛАГ разной этиологии.

Обращает на себя внимание еще один показатель эффективности препарата: годичная выживаемость больных ЛАГ, как ИЛГ, так и ассоциированными формами ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном, по данным американского и французского регистров, составила 96%, трехлетняя выживаемость – 86%.

Ретроспективный анализ эффективности бозентана у больных с ЛАГ, вызванной системной склеродермией (ССД), которая имеет достаточно агрессивное течение, показал аналогичные результаты: двухгодичная выживаемость пациентов с ЛАГ-ССД, получавших бозентан в качестве монотерапии, составила 71%. Кроме того, прием бозентана приводил к уменьшению количества новых дигитальных язв у пациентов с ССД в сравнении с плацебо: на 38% через 12 нед (р=0,048) и на 30% через 24 нед лечения (р=0,035).

По данным Российского регистра, в структуре ЛАГ на втором месте после ИЛГ (40,9%) находятся ЛАГ, ассоциированные с ВПС (36,6%). Клинические формы ЛАГ-ВПС включают:

• синдром Эйзенменгера;
• ЛАГ-ВПС при преимущественно системно-легочном сбросе крови;
• ЛАГ, ассоциированная с малыми дефектами;
• ЛАГ после хирургической коррекции ВПС.

При проведении ЛАГ-специфической терапии у данной категории пациентов бозентан находится вне конкуренции – в качестве монотерапии он используется у 62% пациентов в сравнении с силденафилом – у 52% и мацитентаном – у 28%; кроме того, бозентан хорошо компонуется с другими препаратами (24%) при проведении комбинированной терапии. Если говорить об отдельных вариантах ЛАГ-ВПС, то в качестве монотерапии бозентан применяется у 48% больных с синдромом Эйзенменгера, у 26% больных с ЛАГ-ВПС – со сбросом крови слева направо и резидуальной ЛАГ. В составе двойной терапии у больных с ЛАГ-ВПС наиболее частым партнером бозентана становится силденафил (38%), у каждого десятого пациента используется комбинация бозентан + риоцигуат. При резидуальной ЛАГ 66% пациентов требуют проведения тройной ЛАГ-специфической терапии, и в этих схемах бозентан также является «точкой опоры» и используется в сочетании с силденафилом + илопрост (50%) или риоцигуатом + илопрост (33%).

В пилотном исследовании первого российского генерического бозентана – препарата Бозенекс^® – у пациентов с ЛАГ было показано, что по эффективности и безопасности Бозенекс^® не уступает оригинальному препарату [16]. В исследование были включены 45 пациентов с ЛАГ, из них 35 – с ИЛГ и 7 – с ЛАГ-ВПС (4 пациента с малыми дефектами межпредсердной или межжелудочковой перегородки и 3 – с резидуальной ЛАГ после коррекции простых ВПС спустя более чем 3 года).
У 22 больных впервые инициирована терапия бозентаном (Бозенекс^®, «Сотекс», Россия), у 20 – перевод с оригинального бозентана (Траклир^®, Actelion, Швейцария). Средний возраст пациентов в группе инициации терапии (1-я группа) составил 40,1±12,3 года, в группе переключения (2-я группа) –
42,5±13,4 года. В 1-й группе у 45% пациентов установлен ФК II, у 55% – ФК III; во 2-й группе – у 16% пациентов ФК I, у 58% – ФК II и у 26% – ФК III. На момент завершения лечения (24±2 нед) в 1-й группе была выявлена положительная динамика – 15% пациентов достигли ФК I, во 2-й группе – показатели функциональной активности сохранялись на уровне таковых до переключения на препарат-генерик. К концу исследования в группе инициации терапии дистанция в Т6МХ увеличилась на 43 м (р<0,01), в группе переключения также отмечался прирост дистанции, но изменения не достигли достоверности (р>0,05).

