The telmisartan and amlodipine combination in the treatment of hypertension

Full Text

В современном индустриальном мире одним из наиболее социально значимых заболеваний яв- ляется артериальная гипертония (АГ). Повышенное артериальное давление (АД) - главный фактор раз- вития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и веду- щая причина смертности и инвалидизации населения. Значимость проблемы АГ возрастает, что связано с уве- личением продолжительности жизни людей и высокой распространенностью факторов риска АГ, таких как ожи- рение, нарушение углеводного и липидного обмена, низ- кая физическая активность, несбалансированное пита- ние. Подсчитано, что АГ имеют более 1 млрд человек в мире, и примерно 7,1 млн смертей в 1 год связано с этой патологией. По данным Всемирной организации здраво- охранения, систолическое АД (САД)>115 мм рт. ст. вызы- вает 65% всех случаев цереброваскулярных заболеваний и 49% всех случаев ишемической болезни сердца (ИБС). АГ является главным фактором риска ИБС и лежащего в основе ИБС атеросклероза, значительно увеличивает риск развития инсульта, инфаркта миокарда, почечной и сердечной недостаточности. Учитывая приведенные факты, оптимальная антигипертензивная терапия долж- на не только снижать АД, но и предотвращать осложне- ния, связанные с АГ. АГ можно эффективно лечить с помощью разных пре- паратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангио- тензина 1-го типа (АТ1-рецепторы; БРА), антагонисты кальция (АК), диуретики, α- (α-АБ) и β-адреноблокаторы (β-АБ). АД изменяется на протяжении суток, следовательно, риск многих сердечно-сосудистых осложений также неодинаков в разные часы. Поэтому антигипертензивные препараты (АГП), минимизирующие суточные колебания АД, проявляют наибольшую эффективность в контроли- ровании АД и потенциально позволяют лучше всего за- щитить сердечно-сосудистую систему [3, 29]. В Соединенных Штатах ССЗ имеют свыше 61 млн че- ловек, причем эти заболевания будут оставаться веду- щей причиной смерти в мире вплоть до 2020 г. Эконо- мические потери, связанные с ССЗ и инсультом, в США в 2007 г. составили 431,8 млрд дол. Сюда входят затраты на здравоохранение (прямые затраты - зарплата вра- чей и другого медперсонала, амбулаторное и стацио- нарное лечение, лекарственные препараты, расходные материалы, медицинская техника и др.) и производ- ственные потери из-за заболеваемости и смертности (непрямые затраты). В Европейском Союзе (ЕС) ССЗ вызывают 1,5 млн смертей в 1 год и являются главной причиной потери лет жизни из- за преждевременной смерти. Затраты систем здравоохране- ния ЕС, связанные с ССЗ, в 2003 г. достигли почти 105 млрд евро. Это составляет 230 евро в 1 год в расчете на одного жи- теля и 12% всех расходов на здравоохранение для всего ЕС. Затраты на стационарное лечение пациентов с ССЗ состави- ли около 57% всех расходов на этот вид медицинской помо- щи, а стоимость соответствующих лекарственных препара- тов - 27%. В разных странах ЕС затраты, связанные с ССЗ, варьируют в широких пределах. Например, затраты на од- ного пациента в 2003 г. различались более чем в 18 раз: от 22 евро на Мальте до 423 евро в Германии. Доля от всех затрат здравоохранения, потраченная на ССЗ, варьировала от 2% на Мальте до 18% в Великобритании. АГ является чрезвычайно распространенным состоя- нием, которое ежегодно приводит к значительным эко- номическим потерям. В США и Великобритании АГ имеет каждый третий взрослый в возрасте 54-64 лет. Распро- страненность АГ увеличивается с возрастом: эту патоло- гию диагностируют у 50% людей в возрастной группе 60-69 лет и уже у 75% - среди пациентов в возрасте 70 лет и старше. В 2007 г. общие затраты на АГ в США достигли 66,4 млрд дол., в том числе 49,3 млрд прямых и 17,1 млрд непрямых затрат. Расходы системы здравоохранения страны на одного пациента с АГ составили 341 дол. для пациентов, приверженных лечению, по сравнению с 694 дол. для не следовавших рекомендациям врача. Существенной статьей расходов в этом контексте яв- ляется замена одного АГП другим. Используя британскую базу данных MEDIPLUS, которая содержит информацию о работе 156 врачей общей практики, Mooran и West под- считали прямые и непрямые затраты, связанные с заме- ной или отменой препарата для лечения АГ. Оказалось, что ежегодные затраты из-за замены препарата состав- ляют 26,9 млн фунтов стерлингов (для 7741 пациента с впервые диагностированной АГ). Стоимость лечения од- ного пациента, которому заменили изначально назна- ченную терапию, увеличивалась на 56 фунтов стерлингов каждый год, что соответствует росту затрат на лечение на 20% по сравнению с пациентами, продолжавшими при- нимать первоначальную терапию. В исследованиях ACCES, ALLHAT, EVEREST, НОТ, MARPHY, LIFE, MOSES, COOPE, PROBE, STOP, SCORE доказано доминирующее влияние достигнутого в результате лечения уровня АД на ССЗ и прогноз АГ. Согласно реко- мендациям экспертов Всемирной организации здраво- охранения и Международного общества артериальной гипертонии целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом (СД) признаны величины, не превышающие 130/80 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста - 140/90 мм рт. ст. [30]. Однако достижение целевых уровней АД с помощью од- ного АГП возможно лишь у 5-50% пациентов с 1 и 2-й степенью тяжести АГ и практически невозможно у пациентов с 3-й степенью тяжести АГ [3]. Комбинированная схема применения антигипертен- зивных средств как инструмент нормализации повышен- ного АД всегда присутствовала в фармакотерапевтиче- ском арсенале АГ, однако взгляды на место комбиниро- ванной терапии в лечении АГ повторно пересматривались. В случае неэффективности комбинированной тера- пии переходят к назначению препаратов, входящих в со- став использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют 3-й препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2-3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым во- прос, каким пациентам можно назначать комбинирован- ную терапию уже на I этапе лечения. Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного АГ, при- шедшего на прием впервые или повторно, предлагается использовать следующий алгоритм (см. рисунок). Фиксированные комбинации АГП, содержащие в од- ной таблетке 2 лекарственных средства, позволяют полу- чить устойчивый антигипертензивный эффект с мини- мальным количеством побочных явлений. Применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: взаимодополняющее действие препаратов; улучшение результата при их совместном применении; усиление органопротективных свойств; близкие фармакодинамические и фармакокинетиче- ские показатели используемых препаратов, что особен- но важно для фиксированных комбинаций [1]. Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может приве- сти к разным последствиям с точки зрения количествен- ных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммирова- нию (1+1=2) и потенцированию эффекта (1+1=3). В свя- зи с этим достаточно условно можно выделить рацио- нальные и нерациональные комбинации АГП (табл. 2). Комбинированная терапия не всегда означает усиле- ние антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений (табл. 3). К достоинствам низкодозовых комбинированных АГП можно отнести следующие: простота и удобство приема для пациента; облегчение титрования доз; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов лечению; уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов; снижение риска использования нерациональных ком- бинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом ре- жиме; уменьшение цены. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД [1] Определить степень сердечно-сосудистого риска АГ Низкий/средний риск АГ Высокий/очень высокий риск Низкодозовая монотерапия Комбинация из 2 препаратов в низкой дозе Если целевое АД не достигнуто Этот же препарат Переход к другому Эта же комбинация в полной дозе препарату в низкой дозе препаратов в полной дозе Комбинация из 3 препаратов в низкой дозе Если целевое АД не достигнуто Комбинация из 2-3 Полнодозовая Комбинация из 2-3 препаратов препаратов в полной дозе монотерапия в полной дозе обзоры 67 Таблица. 1. Нежелательные явления антигипертензивных средств и возможности их устранения Препарат А Нежелательные эффекты препарата А Корригирующий препарат Дигидропиридиновые АК Активация САС, сердцебиение β-АБ Периферические отеки ИАПФ БРА Диуретик Гипокалиемия, гипомагниемия, инсулинорезистентность (?), активация РАС и/или СНС ИАПФ БРА Дислипидемия α-АБ β-АБ Задержка натрия, снижение сердечного выброса и почечного кровотока Диуретик Периферический вазоспазм АК α-АБ Вазодилатация, гипотония 1-й дозы, постуральная гипотония β-АБ Примечание. РАС - ренин-ангиотензиновая система. Таблица 2. Возможные комбинации АГП Установленные рациональные комбинации Возможные рациональные комбинации Диуретик + β-АБ Диуретик + ИАПФβ-АБ+АК (дигидропиридиновый) АК+ИАПФАК+БРА Диуретик + БРАβ-АБ + α1-АБАК + агонист имидазолиновых рецепторовИАПФ + агонист имидазолиновых рецепторов Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов Возможные, но менее рациональные комбинации Нерациональные комбинации Комбинации, рациональность которых требует уточнения АК + диуретикβ-АБ+ИАПФ β-АБ+АК (недигидропиридиновый)ИАПФ + калийсберегающие мочегонные средства АК (дигидропиридиновый) + α1-АБ ИАПФ+БРААК (дигидропиридиновый) + АК (недигидропиридиновый) ИАПФ+α1-АБ Таблица 3. Неблагоприятные последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов Препарат А Препарат Б Неблагоприятные эффекты, усиливаемые препаратом Б Диуретик Вазодилататоры Гипокалиемия β-АБ Гипергликемия, дислипидемия АК (недигидропиридиновый) β-АБ Атриовентрикулярная блокада, брадикардия АК (дигидропиридиновый) α-АБ Гипотония α-АБ Диуретик Гипотония 1-й дозы, постуральная гипотония ИАПФ Диуретик Уменьшение скорости клубочковой фильтрации Калийсберегающий диуретик Гиперкалиемия α-АБ Гипотония Гидралазин АК (дигидропиридиновый) Сердцебиение, ишемия миокарда Недостатками являются фиксированные дозы компо- нентов, трудности в идентификации причины нежела- тельных явлений, отсутствие уверенности в необходимо- сти всех применяемых компонентов. Дополнительными требованиями к комбинированным препаратам являются отсутствие непредсказуемых фармакокинетических взаи- модействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов. Рациональный подбор компо- нентов создает предпосылки для назначения 1 раз в сутки препаратов, которые при монотерапии приходится при- менять 2 или даже 3 раза в сутки (β-АБ, ИАПФ, БРА и АК). Твинста® - комбинированный препарат, состоящий из БРА (телмисартан) и АК (амлодипин), недавно применяет- ся в клинической практике, но уже зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения АГ в соче- тании с другими заболеваниями (например, сердечной недостаточности и ИБС). В патогенезе этих состояний важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС). В результате про- исходит образование АТ II - биологически активного ве- щества, которое является мощным вазоконстриктором, стимулирует выброс альдостерона, а