The possibility of perindopril in angioprotective in patients with metabolic syndrome after combination therapy with a thiazide diuretic

Full Text

И звестно, что при метаболическом синдроме (МС) и ожирении имеет место повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и уровня провоспалительных цитокинов (высоко- чувствительный С-реактивный белок - вчСРБ, интерлей- кины) [1, 2]. вчСРБ и артериальное давление (АД) взаимо- связаны в отношении повышения риска сосудистых ката- строф у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [3, 4]. Более того, показано, что СРБ способен усили- вать регуляцию рецепторов ангиотензина I. Блокаторы РААС снижают содержание биомаркеров воспаления в плазме и риск развития сахарного диабета типа 2 и рас- сматриваются как препараты выбора при лечении АГ у пациентов с МС [5], в то время как применение тиазидных диуретиков даже в малых дозах считается менее оправ- данным. При этом имеются данные, что тиазидсодержа- щие комбинации могут усиливать неинфекционное вос- паление при АГ. Так, в рандомизированном исследовании Val-MARC (Valsartan Managing BP Aggressively and Evaluat- ing Reductions in hsCRP) было выявлено, что монотерапия валсартаном обеспечивает значительное снижение плаз- менных уровней вчСРБ независимо от степени снижения АД, и этот эффект отсутствует у пациентов, получавших комбинированную терапию валсартаном/гидрохлороти- азидом (ГХТ) [6]. В настоящее время становится все более популярной стратегия антигипертензивной терапии (АГТ) с ранним началом использования комбинированной терапии, осо- бенно у больных из группы с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [5], и при этом удается достичь быстрого контроля АД. Однако дальней- шая тактика остается не вполне ясной, особенно возмож- ность применения down-титрации препаратов после до- стижения стабильного контроля АД и его целевого уров- ня. В этой связи было проведено исследование, целью которого явилась как оценка самой возможности такого подхода, так и его последствий для эластичности сосудов и воспаления. Материал и методы В открытое проспективное исследование были включе- ны 50 человек (27 женщин и 23 мужчины; средний воз- раст 48,1±4,7 года), у которых на этапе скрининга в соот- ветствии с критериями International Diabetes Federation (IDF, 2005) было выявлено наличие МС, диагностирована АГ, и на гипотензивной терапии фиксированной комбинацией лозартан (50 мг) + ГХТ (12,5 мг) на протяжении последних 3 мес было достигнуто АД<140/90 мм рт. ст., и после этого они были переведены на монотерапию пе- риндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) 10 мг в течение 12 нед. Пациенты включались в исследование при соблюде- нии правил надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice - GCP) и условии подписания ими ин- формированного согласия. Из исследования исключались больные, имеющие не- переносимость ингибиторов ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ), ГХТ, лозартана, с тяжелыми сер- дечно-сосудистыми заболеваниями (острый инфаркт миокарда, стенокардия напряжения III-IV функциональ- ного класса, нестабильная стенокардия, нарушение моз- гового кровообращения, с клинически значимыми изме- нениями электрокардиограммы, требующими терапии); с заболеваниями, нарушающими кишечную проходи- мость и/или абсорбцию; сахарным диабетом типа 2; вто- ричными гипертензиями, хронической почечной недо- статочностью, тяжелыми нарушениями функции печени. В момент перевода с тиазидсодержащей комбинации на монотерапию периндоприлом (Престариум А - ори- гинальный препарат) и через 12 нед ее проведения про- водилась оценка антропометрических показателей (рост, масса тела, индекс массы тела), окружности та- лии - ОТ, окружности бедер - ОБ, соотношение ОТ/ОБ), определение количества жировых отложений методом биоэлектрического импеданса (жироанализатор OMRONBF 508-E), измерение АД (аппарат OMRON 750 IT), регистрация электрокардиограммы (электрокар- диограф Kenz-Cardico 1207). Для оценки сосудистой эла- стичности проводились исследование потокзависимой вазодилатации (ПЗВД), измерение скорости распростра- нения пульсовой волны (СПВ) на каротидно-фемораль- ном сегменте с помощью компьютеризированного устройства SphygmoCor, уровня центрального АД, пуль- сового давления (ПД) и аугментационного индекса (Alx) в аорте методом аппланационной тонометрии. Биохимический анализ крови проводился на биохимическом анализаторе