При проведении эхокардиографии через 24 нед терапии в
1-й группе были выявлены: значительное снижение уровня систолического ДЛА (р<0,05), уменьшение площади правого предсердия (р<0,05) по сравнению с исходным визитом. По данным катетеризации правых отделов сердца к окончанию исследования (24±2 нед) в группе инициации терапии наблюдались положительные изменения среднего ДЛА, среднего давления в правом предсердии и легочного сосудистого сопротивления. Остальные показатели центральной гемодинамики в этой группе и группе переключения не достигли статистической значимости. Особо следует отметить благоприятный профиль переносимости препарата Бозенекс^®, который в данном исследовании был сопоставим с таковым у оригинального препарата. Наиболее частыми нежелательными явлениями в 1 и 2-й группах были головные боли (9,1 и 10% соответственно), инфекции верхних дыхательных путей (9,1 и 10%), назофарингит (4,5 и 5%) и приливы (9,1 и 5%). За весь период наблюдения транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз (аланин- и аспартатаминотрансферазы) отмечалось у 9,1 и 5% пациентов в 1 и 2-й группах соответственно, что было сопоставимо с аналогичными показателями при лечении оригинальным бозентаном.

В заключение докладчица остановилась на Евразийских рекомендациях по лечению ЛАГ, отметив, что, согласно данному документу, бозентан имеет высокий уровень доказательности у этой категории больных:

• в качестве начальной монотерапии – класс I A у пациентов с ФК II и III и класс IIb C – у пациентов с ФК IV;
• в режиме последовательной комбинированной терапии (бозентан + риоцигуат) – класс I B у пациентов с ФК II и III и класс IIa C – у пациентов с ФК IV;
• в режиме последовательной комбинированной терапии (бозентан + ингаляционный илопрост) – класс IIb B у пациентов с ФК II и III и класс IIb C – у пациентов с ФК IV;
• в режиме последовательной комбинированной терапии (бозентан + силденафил) – класс IIb C у пациентов с ФК II–IV.

Бозентан показан для лечения ЛАГ II–IV ФК (Всемирная организация здравоохранения) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических синдромов у взрослых и детей старше 1 года (начальная доза 62,5 мг 2 раза, рекомендуемая доза 125 мг × 2 раза).

У больных с ИЛГ, ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, синдромом Эйзенменгера, в 6 РКИ [1, 2, 4, 5, 17, 18] бозентан доказал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам и ФК, гемодинамические и эхокардиографические параметры, увеличивать время до наступления клинического ухудшения в сравнении с плацебо.

Препарат Бозенекс^® («Сотекс», РФ), который имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом, зарегистрирован не только в России, но и странах Евразийского содружества (Беларусь, Казахстан), где уже накоплен опыт его успешного применения для лечения ЛАГ не только при ИЛГ, но и целом ряде ассоциированных форм ЛАГ.

Доказательная база специфических легочных вазодилататоров у больных с врожденными пороками сердца

А.А. Шмальц, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России

Значение легочной гипертензии (ЛГ), ассоциированной с врожденными пороками сердца (ВПС), становится понятным, если посмотреть на обновленную классификацию ЛГ (2018 г.), в которой ВПС как причина ЛГ находятся в 4 из 5 основных разделов:

• легочная артериальная гипертензия (ЛАГ);
• ЛГ при заболеваниях левых отделов сердца,
• ЛГ при обструкции легочных артерий;
• ЛГ с неясными и/или мультифакторными механизмами [1].

В Европейских рекомендациях по терапии ЛАГ при ВПС 2015 г. говорится, что лечить ЛГ следует только при синдроме Эйзенменгера, а наилучшую доказательную базу при этом имеет бозентан (класс I B), что основано на результатах рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) BREATHE-5 [2], в то время как доказательная база других ЛАГ-специфических препаратов меньше (класс IIa C) [3].

В рекомендациях Европейского педиатрического сообщества по васкулярным заболеваниям легких (2019 г.) к показаниям к проведению ЛАГ-специфической терапии добавлена (помимо синдрома Эйзенменгера) ЛГ после операции Фонтена [4].

Эффективность специфической терапии при ЛАГ при малых/сопутствующих ВПС и ЛАГ после радикальной коррекции ВПС, которые патофизиологически и клинически схожи с идиопатической ЛАГ, показана в базовых РКИ ЛАГ-специфических препаратов, в которых пациенты этих двух групп составляли от 4 до 18% [5–11]. Так, субанализ РКИ PATENT-1 и 2 (n=45) продемонстрировал хорошую переносимость и эффективность риоцигуата у больных ЛАГ после радикальной коррекции ВПС [12]. В субанализе РКИ GRIPHON (n=110) селексипаг снижал риск прогрессирования ЛАГ/смертности на 42% vs плацебо в подгруппе больных с корригированными ВПС [13].

