Angiotensin II receptor blockers in the treatment of arterial hypertension in patients with concomitant pathology: focus on candesartan

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной па- тологии взрослого населения в большинстве эко- номически развитых стран, являясь основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти. В Российской Федерации в 2013 г., по данным Росста- та [1], смертность, обусловленная сердечно-сосудистой патологией, составила порядка 55% от общего числа умерших (более 0,5 млн человек). В данной категории ли- дируют ишемическая болезнь сердца - ИБС (29%) и це- реброваскулярные заболевания (17%). Основные факто- ры столь впечатляющей статистики смертности от сер- дечно-сосудистых проблем - артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз. Только 40% смертельных случаев, связанных с нарушениями в работе органов кровообра- щения, соотносятся с возрастными особенностями. В 60% случаев из-за подобных нарушений умирают люди, у которых сосуды и сердце по идее должны быть крепки- ми и неизношенными [1, 2]. В РФ АГ (88% случаев) и ИБС (59% случаев) относятся к основным причинам развития хронической сердечной не- достаточности (ХСН) [3]. Распространенность в популяции ХСН I-IV функционального класса (ФК) составляет 7% слу- чаев (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн человек). Распространенность терминальной ХСН (III-IV ФК) до- стигает 2,1% случаев (2,4 млн человек) [3]. Декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурирует в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары [4, 5]. АГ в РФ, несмотря на усилия врачей, ученых и органов управления здравоохранением, остается одной из наибо- лее значимых медико-социальных проблем. По материа- лам обследования, проведенного в рамках федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артери- альной гипертонии в Российской Федерации», распро- страненность АГ в динамике даже несколько увеличилась с 39,5% до 40,8% [6, 7]. Выросла осведомленность больных АГ о наличии забо- левания с 77,9% до 83,9-87,1%, несколько увеличилось и число пациентов, принимающих антигипертензивные препараты (АГП) с 59,4% до 69,5%. Однако, контролируют артериальное давление (АД) на целевом уровне лишь 23,2% пациентов [6, 7]. АГ является многоуровневой проблемой кардиологии и современной медицины в целом. С одной стороны, АГ является одним из основных факторов риска развития ССЗ и их осложнений, с другой - самостоятельным забо- леванием [2, 8]. В патогенезе ССЗ важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин-ангио- тензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадренало- вой (САС). Процесс активации запускается действием ряда небла- гоприятных факторов, к которым относятся снижение сердечного выброса, ишемия жизненно важного органа, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В от- вет происходит образование биологически активного ве- щества - ангиотензина II (АТ II), являющегося мощным вазоконстриктором, стимулирующим выброс альдосте- рона, а также повышающим активность САС посредством выброса норадреналина, активирующим РААС, что сти- мулирует синтез ренина. В результате повышения актив- ности этих систем происходит сужение сосудов, увеличе- ние частоты сердечных сокращений и сердечного вы- броса, что позволяет поддерживать функцию кровообра- щения на оптимальном уровне и сохранять гомеостаз ор- ганизма. В норме активация прессорных систем организ- ма (РААС и САС) противодействует депрессорной (кал- ликреин-кининовой) системе, вызывающей системную вазодилатацию (ключевое звено - брадикинин). При длительном действии различных патологических факторов нарушается нормальная регуляция и начинают пре- обладать эффекты прессорных систем [2, 8]. Блокатор рецепторов анготензина (БРА) нейтрализует влияние активации РААС на прогрессирование патологи- ческих процессов путем блокады рецепторов ангиотензи- на 1-го типа (АТ1-рецепторов) и при этом дублирует основные позитивные эффекты ИАПФ: на сосуды и сердце (антипролиферативное действие на миоциты и