Hitachi 912, использовались стан- дартные наборы фирмы Roche (Швейцария). вчСРБ определяли усиленным латексными частицами иммунотурбидиметрическим методом (высокочувстви- тельный метод). Определение гомоцистеина в сыворот- ке проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы «Axis-Shield Гомоци- стеин». Определение адипоцитокинов в сыворотке про- водили методом иммуноферментного анализа с приме- нением наборов фирмы «Mediagnost Лептин» высоко- чувствительный (0,05-5 нг/мл) и «BCMDiagnostics Ади- понектин». Базальный уровень инсулина определяли методом ра- диоиммунологического анализа с помощью тест-систем «Immunotech RIA» (Чехия). Оценка резистентности к ин- сулину проводилась путем измерения базальной инсули- немии с последующим вычислением индекса HOMA-IR по формуле (D.Matthews, 1985): HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л)  инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5. Значение индекса, превышавшее 2,27, рассматривалось как наличие инсулинорезистентности. По модифицированной таблице SCORE для стран вы- сокого сердечно-сосудистого риска проводилось вычис- ление сосудистого возраста (СВ) с учетом пола, возраста, статуса курения, уровня офисного систолического АД (САД) и общего холестерина (ОХС) сыворотки крови [6]. Статистический анализ полученных данных проводил- ся с помощью программного пакета Statistica SPSS 12.0 для Windows. Для оценки значимости межгрупповых раз- личий применялся метод Пирсона. При проверке гипо- тез за критический уровень значимости р принято значе- ние 0,05. Для оценки степени взаимосвязи количествен- Таблица 1. Динамика антропометрических показателей Показатель Лозартан + ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед Масса тела, кг 99,1±14,3 96,2±13,5* ОТ, см 107,2±11,9 105,1±11,4 ОБ, см 108,2±9,9 106,4±9,3 Жировая масса, % 37,1±5,2 33,5±5,1* Здесь и в табл. 2-4: *p<0,05 в сравнении с исходными значениями. препарат) через 12 нед терапии масса тела уменьшилась в среднем на 2,9% (p<0,05) на фоне тенденции к уменьше- нию ОТ и ОБ на 1,9 и 1,6% соответственно. При анализе данных импедансометрии обнаружено снижение про- центного соотношения висцеральной жировой ткани на 9,7% (p<0,05) после 12 нед терапии периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) . Наряду с улучшением антропометрических параметров через 12 нед после перевода пациентов с тиазидсодержа- щей комбинации на монотерапию периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) были отмечены позитивные сдвиги в метаболическом профиле исследуемых групп больных (табл. 2). Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови Показатель Лозартан + ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед ЛПНП, ммоль/л 3,3±1,1 3,1±0,9 ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,4 1,4±0,3* ТГ, ммоль/л 1,7±0,7 1,3±0,5* ОХС, ммоль/л 5,6±1,1 5,2±0,9 ГПН, ммоль/л 5,9±0,9 5,3±0,7 Индекс НОМА-IR 11,2±2,4 8,3±1,8* Примечание. ГПН - глюкоза плазмы натощак. Отмечено снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 6,1% и триглицеридов (ТГ), на 23,5% (p<0,05) на фоне повышения уровня липопротеи- дов высокой плотности (ЛПВП) на 27% (p<0,05). Расчетный индекс HOMA-IR выявил присутствие рези- стентности к инсулину у пациентов на комбинированной тиазидсодержащей АГТ. Через 12 нед после перевода на периндоприл (Престариум А - оригинальный препарат) этот параметр достоверно снизился на 25,9% (р<0,05). Оценка изменений уровней маркеров ожирения (табл. 3) обнаружила статистически значимое снижение уровней лептина, вчСРБ после перехода на терапию пе- риндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат). Уровень лептина, вчСРБ снизился на 26,9 и 48,4% (р<0,05) соответственно. При этом были отмечены достоверное повышение адипонектина на 27,5% (р<0,05) и тен- Таблица 3. Динамика маркеров ожирения Показатель Лозартан + ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед Лептин, нг/мл 56,6±18,1 41,4±14,7* Адипонектин, мкг/мл 6,9±3,1 8,8±3,2* Гомоцистеин, мкмоль/л 11,9±3,1 10,1±2,9 вчСРБ, мг/л 3,1±0,11 1,6±0,11* Таблица 4. Динамика показателей АД и эластичности сосудов Показатель Лозартан +ГХТ Периндоприл Исходно 12 нед САД, мм рт. ст. (СМАД) 139,8±4,1 137,1±4,1 ДАД, мм рт. ст. (СМАД) 87,3±3,3 85,1±3,1 ЧСС, мин 74,9±7,2 70,1±5,1* СПВ, м/с 12,3±2,3 9,6±2,1* Центральное САД, мм рт. ст. 139,9±8,8 122,9±7,4* Центральное ПД, мм рт. ст. 47,3±6,7 37,8±5,8* ПЗВД,% 5,1±1,6 6,5±1,4* Alx 27,8±9,1 