Эффективность специфической терапии при синдроме Эйзенменгера также была показана в целом ряде контролируемых [2, 14, 15] и неконтролируемых [16–20] исследований ЛАГ-специфических препаратов, среди которых почетное место занимает РКИ бозентана BREATHE-5.

В классическом исследовании BREATHE-5, включавшем
54 больных с синдромом Эйзенменгера, бозентан достоверно снижал легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) (р=0,038) и увеличивал дистанцию в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) в сравнении с плацебо (р=0,008) [2]. Кроме того, было показано увеличение дистанции Т6МХ у этой категории больных при долгосрочном применении бозентана: +61,3 м vs +33,2 м в группе плацебо.

Силфенафил при синдроме Эйзенменгера имеет небольшую доказательную базу, в основном это неконтролируемые исследования [16–18].

Согласно данным ретроспективного одноцентрового РКИ (n=229), лечение ЛАГ-специфическими препаратами (73,5% пациентов получали бозентан, 25% – силденафил и 1,5% – эпопростенол) достоверно снижало кумулятивную летальность в сравнении с группой без ЛАГ-специфической терапии (р=0,015) у больных с синдромом Эйзенменгера [21].

Недавний метаанализ (2019 г.), включавший 15 исследований (456 пациентов), среди которых было 4 РКИ, 6 проспективных и 5 ретроспективных исследований, показал, что у больных с синдромом Эйзенменгера ЛАГ-специфическая терапия в течение первого года после назначения улучшала дистанцию Т6МХ (р<0,001), функциональный класс – ФК (р<0,001) и индекс одышки по Боргу (р<0,001), а также снижала среднее давление в легочной артерии – ДЛА (р<0,001) и ЛСС (р=0,008) [22]. Однако если взять более длительный срок, то здесь доказательная база накоплена только для бозентана. При пролонгированном лечении бозентан повышал дистанцию Т6МХ (р<0,001) и ФК (р=0,006) [23].

Эти данные совпадают с результатами еще одного метаанализа (17 исследований, 1 РКИ, 456 больных) бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС, без разделения на подгруппы ЛАГ при ВПС, в котором показано, что терапия бозентаном в течение менее 6 мес улучшала дистанцию Т6МХ и ФК по Всемирной организации здравоохранения, но не влияла на индекс одышки по Боргу и сатурацию кислорода в покое (SpO₂), однако при пролонгированном лечении улучшались не только дистанция Т6МХ и ФК по Всемирной организации здравоохранения, но и SpO₂ и частота сердечных сокращений [23].

Согласно данным метаанализа исследований препаратов для лечения ЛАГ-ВПС у взрослых без разделения на подгруппы ЛАГ при ВПС, риоцигуат, бозентан, эпопростенол и силденафил улучшали функциональные возможности и гемодинамические показатели пациентов с ЛАГ при ВПС [24]. Следует заметить, что, к сожалению, во всех этих исследованиях не изучалось влияние ЛАГ-специфической терапии на смертность.

Что касается целесообразности применения ЛАГ-специфической терапии у больных с ВПС и лево-правым сбросом крови, то, с одной стороны, такая терапия позволяет добиться снижения ЛСС, создавая условия для оперативного лечения, снизить вероятность легочно-гипертензивных кризов в раннем послеоперационном периоде (при коротком курсе) [25–27], улучшить функциональное состояние и качество жизни неоперабельных больных [28]. Однако, с другой стороны, остаются опасения в отношении увеличения артерио-венозного сброса и возможного потенцирования развития легочно-сосудистой болезни (при длительном применении) [27].

Сегодня набирает силу подход treat-and-repair, когда у больных с «пограничной» ЛАГ-ВПС проводят короткий курс ЛАГ-специфической терапии с последующей хирургической коррекцией ВПС. Такой подход может быть рассмотрен (класс IIb C) согласно Европейским рекомендациям по педиатрической ЛГ (2019 г.) [29], однако «пока не является доказанным», согласно материалам 6-го Всемирного симпозиума по ЛГ (2018 г.) [1]. В то же время у детей c ЛГ, если пациент признан неоперабельным, рекомендуется в качестве последней попытки краткосрочный курс ЛАГ-специфической терапии, что позволяет часть больных перевести в операбельное состояние [29].

Далее докладчик перешел к терапии ЛГ при сложных пороках, в частности сегментарной ЛГ, отметив, что в последнее время накапливаются доказательства, что ЛАГ-специфическая терапия, в первую очередь бозентан и силденафил, может быть эффективной и у этой категории больных [30, 31].