матрикс, антиапоптотическое действие), почечную фильтрацию и кровоток, эндотелиальную дисфункцию и ряд других. Терапия БРА, сохраняя уровень циркулирующего АТ II, способствует меньшей частоте эффекта «ускользания» с ослаблением действия АГП с течением времени, харак- терным для длительной терапии ингибиторами ангио- тензинпревращающего фермента (ИАПФ), в связи со вто- ричным повышением уровня ренина и циркулирующего АТ II. БРА также могут нейтрализовать действие АТ II, об- разующегося локально химазозависимыми путями, кото- рые не контролируются ИАПФ. Рекомендации Европейского общества кардиологов/Ев- ропейского общества артериальной гипертензии (ESH/ESC) 2013 г. по лечению АГ [9], как и предшествующие международные и российские рекомендации [10], под- тверждают, что препараты 5 групп: диуретики, b-адрено- блокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ и БРА - подходят для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, как в виде монотерапии, так и в виде определен- ных комбинаций (см. рисунок). Из этих 5 основных групп препаратов БРА хотя и по- следняя по времени появления, но отнюдь не «пятое ко- лесо в телеге». БРА появились на фармацевтическом рын- ке в начале 90-х годов прошлого века и поначалу относи- лись к резервным препаратам, «дублерам» ИАПФ при их непереносимости, прежде всего из-за развития кашля. В настоящее время БРА является наиболее динамично развивающейся группой АГП. По мере накопления дока- зательной базы БРА сменили свой статус резервного пре- парата для лечения АГ и стали одним из основных клас- сов лекарственных средств в современной кардиологии, доказавших свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложне- ний у пациентов с АГ, ХСН, фибрилляцией предсердий, хронической болезнью почек, после инфаркта миокар- да. Это позволило расширить показания для предпочти- тельного применения БРА [9, 10], в частности, к ним от- носятся АГ у пациентов: 1) с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ); 2) в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ; 3) в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетиче- ского генеза); 4) с нарушением функции почек (сниже- ние клиренса креатинина менее 60 мл/мин); 5) с постин- фарктным кардиосклерозом; 6) с метаболическим син- дромом и сахарным диабетом (СД); 7) с пароксизмами фибрилляции предсердий; 8) с ХСН при непереносимо- сти ИАПФ (кашель). Одним из наиболее изученных препаратов из группы БРА является кандесартан. Кандесартана цилексетил - бифениловое производное тетразола - является высоко- селективным и сильным БРА длительного действия. Кан- десартана цилексетил в отличие от большинства других БРА является пролекарством. После приема внутрь канде- сартана цилексетил в крови практически не определяет- ся, поскольку во время всасывания в желудочно-кишеч- ном тракте в результате деэстерификации он почти пол- ностью превращается в активный БРА кандесартан. Для кандесартана характерен ряд свойств, которые определяют его особенности. Кандесартан имеет очень высокий показатель селективности к АТ1-рецепторам, ко- торый составляет более 10 000:1, что существенно выше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбе- сартана (более 1000:1) [11-14]. Кандесартан прочно свя- зывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. По способности вытеснять АТ II из связи с АТ1-рецеп- торами человека кандесартан превосходит другие БРА. Сила вытеснения АТ II у разных БРА убывает в следующей последовательности: кандесартан - активный метаболит лозартана (ЕХР-3174) - ирбесартан - лозартан [14, 15]. Избыток АТ II не вытесняет кандесартан из связи с АТ1-ре- цепторами. Это дает основание предполагать, что канде- сартан, как и некоторые другие БРА (валсартан и ирбе- сартан), вызывает необратимую (непреодолимую) блока- ду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесарта- на из связи с рецепторами определяет его накопление в среде и повторное связывание с АТ1-рецепторами. Другим характерным свойством кандесартана является его высокая липофильность, позволяющая легко