19,3±8,5* СВ, годы 48,2±6,8 46,7±6,6* Примечание. СМАД - суточное мониторирование АД. денция к снижению гомоцистеина на 15,1%. Анализ изменений гемодинамических параметров (табл. 4) выявил отсутствие достоверных изменений САД и диастолического АД (ДАД) через 12 нед после перехода с комбинированной тиазидсодержащей терапии на мо- нотерапию периндоприлом (Престариум А - оригиналь- ный препарат). При этом отмечалось достоверное уменьшение часто- ты сердечных сокращений (ЧСС). Среди показателей эластичности сосудов также про- изошли статистически значимые изменения. СПВ умень- шилась на 22%, центральное АД - на 12,5%, центральное ПД - на 20,1%, Alx - на 30,6%, а ПЗВД увеличилась на 27,5% (для всех показателей p<0,05). Средний СВ пациентов через 12 нед после перехода на терапию периндоприлом (Престариум А - оригиналь- ный препарат) снизился на 3,1% (p<0,05). Обсуждение Полученные результаты подтверждают возможность применения down-титрации препаратов после достиже- ния стабильного контроля АД и его целевого уровня, что согласуется с рядом других российских исследований [7]. В исследовании Val-MARC установлен тот факт, что отсут- ствие снижения уровня вчСРБ, наличие инсулинорези- стентности, повышение уровня лептина на фоне сниже- ния адипонектина у пациентов, получавших комбиниро- ванное лечение, свидетельствуют о том, что ГХТ оказывает негативное влияние на эти показатели, несмотря на достижение стабильного контроля АД. Ранее было показано, что у больных на ГХТ не наблюдалось снижения концентных признаков использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Исследование проведено в соответствии с принципами биоэтики, положительное заключение этической экспер- тизы принято на заседании Комиссии по экспертизе кли- нических исследований Регионального исследователь- ского этического комитета. Результаты Динамика антропометрических показателей отражена в табл. 1. После перевода пациентов с тиазидсодержащей комби- нации на периндоприл (Престариум А - оригинальный рации растворимой молекулы-1 адгезии к сосудистым клеткам или макрофагальному хемоаттрактантному про- теину-1, тогда как прослеживалось значимое снижение указанных маркеров воспаления у пациентов на терапии блокаторами РААС [8, 9]. Все это свидетельствует о том, что у больных с МС и ожирением при определенных условиях любая терапия с использованием ГХТ может приводить к неблагоприятным метаболическим изменениям, повыше- нию уровней ингибитора-1 активатора плазминогена, коррелирующим с возрастанием уровней вчСРБ. Необходимо отметить тот факт, что снижение уровня вчСРБ не связано с изменениями АД, а это доказывает тот факт, что сосудистое воспаление в значительной мере регулируется активностью РААС независимо от уровня АД, а значит, блокада РААС может модулировать атеросклеро- тический процесс, что в проведенном исследовании под- тверждается улучшением показателей эластичности крупных сосудов и уменьшением СВ. В исследовании все указанные нами положительные эффекты были получе- ны на периндоприле (Престариум А - оригинальный препарат), что не позволяет их экстраполировать на дру- гие ИАПФ [10-11]. Выводы Перевод с комбинированной терапии лозартаном 50 мг и ГХТ 12,5 мг после достижения стабильного Литература/References контроля АД на периндоприл 10 мг (Престариум А - оригинальный препарат) не сопровождается повыше- нием АД. Перевод с комбинированной тиазидсодержащей АГТ на монотерапию ИАПФ периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) приводит к уменьшению инсу- линорезистентности, снижению уровня лептина и повы- шению уровня адипонектина. Перевод с комбинированной тиазидсодержащей АГТ на монотерапию ИАПФ периндоприлом (Престариум А - оригинальный препарат) приводит к уменьшению уров- ня вчСРБ, улучшению показателей эластичности крупных сосудов и снижению СВ.

About the authors

S V Nedogoda

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nedogodasv@rambler.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

V O Smirnova

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

V Yu Khripaeva

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

R V Palashkin

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

A A Ledyaeva

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

E V Chumachok

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

A S Salasyuk

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

References

Supplementary files