Есть еще одна группа сложных ВПС – пороки с унивентрикулярной гемодинамикой, при которых выполняется многоэтапная хирургическая коррекция с операцией Фонтена на последнем этапе (полный обход правых отделов сердца, когда венозная кровь из полых вен перенаправляется напрямую в легочную артерию). Здесь низкое ЛСС имеет критически важное значение для гемодинамики по принципу Фонтена. Выживаемость при таком лечении составляет 90% через 15 лет, при этом 80% больных относятся к ФК I и II [31]. В то же время при операции Фонтена создаются предпосылки для повышения ЛСС, что, с одной стороны, может приводить к венозной гипертензии с последующим развитием гидроторакса, белково-дефицитной энтеропатии, отекам и застойной сердечной недостаточности, а с другой – к недостаточной преднагрузке системного желудочка и уменьшению сердечного выброса (СВ). С целью уменьшения ЛСС может быть использована ЛАГ-специфическая терапия, и здесь бозентан имеет наибольшую доказательную базу [32–37]. Было показано, что у больных со сложными ВПС после операции Фонтена бозентан улучшал ФК и систолическую функцию системного желудочка [32], уменьшал частоту развития артерио-венозных фистул и белково-дефицитной энтеропатии, увеличивал дистанцию Т6МХ [33]. В РКИ TEMPO (n=75, завершили 69), лечение бозентаном в течение 14 нед повышало пиковое потребление кислорода при физической нагрузке после операции Фонтена в сравнении с плацебо: прирост 1,99 vs 0,50 мл/(кг×мин) соответственно (относительный риск 1,39, 95 ДИ 0,18–2,59, р=0,0245) [35]. Кроме того, у больных, получавших бозентан, наблюдалась тенденция к улучшению ФК без значимых побочных эффектов и гепатотоксичности. В исследовании G. Derk и соавт. (2015 г.) бозентан у больных после операции Фонтена достоверно увеличивал дистанцию Т6МХ (р=0,03) и СВ (р=0,03) и улучшал ФК [36]. Следует отметить, что в настоящее время бозентан – единственный препарат ЛАГ-специфической терапии, для которого у пациентов после операции Фонтена выполнен метаанализ РКИ и было показано снижение ФК по NYHA на 0,4 [37]. Исследование, проведенное в ФГБНУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева», показало, что бозентан в раннем периоде после операции Фонтена у больных с исходной ЛАГ значительно снижал продолжительность и объем плевральной транссудации в сравнении с традиционной терапией (р<0,05).

Силденафил также имеет некоторую доказательную базу у больных со сложными ВПC после операции Фонтена. В частности, показано, что силденафил достоверно увеличивал пиковое потребление кислорода при физической нагрузке, легочный кровоток и СВ (р<0,05) [38], а также уменьшал тяжесть белково-дефицитной энтеропатии, пластического бронхита [39], улучшал эффективность дыхания (снижал частоту дыхания и минутную вентиляцию легких) [40]. В более поздних исследованиях однократный прием силденафила после операции Фонтена снижал ЛСС в покое (р=0,012) и при физической нагрузке (р=0,006), повышал сердечный индекс в покое (р=0,012) и при физической нагрузке (р=0,0001) по сравнению с контрольной группой [41]; прием силденафила в течение 3 мес приводил к снижению ЛСС (р<0,001), увеличению дистанции Т6МХ (р<0,01) и снижению ФК (р<0,05) [42]. В то же время в исследовании J. Collins и соавт. (2017 г.) показано, что рутинное, превентивное назначение силденафила в раннем периоде после операции Фонтена у больных с исходно низким ДЛА и ЛСС не приводит к улучшению клинического течения – объема и длительности плевральной транссудации и времени пребывания в стационаре в сравнении с группой пациентов, не принимавших силденафил [43].

На сегодня существует одно исследование мацитентана (n=8), показавшее, что терапия мацитентаном в течение 6 мес вызывала снижение ЛСС (р<0,01) и повышение сердечного индекса (р=0,03) [44], и одно исследование амбризентана (n=28, завершили исследование 19), в котором терапия амбризентаном в течение 12 нед приводила к повышению пикового потребления кислорода (р=0,05) и снижению соотношения эквивалента вентиляции (=0,019) [45] у пациентов после операции Фонтена.