прони- кать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующих, но и локальных (тканевых) компонен- тов РААС. Вследствие высокой липофильности и прочно- сти связи с АТ1-рецепторами кандесартан элиминирует из сосудистой стенки медленнее, чем из плазмы крови. Все эти особенности в итоге определяют и детермини- руют клинические эффекты кандесартана, в частности его выраженное и длительное антигипертензивное дей- ствие [13, 16]. Кандесартан при АГ Антигипертензивная эффективность кандесартана подтверждена в большом числе плацебо-контролируе- мых исследований. В этих исследованиях суточные дозы кандесартана колебались от 2 до 32 мг, что позволило на- глядно продемонстрировать выраженный дозозависи- мый антигипертензивный эффект кандесартана и отсут- ствие гипотензии первой дозы [17-19]. Антигипертензив- ный эффект кандесартана в исследованиях наблюдался уже в течение первых 2 нед от начала терапии, а в полном объеме его реализация наступала через 4 нед. Антигипер- тензивный эффект кандесартана был аналогичен у жен- щин и мужчин, а также у пациентов моложе и старше 65 лет. Кандесартан был эффективен в снижении АД неза- висимо от этнической принадлежности и расы [17, 18, 20]. Кандесартан успешно применялся для лечения АГ у па- циентов с различной сопутствующей патологией. В одно- годичном рандомизированном исследовании ALPINE [21] у пациентов с дислипидемией целевой уровень АД был достигнут у 65% пациентов в режиме монотерапии канде- сартаном, при этом частота возникновения СД была в 8 раз ниже в сравнении с группой пациентов, получавших низкие дозы гидрохлоротиазида. В исследовании CALM [22, 23] у пациентов с АГ и диабе- тической нефропатией была показана не только эффек- тивность кандесартана в лечении АГ как в виде монотера- пии, так и в комбинации с лизиноприлом, но и нефро- протективный эффект препарата. При прямом сравнении с лозартаном в исследованиях CARLOS [24], CLAIM II [25] и CANDLE [26] кандесартан ока- зался эффективнее в снижении диастолического (ДАД) и систолического АД (САД). В другом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность различных препаратов из группы БРА [27]. В начале исследования больные получали лечение среднетерапевтическими дозами лозартана и других БРА, а затем признаками гипертрофии ЛЖ было отмечено, что канде- сартан в большей степени вызывает регрессию гипертро- фии ЛЖ в сравнении с эналаприлом. Антигипертензив- ный эффект кандесартана в дозе 8-16 мг/сут у больных с АГ 1-2-й степени превосходил эналаприл и гидрохлоро- тиазид в суточных дозах 10-20 мг и 12,5-25 мг соответ- ственно в плане снижения ДАД и САД [30]. В сравнительном рандомизированном двойном сле- пом исследовании эффективности и переносимости те- рапии кандесартаном в дозах 8-16 мг и амлодипином в дозах 5-10 мг оба препарата показали сопоставимую ан- тигипертензивную эффективность, но в группе амлоди- пина были выявлено достоверно большее количество по- бочных эффектов и случаев отмены терапии из-за разви- тия побочных эффектов [31]. Важным преимуществом кандесаратана в лечении АГ является сверхдлительность его действия - свыше 24 ч, что в клинической практике проявляется в большей эф- фективности кандесартана в снижении АД в ранние ут- ренние часы в сравнении с амлодипином и другими БРА [27, 32]. Сверхдлительность антигипертензивного дей- ствия кандесартана актуальна и в случаях пропуска прие- ма очередной дозы препарата. В такой клинической си- туации терапия кандесартаном позволяет сохранить нормальный уровень АД [33]. Еще одним плюсом кандесартана является благопри- ятное влияние препарата на САС, которое было проде- монстрировано в исследовании CROSS [34], в котором на фоне терапии кандесартаном в суточной дозе 8 мг было отмечено снижение плазменной концентрации норадреналина и адреналина в сочетании со снижени- ем симпатической активности нервов, иннервирую- щих мышцы. Кандесартан при ХСН В национальных [4, 5] и международных рекоменда- циях по ХСН особо отмечается «фирменная» особен- ность БРА - прекрасная переносимость при минимуме побочных эффектов. Кроме