также повышает ак- тивность САС (стимулирует выброс норадреналина). Но- радреналин, в свою очередь, может активировать РААС (стимулирует синтез ренина). В конечном итоге повыше- ние активности этих двух систем организма, вызывая мощную вазоконстрикцию, увеличение частоты сердеч- ных сокращений (ЧСС), сердечного выброса, поддержи- вает функцию кровообращения на оптимальном уровне, сохраняет гомеостаз организма. В норме активации прес- сорных систем организма (РААС и САС) противостоит действие депрессорной системы (калликреин-кинино- вой), вызывающее системную вазодилатацию. Однако при длительном действии разных патологических факто- ров, описанных ранее, нормальная регуляция нарушается, и в результате преобладают эффекты прессорных систем. Телмисартан, один из представителей класса БРА, подав- ляет вазопрессорный и альдостеронсекретирующий эф- фекты АТ II. Связующий профиль телмисартана описыва- ется как необратимый антагонизм, связанный с медлен- ной диссоциацией с АТ1-рецепторами, обеспечивающей продолжительное время действия препарата. Блокада АТ1-рецепторов приводит к подавлению отрицательного системные гипертензии | №1 | 2014 68 обзоры регулирующего действия АТ II на секрецию ренина. Одна- ко в экспериментах с участием здоровых добровольцев и пациентов с АГ увеличение активности ренина плазмы и уровней АТ II на фоне лечения телмисартаном не ослабля- ло антигипертензивного эффекта препарата. Кроме блокады АТ1-рецепторов, телмисартан действу- ет и как частичный агонист PPAR-рецепторов на клини- чески значимых уровнях, снижает глюкозу и триглице- риды сыворотки, дозозависимо увеличивает захват глюкозы клетками и экспрессию белка GLUT4. У пациентов с умеренной АГ и нарушенной чувствительностью к инсу- лину телмисартан значительно увеличивал скорость вве- дения глюкозы, необходимую для достижения нормогли- кемии, после внутривенного введения высокой дозы ин- сулина. У пациентов с эссенциальной гипертензией и умеренной гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) лече- ние телмисартаном сопровождалось значительным сни- жением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), толщины задней стенки и перегородки, мак- симального и минимального объемов левого предсердия. Амлодипин, избирательно блокируя ток ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосу- дов, уменьшает сосудистое периферическое сопротивле- ние при отсутствии влияния на сократимость сердца. Снижение АД не сопровождается рефлекторной тахикар- дией за счет медленного развития гипотензивного эф- фекта, при этом не происходит увеличения выброса кате- холаминов. Таким образом, комбинированный АГП обес- печивает воздействие на основные патофизиологиче- ские механизмы АГ (влияние на РААС, САС, ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов) и обладает благоприятным метаболическим действием. Препарат показан для лечения пациентов с АГ. Клиническая фармакология комбинации телмисартана и амлодипина Твинста® представляет собой комбинированный пре- парат, содержащий 2 гипотензивных вещества с взаимо- дополняющим действием: БРА телмисартан и АК амлоди- пин. Комбинация этих веществ обладает аддитивным ги- потензивным действием, снижая АД в большей степени, чем каждый отдельный компонент. Препарат, принимае- мый 1 раз в сутки, приводит к эффективному и устойчи- вому снижению АД в течение 24 ч. Телмисартан - специфический БРА (тип AT1), обладает высоким сродством к подтипу AT1-рецепторов АТ II, через которые реализуется действие АТ II. Вытесняет АТ II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подти- пом AT1-рецепторов АТ II, не обладает сродством к другим рецепторам, в том числе к AT2-рецептору. Снижает кон- центрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ, поэтому усиления вызываемых бради- кинином побочных эффектов не ожидается. У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертен- зивное действие АТ II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после 1-го приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 нед после регулярного прие- ма. У пациентов с АГ телмисартан снижает САД и диастоли- ческое АД (ДАД), не оказывая влияния на ЧСС. В случае рез- кой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены. Амлодипин - производное дигидропиридина, относит- ся к классу блокаторов медленных кальциевых каналов. Он ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки со- судов. Механизм антигипертензивного действия амлоди- пина связан с прямым релаксирующим эффектом на глад- комышечные клетки сосудов, что приводит к уменьше- нию периферического сосудистого сопротивления и снижению АД. У пациентов с АГ применение амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое сниже- ние АД на протяжении 24 ч. Ортостатическая АГ не харак- терна во время применения амлодипина вследствие мед- ленного начала действия препарата. У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтиче- ских дозах приводил к уменьшению сопротивления сосу- дов почек, повышению скорости клубочковой фильтра- ции и эффективному кровотоку плазмы в почках без из- менения фильтрации или протеинурии. Амлодипин не приводит к каким-либо метаболическим неблагопри- ятным эффектам или изменениям содержания липидов плазмы крови и поэтому подходит для применения у па- циентов с бронхиальной астмой, СД и подагрой. Приме- нение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточ- ностью не сопровождается отрицательным инотропным действием - толерантность к физической нагрузке и фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) не