Также проведено 1 РКИ илопроста после операции Фонтена (n=18, завершили исследование 15), в котором показано, что однократная ингаляция илопроста способна вызывать увеличение кислородного пульса и пикового потребления кислорода на пиковой физической нагрузке по сравнению с контрольной группой [46].

Таким образом, если проследить эволюцию показаний к ЛАГ-специфической терапии после операции Фонтена, то можно заметить, что, если в Европейских рекомендациях (2015 г.) [3] обращалось внимание, что рабочая группа знает о наличии этой группы заболеваний, при которых легочно-сосудистая болезнь вероятна, ЛАГ-специфическая терапия нужна, но доказательная база еще недостаточна, то в рекомендациях Европейского педиатрического сообщества (2016 и 2019 гг.) уже сказано, что детей и подростков после операции Фонтена следует рассматривать как кандидатов на целевую терапию ЛГ (класс IIa–b C) [4]. Сегодня ожидается, что по результатам метаанализа бозентана [37] и будущих исследований будут сформулированы рекомендации с высоким классом и уровнем (I A?) доказательности.

Затем автор остановился на целесообразности ЛАГ-специфической терапии у больных с унивентрикулярной гемодинамикой и противопоказаниями к гемодинамической коррекции функционально единственного желудочка сердца ввиду ЛАГ (при умеренном врожденном стенозе легочной артерии и/или после суживания легочной артерии), отметив, что у этой категории пациентов существует та же проблема, что и при некорригированных ВПС с бивентрикулярной гемодинамикой. С одной стороны, ЛАГ-специфическая терапия будет способствовать снижению ЛСС, ДЛА и повышать возможность гемодинамической коррекции [42]. С другой – при длительном применении такой терапии возможны прогрессирование легочно-сосудистой болезни и увеличение объемной преднагрузки единственного желудочка и даже ускорение его дисфункции [47].

В заключение докладчик привел рекомендации по медикаментозной терапии ЛАГ при ВПС (ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ, 2020), основанные на результатах всех перечисленных исследований:

• ЛАГ-специфическая терапия рекомендована больным:

1) с синдромом Эйзенменгера;

2) с резидуальной ЛАГ после радикальной бивентрикулярной коррекции ВПС;

3) с ЛАГ при малых/сопутствующих дефектах;

4) с ЛАГ и/или недостаточностью кровообращения после операции Фонтена или двунаправленного кавопульмонального анастомоза без дополнительного источника легочного кровотока и отсутствии дисфункции системного желудочка (класс I B).

• При отрицательном тесте на вазореактивность ЛАГ-специфическая терапия может быть рассмотрена у больных:

1) 3Б гемодинамической группы с посттрикуспидальными дефектами и сложными ВПС;

2) после паллиативного суживания легочной артерии или открытого артериального протока;

3) с функционально единственным желудочком сердца при противопоказаниях к операциям «обхода» правых отделов сердца ввиду ЛАГ;

4) с сегментарной ЛАГ (большие аорто-легочные артерии без стенозирования и др.) при сложных ВПС (класс II-b C).

Постоянная ЛАГ-специфическая терапия противопоказана неоперированным больным 1–3Б гемодинамических групп, имеющим положительный тест на вазореактивность (класс III C).

Системные аутоиммунные ревматические заболевания и кардиоваскулярная патология. Ответы на актуальные вопросы

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России А.А. Клименко посвятила свое выступление системным аутоиммунным ревматическим заболеваниям (САРЗ), отметив, что, по данным исследований последних лет, ведущей причиной снижения продолжительности жизни пациентов с САРЗ являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов и тромбозами [1, 2].
В этой связи большое значение приобретают ответы на вопросы, возникающие в практике, в том числе в совместной практике кардиолога и ревматолога:

1. Своевременная диагностика поражения сердца и назначение лечения.
2. Проблема легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) при САРЗ.
3. Другая сосудистая патология: синдром Рейно и дигитальные язвы.

Поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) при САРЗ могут проявляться в виде:

• нарушения ритма и проводимости;
• поражения клапанных структур;
• поражения миокарда;
• поражения перикарда;
• сосудистых нарушений.