того, БРА крайне редко вызы- вают кашель и стандартно рекомендуются для лечения ХСН при непереносимости ИАПФ. Из группы БРА препа- ратом выбора является кандесартан, поскольку главной доказательной базой БРА являются результаты трех ис- следований, вошедших в программу CHARM: CHARM- Alternative [35], CHARM-Added [36], CHARM-Preserved [37], в которых изучалась эффективность и безопасность при- менения кандесартана у пациентов с ХСН и сниженной или сохранной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ [38]. Рекомендуемые комбинации АГП в соответствии с клиническими рекомендациями ESH/ESC 2013 г. Зеленые сплошные линии - предпочтительные комбинации, зеленые пунктирные линии - целесообразные комбинации (с некоторыми ограничениями), черные пунктирные линии - возможные, но менее изученные комбинации, красная сплошная линия - нерекомендуемая комбинация. ТД проводилась их замена на кандесартан в дозе 8 мг/сут. После смены терапии было отмечено дополнительное снижение офисного АД соответственно для ДАД и САД [27]. В метаанализе, включавшем результаты 12 рандомизи- рованных клинических исследований, отмечено, что кандесартан не только превосходит лозартан в снижении ДАД и САД, но и частота положительного ответа на лече- ние и достижения эффективного контроля при лечении кандесартаном выше в сравнении с лозартаном. Серьез- ные нежелательные явления при лечении кандесартаном встречались реже, чем при терапии лозартаном [28]. В исследовании CATCH [29] на фоне антигипертензив- ной эффективности кандесартана у пациентов с АГ и b-АБ Другие АГП ИАПФ БРА АК В исследовании CHARM-Alternative кандесартан сравнивался с плацебо у пациентов с ХСН, сниженной ФВ ЛЖ<40% и непереносимостью ИАПФ. В этом исследова- нии кандесартан достоверно снижал риск первичной ко- нечной точки (смерть плюс госпитализации в связи с об- острением ХСН) на 23% [35]. Ретроспективный анализ программы CHARM продемонстрировал достоверное снижение смертности и сердечно-сосудистых госпита- лизаций среди пациентов с классической ХСН и низкой ФВ (<40%) на фоне лечения кандесартаном. Снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% - после второго и 12% - после третьего года наблюдения, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD [39] с «эталонным» ИАПФ эналаприлом (23% через год, 23% через два и 16% через три года терапии). Эффект кандесартана был доказан для больных с ХСН, большин- ство из которых уже получали и гликозиды, и диуретики, и b-адреноблокаторы, и антагонисты альдостерона, а часть - и ИАПФ, но не достигли состояния компенсации. Стартовая доза кандесартана при ХСН составляет 4 мг од- нократно в сутки, которая при стабильном АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3-5 дней до достижения дозировки 16 мг однократно в сутки. У больных с высоким уровнем АД максимальная дозировка - 32 мг однократно в сутки. При исходной гипотонии (САД менее 100 мм рт. ст.) терапию безопасно начинать с дозы 2 мг/сут [4]. Органопротективные эффекты кандесартана В лечении пациентов с АГ важно не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней, что само по себе является самостоятельной целью терапии. Метаболическая нейтральность и антидиабетогенное действие кандесартана наглядно продемонстрированы в рандомизированных исследованиях ALPINE [21], CHARM [35, 37, 38], SCOPE [40], HIJ-CREATE [41] и других [42], в которых оценивались длительные эффекты препарата. В исследовании CROSS [34] было отмечено, что при прие- ме кандесартана повышается чувствительность перифе- рических тканей к инсулину. Церебропротективное действие БРА обусловлено сни- жением негативных эффектов АТ1-рецепторов на цереб- ральный кровоток и стимуляцией способности АТ II предотвращать возникновение острого нарушения моз- гового кровообращения посредством взаимодействия с АТ2-рецепторами. Церебропротективное действие кандесартана показано в целом ряде клинических и экспериментальных исследований [40, 43-46]. В исследовании SCOPE [40] показано, что применение кандесартана у пожилых пациентов с АГ связано со сни- жением