снижаются. Телмисартан получен из активного метаболита лозарта- на (ЕХР 3174) путем замещения липофильной бензимида- зольной группы на имидазольный компонент. Благодаря этому замещению телмисартан является наиболее липо- фильным среди всех БРА и, следовательно, лучше всего проникает в ткани. При приеме внутрь телмисартан бы- стро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодо- ступность составляет 50%. При приеме одновременно с пи- щей снижение площади под кривой «концентрация-вре- мя» (AUC) колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается независимо от приема пи- щи. Связь с белками плазмы крови - 99,5%, в основном с альбумином и α-1-гликопротеином. Среднее значение ви- димого объема распределения в равновесной концентра- ции - 500 л. Метаболизируется телмисартан путем конъю- гирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фарма- кологически неактивны. Период полувыведения (Т1/2) - более 20 ч. Максимальная концентрация в плазме крови и - в меньшей степени - AUC увеличиваются непропорцио- нально величине дозы. Выводится через кишечник в не- измененном виде, выведение почками - менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин). После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах максимальная концентрации в плазме крови до- стигается через 6-12 ч. Величина абсолютной биодо- ступности составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Объем распре- деления препарата составляет примерно 21 л/кг. В ис- следованиях in vitro показано, что у пациентов с АГ приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболи- зируется в печени с образованием неактивных метабо- литов, Т1/2 составляет 30-50 ч. Устойчивые уровни в плазме крови достигаются после постоянного приема препарата в течение 7-8 дней. Амлодипин выводится почками как в неизмененном виде (10%), так и в виде метаболитов (60%). Органопротективные эффекты телмисартана и амлодипина В многочисленных исследованиях с клиническими ко- нечными точками, завершившихся к настоящему време- ни, показано, что БРА не только проявляют выраженный антигипертензивный эффект, но и значительно снижают относительный риск развития СД. Исследования EVEREST, LIFE, MOSES, SCOPE, ACCES, JIKEI HEART и CASE продемонстрировали преимущество БРА в первичной и вторичной профилактике инсульта [2, 3, 19, 22, 26]. Телмисартан обладает самым длительным в этой груп- пе препаратов Т1/2 (>20 ч), что выгодно отличает его от других средств. Это свойство телмисартана обеспечивает надежный и продолжительный контроль АД в течение сусистемные гипертензии | №1 | 2014 обзоры 69 ток, особенно в критические утренние часы перед прие- мом следующей дозы препарата, когда риск смертельно опасных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) АГ увеличивается. В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании EVEREST оценивали эффектив- ность действия телмисартана и периндоприла в снижении ДАД после 12 нед лечения. Эффективность телмисартана (40 мг) в снижении ДАД была достоверно выше, чем таковая у периндоприла (4 мг). При использовании периндоприла побочный эффект в виде кашля развивался у 5% пациентов, при приеме телмисартана - менее чем у 1% пациентов [22]. Метаанализ клинических исследований, в которых оце- нивали эффективность БРА, показал, что телмисартан в дозе 80 мг был более эффективен в снижении суточного среднего АД, чем лозартан в дозе 50 мг и валсартан в дозе 80 мг. Кроме того, при применении телмисартана в дозе 80 мг утреннее повышение АД было более контролируе- мым, чем при применении АК амлодипина в дозе 5 мг [2, 6]. В другом многоцентровом исследовании PROBE сравни- вали эффективность телмисартана (40-80 мг) и эналапри- ла (10-20 мг) при лечении пациентов с мягкой и умерен- ной АГ в течение 12 нед. Результаты исследования показа- ли, что применение телмисартана приводило к значитель- ному снижению среднего ДАД по сравнению с применени- ем эналаприла. Помимо этого, при использовании энала- прила была отмечена достоверно более высокая частота побочных эффектов, таких как кашель и гипотензия. В исследованиях PRISMA I и II проводилось сравнение влияния телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг на величи- ну АД в ранние утренние часы. Достижение целевых значе- ний АД происходило достоверно чаще у пациентов, при- нимавших телмисартан. Частота развития побочных эф- фектов при приеме телмисартана была достоверно ниже, чем при лечении рамиприлом. Телмисартан лучше, чем ра- миприл, контролировал АД в ранние утренние часы [9]. В исследовании SMOOTH доказано, что фиксирован- ная комбинация телмисартана с гидрохлоротиазидом (ГХТ) в дозе 80/12,5 мг достоверно более эффективно контролировала АД в течение всех суток, чем комбина- ция валсартана и ГХТ в дозе 160/12,5 мг [9]. В исследовании TRENDY доказана способность телми- сартана тормозить снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и уменьшать микро- и макропротеи- нурию у пациентов АГ [9]. В исследовании J.Neutel телмисартан в дозе 40 мг в ком- бинации с ГХТ 12,5 мг продемонстрировал достоверно большее снижение как систолического, так и диастоли- ческого АД по сравнению с комбинацией лозартана 50 мг + ГХТ 12,5 мг [17, 18]. В исследовании В.С.