Одним из наиболее актуальных сосудистых поражений при САРЗ, объединяющих усилия кардиолога и ревматолога, является ЛАГ. В структуре ЛАГ при САРЗ основное место принадлежит системной склеродермии – ССД (75%), затем идут системная красная волчанка (8–19%), смешанные заболевания соединительной ткани – СмЗСТ (8–9%), ревматоидный полиартрит (3–5%) и реже, но они также очень важны – дерматополимиозит (4%) и синдром Шегрена (1%).

По данным метаанализа примерно 25% смертельных случаев, связанных с ССД, обусловлены сердечными причинами, а клинически выраженное поражение сердца при ССД ассоциируется с неблагоприятным прогнозом (летальность до 70% в ближайшие 5 лет). Поражение сердца при ССД может затрагивать миокард (83–90%), эндокард (18–35%) и перикард (13–21%). Выделяют:

1) первичную болезнь сердца/кардиомиопатию при ССД (ССД-КМ), которая включает миокардит, в том числе аутоиммунный; фиброз миокарда с развитием кардиомиопатии с диастолической/систолической дисфункцией, приводящей к легочной гипертензии 2-й группы (венозной); эндокардит; нарушения ритма и проводимости; перикардит;

2) вторичные поражения сердца при ССД, которые обусловлены ЛАГ, интерстициальным заболеванием легких, сопутствующей кардиоваскулярной патологией (ишемическая болезнь сердца – ИБС, артериальная гипертензия, атеросклероз) и др.

Предположительные механизмы поражения ССС при ССД связаны с патогенезом самого заболевания и включают:

• ишемическое повреждение интрамуральных сосудов с развитием фибриноидного некроза, фиброза и гипертрофии интимы с сужением просвета;
• линейные некрозы кардиомиоцитов вследствие преходящих спазмов сосудов (локальный синдром Рейно);
• изменения макрососудистого звена (коронарных артерий) в развитии и прогрессировании патологии сердца.

В реальной клинической практике задачу выявления поражений ССС у пациентов с ССД чаще всего приходится решать врачу общей практики, ревматологу, иногда пульмонологу (исключение других причин одышки), реже – кардиологу. Диагностический алгоритм включает выявление общих симптомов («красных флажков») поражения ССС (одышка, ортопноэ, сердцебиение, пре/синкопы) и специальную оценку (специфические симптомы ССД и наличие в анамнезе синдрома Рейно, уплотнения кожи, дигитальных язв и др.). Существует прямая связь между выраженностью симптомов ССД и степенью поражения ССЗ, поэтому своевременная диагностика ССД-КМ и макроваскулярных поражений/ИБС у этой категории больных крайне важна. Сегодня существует большой арсенал методов диагностики, позволяющий решить эту задачу.

Среди таких методов – радионуклидная диагностика, включающая:

• сцинтиграфию миокарда;
• однофотонную эмиссионную компьютерную томографию;
• позитронно-эмиссионную томографию.

Методика однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет количественно оценить дефекты перфузии миокарда, движение миокарда, дисфункцию желудочков при диффузной ССД, что существенно облегчает постановку диагноза и дифференциальную диагностику кардиоваскулярных поражений при диффузной ССД. Также используют магнитно-резонансную томографию, позволяющую уже на ранних стадиях выявить миокардит, в том числе аутоиммунный, у пациентов с ССД.

Существует алгоритм ведения пациентов с ССД и поражением сердца, который включает:

• При ССД-КМ:

– базисную терапию ССК: иммуносупрессию (глюкокортикостероиды, цитостатики);

– антиаритмическую терапию (медикаментозную, установку пейсмейкера, проведение аблации);

– ЛАГ-специфическую терапию в случае ЛАГ.

• При макрососудистых поражениях/ИБС:

– фармакотерапию с воздействием на прогноз (ацетилсалициловая кислота, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, антиангинальные препараты и др.);

• воздействие на традиционные факторы риска (контроль массы тела, артериального давления, глюкозы крови, отказ от курения);
• интервенционные методы лечения (при необходимости, как в обычной практике).

Наряду с этим принципиальное значение у больных с ССД и поражением ССС имеет своевременное использование двухступенчатого алгоритма DETECT для раннего выявления признаков ЛАГ и определения показаний к катетеризации правых отделов сердца.

Согласно данным регистра REVEAL прогноз пациентов с ЛАГ-СЗСТ значительно хуже, чем при идиопатической ЛАГ: выживаемость в течение года составляет 86 и 93% при ЛАГ-СЗСТ и идиопатической ЛАГ соответственно.