риска развития фатального и нефатального ин- сульта по сравнению с другими АГП. Кандесартан снижал риск нефатального инсульта на 27,8% и общего количе- ства инсультов - на 23,6%. Результаты исследования SCOPE продемонстрировали безопасность и пользу сни- жения АД в пожилом возрасте в аспекте профилактики инсультов. Терапия кандесартаном также обеспечивала медленные темпы снижения когнитивной функции, а число новых случаев деменции было очень низким для изучаемой возрастной группы. В исследовании ACCESS [43] при назначении кандесар- тана в остром периоде ишемического инсульта отмечено значительное снижение суммарного показателя общей смертности и числа сердечно-сосудистых событий (на 47,5%) по сравнению с группой пациентов, которым кан- десартан был назначен спустя неделю после перенесен- ного инсульта. Отмечены фармакоэкономические преимущества при- менения кандесартана у пожилых пациентов с АГ для пред- отвращения развития нефатального инсульта мозга [47]. Нефропротективный эффект кандесартана, проявляю- щийся в уменьшении микроальбуминурии и соотноше- ния альбумин/креатинин в моче, был продемонстриро- ван в исследовании CALM [22, 23] и ряде других [48-52] у пациентов с диабетической нефропатией и недиабетиче- скими заболеваниями почек. Результаты исследования DIRECT [53, 54], основанного на применении кандесартана, открывают новые перспек- тивы профилактики развития и прогрессирования диа- бетической ретинопатии (ДР) у больных СД типа 1 и 2. Кандеcартан по сравнению с плацебо снижал риск пер- вичного развития ДР у больных СД типа 1 и риск прогрес- сирования ДР у больных СД типа 1 и 2. Частота регрессии ДР у больных СД типа 2 достоверно увеличилась на 34%. Офтальмопротективный эффект кандесартна подтвер- жден и в экспериментальных исследованиях [55]. В упомянутом выше исследовании CHARM [38] у боль- ных с симптомной ХСН, получавших современную тера- пию, назначение кандесартана приводило и к снижению относительного риска развития фибрилляции предсер- дий на 19% по сравнению с плацебо, а в подгруппе паци- ентов со сниженной ФВ также наблюдалось достоверное снижение риска возникновения фибрилляции предсер- дий на 22%. Применение кандесартана одновременно с пропафеноном приводит к более раннему наступлению медикаментозной кардиоверсии в сравнении с ИАПФ ли- зиноприлом [56]. На сегодняшний день кандесартан является одним из наиболее изучаемых лекарственных препаратов из груп- пы БРА в клинических и экспериментальных исследова- ниях. Так, в ряде исследований отмечено, что применение кандесартана у пациентов с АГ при метаболическом син- дроме улучшает показатели первичного гемостаза [57] и синдрома пероксидации [57, 58]. В нескольких исследова- ниях отмечается, что кандесартан в дозе 16 мг является эффективным средством для профилактики мигрени [59]. Все вышеуказанные в статье исследования были прове- дены с оригинальным препаратом кандесартана - Атаканд® компании «АстраЗенека», Швеция. В целом ряде исследований был отмечен дополнитель- ный антигипертензивный эффект при сочетании канде- сартана с гидрохлоротиазидом [17, 19, 24, 48, 60-63], что послужило основанием к созданию комбинированного антигипертензивного препарата Атаканд® Плюс. В условиях численного возрастания и утяжеления кон- тингента пациентов с АГ, их постарения, наличия множе- ства сопутствующих заболеваний применение БРА в це- лом и кандесартана в частности является действительно рациональным, эффективным и безопасным способом многолетнего лечения пациентов, сохранения их жизни и предупреждения осложнений [19, 47, 49, 61, 64-68]. Результаты многочисленных зарубежных и россий- ских исследований позволяют рассматривать оригиналь- ный препарат кандесартана Атаканд® и Атаканд® Плюс в качестве важного компонента эффективной терапии у пациентов с АГ, в том числе пожилого возраста, а также с сопутствующей ХСН, СД и другой патологией в практике врача-кардиолога и врача первого контакта (терапевта и врача общей практики).

About the authors

D I Trukhan

Email: dmitry_trukhan@mail.ru

References

Supplementary files