Задионченко выявлено корриги- рующее влияние 30-недельной терапии телмисартаном в дозе 40-80 мг/сут на микроциркуляцию (МКЦ) у боль- ных АГ. Состояние МКЦ изучалось методом лазерной допплеровской флоуметрии. Целевых цифр АД достигли 60% пациентов, было выявлено корригирующее действие телмисартана на патологические типы МКЦ за счет уменьшения спазма и разгрузки венулярного звена мик- роциркуляторного русла, что сопровождается улучшени- ем тканевой перфузии. В исследовании ОNTARGET доказано, что телмисартан 80 мг/сут не уступает по эффективности рамиприлу 10 мг/сут у пациентов с высоким риском ССО. По количе- ству побочных эффектов у пациентов, получавших тел- мисартан, реже (в сравнении с рамиприлом) развивались кашель (1,1% vs 4,2%; p<0,001) и ангионевротический отек (0,1% vs 0,3%; p<0,01). Отмечена недостоверная тенден- ция к меньшей частоте гипертрофии ЛЖ в группе телми- сартана и в группе комбинированной терапии по сравне- нию с группой больных, принимавших только рамиприл. Таким образом, телмисартан продемонстрировал свою эффективность в профилактике гипертрофии ЛЖ в по- пуляции пациентов с высоким риском сосудистых осложнений [14]. В исследовании TRANSCEND у пациентов, принимав- ших телмисартан, уровень САД был на 4 мм рт. ст. ниже, чем в группе плацебо. Не было обнаружено различий в первичной комбинированной конечной точке (сердеч- но-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, госпи- тализация по поводу сердечной недостаточности), кото- рая была зарегистрирована у 15,7% пациентов в группе телмисартана и у 17% - в группе плацебо (р=0,216) [9, 28]. В исследовании DETAIL сравнивали ренопротекторное действие телмисартана и эналаприла у больных АГ в соче- тании с СД типа 2 и диабетической нефропатией. Телми- сартан оказывал сопоставимое с эналаприлом нефропро- тективное действие. Ежегодное снижение СКФ было оди- наковым в двух группах - 7,6; 5,6 и 3,6 мл/мин - 1,73 м2 че- рез 1, 2 и 3 года соответственно - и незначительное через 4 и 5 лет. Через 5 лет приема телмисартана средний уро- вень САД снизился на 6,9 мм рт. ст., при приеме эналапила - на 2,9 мм рт. ст. В конце исследования САД у 75% было ниже 160 мм рт. ст., у 42% - ниже 140 мм рт. ст., не разли- чаясь между группами. В сравнении с эналаприлом пере- носимость телмисартана была значительно выше [22]. Исследование INNOVATION продемонстрировало, что телмисартан у пациентов с СД предотвращает прогресси- рование микроальбуминурии (МАУ) в протеинурию. Нор- мализация МАУ была достигнута у 12,8% пациентов, прини- мавших 40 мг телмисартана, у 21,2% пациентов, принимав- ших 80 мг телмисартана, и только у 1,2% пациентов из груп- пы плацебо. При этом ренопротективный эффект имел ме- сто у пациентов с исходно нормальным уровнем АД. Дан- ный факт доказывает нефропротективное действие телми- сартана, не связанное с его гипотензивным эффектом [9]. По данным сравнительных исследований (ALLHAT, TOMHS, VALUE) амлодипин показал гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ИАПФ, диурети- ков и β-АБ [6, 21]. Амлодипин обладает выраженным гипо- тензивным действием в отношении как САД, так и ДАД (табл. 4). Однако, по данным разных авторов, степень снижения АД различается. Так, в исследовании L.Horwitz и соавт. при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 нед сни- жение САД составило 13,1 мм рт. ст., ДАД - 12,2 мм рт. ст., в исследовании G.Habeler и соавт. при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес САД понизилось на 30,5 мм рт. ст., снижение ДАД составило 20,7 мм рт. ст [6]. Амлодипин обладает длительным гипотензивным дей- ствием за счет большого Т1/2, что позволяет ему контро- лировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером Таблица 4. Изменения некоторых параметров в группах после лечения в исследовании TOMHS Показатели Ацебутолол Амлодипин Хлорталидон Доксазозин Эналаприл Плацебо Выделение Na с мочой, ммоль/8 ч -10,5 -9,4 -11,6 -6,1 -12,8 -10,6 Точки физической активности +111 +99 +92 +116 +88 +73 ↓ДАД, мм рт. ст. -13,1 -12,9 -12,3 -11,7 -11,5 -8,6 ↓САД, мм рт. ст. 17,0 -15,6 -17,7 -14,2 -14,7 -9,1 Изменение ЧСС, уд/мин -9,8 -1,8 -2,9 -1,8 -2,9 -2,3 системные гипертензии | №1 | 2014 70 обзоры 1 раз в сутки). В исследовании F.Leenen и соавт. при пере- рыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на 2-е сутки отмены препарата. Максималь- ный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипи- на наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризу- ется линейной зависимостью «доза-концентрация» в плазме крови. Так, в исследовании на здоровых волонте- рах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт. ст. при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно. Амлодипин в дозах, обычно применяе- мых для лечения АГ, оказывает весьма благоприятное действие на почечную функцию. Использование этого препарата при почечной недостаточности, таким обра- зом, не противопоказано [6]. При сочетании СД и АГ особенно велик риск серьезных осложнений ССЗ, поэтому лечение АГ у больных СД долж- но быть особенно активным. Амлодипин вызывает лишь незначимое повышение уровня глюкозы и либо вообще не влияет на содержание липидов в плазме крови, либо происходит небольшое повышение уровня холестерина за счет липопротеинов высокой плотности. Кроме того, амлодипин нормализует инсулиновый ответ на провока- цию глюкозой у инсулинорезистентных больных АГ, не ухудшает функцию почек и не влияет на микроглобули- нурию. Благодаря перечисленным качествам амлодипин вполне обоснованно считается безопасным АГП даже для пациентов с СД. У больных СД с нормальным АД прием 5 мг/сут амлодипина не оказывает влияния ни на чув- ствительность к инсулину, ни на его экскрецию. В рандомизированном двойном слепом плацебо-конт- ролируемом исследовании TOMHS проводилось сравне- ние 5 АГП: диуретика (хлорталидон), β-АБ (ацебутолол), АК (амлодипин), ИАПФ (эналаприл), блокатора α-адре- норецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на ММЛЖ. Проведение исследования основывалось на дока- занной связи между увеличением размеров ЛЖ и повы- шенным риском развития ССО. Исследование проводи- лось более 4 лет на 902 пациентах с мягкой АГ [6, 11]. На I ступени пациентам предлагался 1 из 5 АГП (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут) или плацебо, а затем, на II ступени, при неадекватном контроле АД присоединял- ся 2-й препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались 1 раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились ис- ходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня АД, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль АД наблюдался в течение всего четырехлетнего периода на- блюдения в дозах препаратов, не превышающих исход- ные. При исследовании динамики изменения ММЛЖ ока- залось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравне- нию с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего на- блюдения выяснилось, что амлодипин снижает ММЛЖ, что может уменьшать риск развития ССО у больных с на- личием АГ и ГЛЖ (табл. 5). Возможность амлодипина вызывать обратное развитие ГЛЖ связана, по-видимому, с прямым модулирующим влия- нием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокар- да. Было проведено несколько исследований, целью кото- рых являлась сравнительная оценка влияния амлодипина и ИАПФ на толщину стенки ЛЖ. Так, Picca и соавт. провели рандомизированное слепое исследование с целью сравне- ния действия амлодипина (10 мг/сут) и эналаприла (20 мг/сут) на функцию ЛЖ и ГЛЖ у больных эссенциаль- ной гипертензией. Результаты исследования показали оди- наковый гипотензивный эффект (р<0,001) и достоверное снижение (p<0,01) ММЛЖ в двух группах пациентов. В исследовании VALUE у пациентов, принимавших амлодипин, отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов в сравнении с принимавшими валсартан. Возможно, более выраженное действие амлодипина в данном исследовании было свя- зано с более значительным снижением АД у получавших его пациентов. Исследование CAMELOT показало, что снижение на- ступления сердечно-сосудистых конечных точек наблю- дается при значительно более низком уровне САД по сравнению с таковым в клинических рекомендациях. У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт. ст. терапия амлодипином снизила АД на 5/3 мм рт. ст. и способствовала снижению частоты развития конечных точек на 31% (p=0,003). В течение 2 лет на каждые 16 па- циентов, получавших амлодипин, удалось предотвратить 1 случай сердечно-сосудистых событий, по сравнению с плацебо. Частота инсульта или транзиторного наруше- ния мозгового кровообращения уменьшилась при этом на 50,4%. Улучшению прогноза также способствовали ги- полипидемическая терапия статинами и прием ацетилса- лициловой кислоты [6, 20]. Благоприятное влияние амлодипина на профилактику инсульта в клинических исследованиях может быть объ- яснено его воздействием на церебральный кровоток, уменьшением межполушарной асимметрии кровотока, ограничением ишемизированной зоны и увеличением содержания макроэргов. В исследовании H.Shimizu с уча- стием пациентов, перенесших инсульт, применение ам- лодипина в дозе 2,5 или 5 мг/сут в течение 12 нед хотя и не выявило существенного изменения церебрального кровотока, отмечалось статистически значимое увеличе- ние мозжечкового кровотока по данным позитронной эмиссионной компьютерной томографии. В исследова- нии I.Alizade, по данным реоплетизмографии, амлодипин у больных АГ приводил к уменьшению спастических симптомов и увеличению церебрального кровотока [6, 7]. В исследовании Deedwania и соавт. оценивались безопасность и эффективность амлодипина у больных со Таблица 5. Изменение эхокардиографических показателей через 12 мес лечения в исследовании TOMHS Показатели Группы пациентов Ацебутолол Амлодипин Хлорталидон Доксазозин Эналаприл Плацебо МЖП, мм -0,2 -0,6 -0,6 -0,8 -0,5 -0,3 ТЗСЛЖ, мм -1,0 -1,0 -0,9 -0,7 -0,7 -0,7 ОЛЖ, мм3 0,5 -0,3 -1,6 0,3 0,1 -0,2 ИММЛЖ, г/м2 -5,9 -11,2 -15,6 -9,5 -6,2 -6,9 ИММЛЖ, г/м -9,5 -15,5 -20,6 -12,9 -10,2 -1,6 ПЖ, % -3,0 -2,8 -1,7 -3,2 -2,7 -1,6 Число пациентов 103 100 111 113 105 186 Примечание. МЖП - межжелудочковая перегородка, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ, ОЛЖ - внутренний объем ЛЖ, ПЖ - правый желудочек; ИММЛЖ дан в расчете на площадь поверхности тела и рост. системные гипертензии | №1 | 2014 обзоры 71 стабильной стенокардией. В исследование были включе- ны 43 пациента, длительность его составила 26 нед. Со- гласно результатам исследования амлодипин в дозе 2,5-10 мг/сут повышает толерантность к физической на- грузке на 15% в течение 6 ч после приема (р=0,01) и на 10% - в течение 24 ч после приема, а также вызывает до- стоверное уменьшение депрессии ST на электрокардио- грамме (ЭКГ) в течение 6 ч после приема [6]. В исследование Fanelly и соавт. были включены 200 па- циентов со стабильной стенокардией (средний возраст 57±7 лет), которые получали амлодипин в дозе от 5 до 10 мг/сут в течение 12 нед. Результаты оценивались по дан- ным велоэргометрического теста и суточного монитори- рования ЭКГ по Холтеру в начале и по окончании исследо- вания. Было показано повышение толерантности к физи- ческой нагрузке - увеличение ее продолжительности, поз- же развивались изменения на ЭКГ в виде депрессии сег- мента ST, а также уменьшилась степень депрессии сегмен- та ST [6]. В исследовании CAPE оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ИБС. При контрольном 48-часо- вом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение ко- личества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со ста- бильной стенокардией при добавлении амлодипина к традиционной терапии β-АБ и нитратами не наблюда- лось возрастания эпизодов нарушения ритма [10]. В исследовании PREVENT было оценено влияние тера- пии амлодипином на прогноз у пациентов с ИБС. Наблю- далось уменьшение числа госпитализаций, обусловлен- ных дестабилизацией течения стенокардии и хрониче- ской сердечной недостаточности - ХСН (61 в группе ам- лодипина и 88 в группе плацебо). При применении амло- дипина наблюдалось также уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в груп- пе плацебо) вне зависимости от применения β-АБ, нитра- тов или липидоснижающей терапии. Частота ангиноз- ных приступов уменьшилась с 85 до 60. Кроме того, в ис- следовании PREVENT в группе амлодипина выявлен ре- гресс атеросклеротического поражения сонных артерий (регрессия интима-медиального слоя на 0,046 мм, в группе контроля - утолщение на 0,011 мм). Показана хо- рошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями [21]. В исследовании CAMELOT 1991 больному с ИБС, ангио- графически подтвержденными стенозами в коронарных артериях и ДАД<100 мм рт. ст. назначали амлодипин в до- зе 10 мг/сут, эналаприл по 20 мг/сут или плацебо. За 2 года наблюдения в двух группах антигипертензивной терапии было отмечено достоверное снижение АД (в группе амло- дипина на 4,8/2,5 мм рт. ст., эналаприла - на 4,9/2,4 мм рт. ст.). ССО были зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, 16,6% - в группе амлодипина и 20,2% - в группе эналаприла. В группе амлодипина риск ССО (сер- дечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокар- да, коронарная реваскуляризация, необходимость госпи- тализации из-за стенокардии, смертельный или несмер- тельный инсульт, заболевания периферических артерий) снизился на 31% (р=0,003), а в группе эналаприла на 15%, но эти различия были статистически недостоверны. В группе амлодипина прогрессирования атеросклероза не отмечалось, в группе эналаприла наблюдалась тенденция к его прогрессированию (р=0,08), а в группе плацебо - до- стоверное прогрессирование атеросклероза (р<0,0001). Причем при анализе участников из группы амлодипина с исходно повышенным АД замедление прогрессирования атеросклероза было достоверным (р=0,02) [6, 20]. Исследование PRAISE было предпринято с целью оценки эффективности и безопасности амлодипина у боль- ных с тяжелой сердечной недостаточностью. Продолжи- тельность исследования составила от 6 до 33 мес (в сред- нем 13,6 мес). В исследование были включены 1153 больных с тяжелой сердечной недостаточностью и фракцией выброса менее 30%. У 732 из них сердечная недостаточ- ность сочеталась с ИБС и у 421 - с неишемической (неко- ронарогенной) кардиомиопатией. Все больные были рандомизированы в группы получавших плацебо или ам- лодипин в начальной дозе 5 мг/сут в течение 2 нед, затем дозу увеличивали (при хорошей переносимости) до 10 мг. При появлении побочных эффектов доза снова могла быть снижена. Сопутствующая терапия соответ- ствовала необходимости в каждом конкретном случае. Основные фатальные и нефатальные события наблюда- лись у 42% пациентов из группы получавших плацебо и у 39% получавших амлодипин. Смертность составила 38% в группе плацебо и 33% - в группе амлодипина. Однако эти показатели в двух группах достоверно не различались. Риск смерти и общий риск возникновения фатального или нефатального события был ниже в группе амлодипи- на только среди больных с неишемической дилатацион- ной кардиомиопатией. Число больных, прекративших участие в исследовании, и частота побочных эффектов были сравнимы в этих двух группах, но отеки и ортоста- тическая гипотония чаще выявлялись в группе амлодипи- на. Согласно результатам этого исследования амлодипин не увеличивает сердечно-сосудистую смертность у боль- ных с тяжелой сердечной недостаточностью и может уве- личить выживаемость больных с неишемической дилата- ционной кардиомиопатией [6]. В исследовании PRAISE II оценивалась роль амлодипи- на в терапии ХСН неишемического генеза (дилатацион- ная кардиомиопатия). Показано уменьшение клиниче- ских симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывают такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции оксида азота и снижением миокардиального повреждения [6]. Комбинация БРА и дигидропиридинового АК является одной из наиболее рациональных, так как обе группы препаратов действуют как вазодилататоры и обладают синергизмом в отношении снижения АД. При этом меха- низмы антигипертензивного действия БРА и АК карди- нально отличаются, что определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместное применение БРА и АК позволяет «нейтрализовать» контррегуляторные ме- ханизмы, снижающие эффективность препаратов, и уменьшить побочное влияние каждого из составляющих комбинированного препарата [5]. Перспективным является появление фиксированной комбинации БРА нового поколения - телмисартана и ди- гидропиридинового АК третьего поколения - амлодипина. Одним из масштабных исследований по изучению ан- тигипертензивного действия комбинации телмисарта- на с амлодипином можно считать двойное слепое пла- цебо-контролируемое исследование в паралельных группах 4×4. В исследование были включены более 1460 пациентов с АГ 1 и 2-й степени, которые получали тера- пию телмисартаном в дозе 0, 20, 40, 80 мг в комбинации с амлодипином