На сегодняшний день существует 5 классов препаратов для ЛАГ-специфической терапии, направленных на разные терапевтические мишени: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, стимуляторы гуанилатциклазы, аналоги простациклина и антагонисты рецепторов простациклина. Современный алгоритм ведения больных ЛАГ основан на оценке риска летального исхода и предусматривает как монотерапию, так и комбинированную терапию, в том числе при ЛАГ-ССД. Разработаны Европейские рекомендации как по стартовой, так и последовательной специфической ЛАГ-терапии (2019 г.), которые основаны на большом числе рандомизированных контролируемых исследований и являются гордостью кардиологического сообщества.

Достойное место в ЛАГ-специфической терапии занимает АРЭ бозентан, имеющий наилучшую доказательную базу при лечении легочной гипертензии (о чем много было сказано в двух предыдущих докладах).

Далее автор обратила внимание слушателей на то, что сегодня предлагается проводить оценку фенотипа пациентов с ЛАГ, что будет способствовать лучшему пониманию популяции пациентов, которые объединены важными клиническими характеристиками и которые по-разному могут отвечать на ЛАГ-специфическую терапию [3]. Например, если для лимитированной формы ССД характерно превалирование васкулопатий, прогрессирование ЛАГ, то для диффузной ССД – преимущественно прогрессирование интерстициального заболевания легких и, на втором месте, ЛАГ.

В действующих рекомендациях Ассоциации ревматологов России и Рекомендациях Европейской противоревматической лиги по лечению ССД уделяется внимание особенностям ведения больных с ССД и кардиоваскулярной патологией, включая ЛАГ-ССД, и привлекается внимание к фенотипам пациентов с ССД [4, 5]. В частности, сказано, что пациенты с САРЗ/ССД имеют и другую сосудистую патологию (синдром Рейно, дигитальные язвы), представляя собой особый фенотип, который часто имеют также ЛАГ и тяжелые сосудистые поражения, ассоциированные с ССД.

Согласно данным Российского регистра, большая доля больных с ЛАГ в качестве ЛАГ-специфической терапии получают АРЭ, среди которых бозентан занимает 2-е место по частоте назначения после силденафила – 31,6 и 54,5% соответственно [6]. С точки зрения ревматолога такое назначение у пациентов с ССД и поражением ССС совершенно оправдано, поскольку позволяет не только уменьшить скорость прогрессирования ЛАГ, но и воздействовать на прогрессирование феномена Рейно и формирование дигитальных язв. В рекомендациях Ассоциации ревматологов России по ведению больных с ССД, синдромом Рейно без дигитальных язв применение АРЭ не предусмотрено, однако сегодня уже получены доказательства того, что применение бозентана в течение 6 мес в дозе 62,5 мг/сут при дигитальных язвах и синдроме Рейно способствует улучшению микроциркуляции и тканевой перфузии в сосудах кожи, заживлению язв и уменьшению количества новых язв [7, 8]. Это позволило рекомендовать ингибиторы эндотелина-1 – бозентан 62,5 мг 2 раза в день, далее 125 мг 2 раза вдень (А для предупреждения, В для заживления) в составе комбинированной терапии у пациентов с дигитальными язвами.

Таким образом, на основании изложенного можно дать ответы на вопросы, поставленные в начале данного доклада:

1. Существующий алгоритм диагностики поражения сердца и современные инструментальные методы исследования позволяют четко верифицировать поражение сердца при САРЗ.
2. Специфическая терапия ЛАГ значительно улучшает качество жизни и прогноз пациентов с ЛАГ-САРЗ.
3. Место бозентана также определено как в лечении ЛАГ, несмотря на то, что он перестал быть препаратом выбора 1-й линии, так и в лечении другой сосудистой патологии – синдрома Рейно и дигитальных язв при САРЗ.

В заключение были озвучены проблемы, которые с точки зрения ревматологов существуют сегодня в ведении больных с ЛАГ-СЗСТ:

• Необходимо повысить заинтересованность врача-ревматолога в контроле состояния больного с САРЗ и ЛАГ.
• Проблема межклассового взаимодействия лекарственных препаратов (генно-инженерно-биологические препараты, цитостатики и ЛАГ-специфическая терапия).
• Необходимо врачу-ревматологу представить маршрутизацию больного ЛАГ.
• Нет регистра, учета больных ЛАГ-СЗСТ, что значительно снижает качество оказания помощи больным данной категории.