в дозе 0; 2,5; 5; 10 мг. Наибольшее сниже- ние АД (-26,4/-20,1 мм рт. ст.) наблюдалось в группе па- циентов, получавших комбинацию телмисартана в дозе 80 мг с амлодипином в дозе 10 мг, через 8 нед лечения целевые значения АД достигли 76,5% пациентов этой группы. Частота возникновения побочных эффектов была достоверно ниже при использовании комбинации препаратов телмисартана 80 мг с амлодипином 10 мг - 9,5%, чем при назначении монотерапии амлодипином - 17% (р<0,05). Субанализ исследования обнаружил достоверное и значимое снижение ДАД у пациентов с плохо контроли- руемой АГ. Через 2 нед лечения целевых значений ДАД до- стигли 85% пациентов при приеме комбинации телми- сартана 80 мг с амлодипином 10 мг, данный эффект со- хранялся на протяжении всего периода лечения [5]. системные гипертензии | №1 | 2014 72 обзоры В исследовании TEAMSTA показано, что комбинация тел- мисартана 80 мг и амлодипина 10 мг обеспечивает дости- жение снижения АД (САД<140 мм рт. ст. или снижение на 10 мм рт. ст. и более) до 99,7% пациентов, в том числе у па- циентов высокого риска. Уже через 1-2 нед после начала терапии данная комбинация позволяла снизить уровень САД и ДАД. На фоне комбинированной терапии 82,7% па- циентов достигли целевых значений АД. Целевые цифры АД достигли 50,4% пациентов в группе комбинированной терапии, 35,6% пациентов при приеме телмисартана и 24,1% пациентов в группе амлодипина (р<0,05) [15-18]. БРА и АК относятся к «метаболически нейтральным» антигипертензивным препаратам, что делает эту комбина- цию привлекательной для пациентов с нарушенным ли- пидным и углеводным обменом, в том числе для пациен- тов с метаболическим синдромом. При изучении эффек- тивности комбинированной терапии телмисартана 80 мг с амлодипином 10 мг было отмечено, что у пациентов АГ с СД типа 2 достижение АД меньше 140/90 мм рт. ст. на- блюдалось в 87% случаев, что было достоверно больше при сравнении с аналогичными показателями в группе пациентов без СД - 74,3% (р<0,05). Степень снижения АД в группе пациентов с СД типа 2 составила 29,1/20,2 мм рт. ст., что было значительно больше при сравнении с па- циентами без СД - 25,1/19,4 мм рт. ст. (р<0,05). Кроме то- го, в группе пациентов с СД типа 2 при приеме комбина- ции телмисартана с амлодипином отмечался дозозависи- мый эффект уменьшения МАУ. Высокий антигипертензивный эффект комбинации телмисартана 80 мг и амлодипина 10 мг наблюдался и у пациентов с ожирением. Достижение целевых значений АД отмечалось у 81,7% пациентов с ожирением и не име- ло достоверных отличий при сравнении с пациентами с нормальной массой тела - 83,1%. Таким образом, фиксированная комбинация телмисар- тана с амлодипином представляет собой эффективный антигипертензивный препарат, достоинством которого является его метаболическая нейтральность [3, 5, 15, 16, 18, 23, 25]. Способ применения и побочные эффекты Твинста® принимают 1 раз в сутки в связи с длитель- ным Т1/2 и продолжительным адекватным контролем АД. При АГ обычная начальная доза препарата составляет 40/5 мг/сут. У большинства пациентов не требуется уве- личение дозы, однако максимальная доза составляет 80/10 мг/сут. Не следует увеличивать дозу препарата в течение 1-й недели применения при недостаточном контроле уровня АД, так как максимальный эффект пре- парата развивается позднее. Применение телмисартана с амлодипином позволяет снизить частоту побочного действия препаратов. Как из- вестно, отечность голеней является частым дозозависи- мым побочным эффектом применения дигидропириди- нового АК - амлодипина. В основе развития этого побоч- ного эффекта лежит артериолярная дилатация, приводя- щая к повышению внутрикапиллярного давления и усиле- нию экссудации жидкости из капилляров в интерстици- альное пространство. При этом не происходит повыше- ния объема циркулирующей плазмы и задержки натрия, поскольку амлодипин обладает собственным натрийуре- тическим действием. Телмисартан вызывает вазодилата- цию посткапиллярных венул и снижает повышенное гид- ростатическое давление в капиллярах, таким образом препятствует развитию отеков голеней. В исследовании, опубликованном в журнале Clinical Hy- pertension в 2009 г., показано, что комбинация телмисар- тана и амлодипина характеризуется высокой переноси- мостью и безопасностью, аналогичной таковой у плацебо. В исследованиях отмечена хорошая переносимость данной комбинации, причем процент побочных реак- ций при его использовании был ниже, чем аналогичный показатель в контрольной группе [15, 16, 18]. Заключение Твинста® (производитель Берингер Ингельхайм Фарма) - современный комбинированный АГП, кото- рый обеспечивает не только эффективный контроль АД, но и за счет доказанного протективного эффекта в отношении всех органов-мишеней улучшает прогноз жизни пациентов с АГ. В клинических исследованиях показано, что Твинста® обеспечивает дополнительные преимущества при лече- нии пациентов с метаболическим синдромом (улучшает параметры углеводного и липидного обмена), пациентов с нарушением функции почек (вызывает регрессию про- теинурии), а также пациентов с ГЛЖ (вызывает ее регрес- сию). В недавно завершившихся исследованиях доказано, что Твинста® действует как селективый модулятор PPAR- рецепторов. Таким образом, препарат Твинста® является представи- телем современных комбинированных АГП, имеет благо- приятный профиль эффективности и безопасности, до- казанный в крупных клинических исследованиях.

About the authors

G G Shehyan

A A Yalymov

A M Schikota

V S Zadionchenko

S I Varentsov

References

Supplementary files