Demographic and clinical differences between idiopathic and scleroderma-related pulmonary arterial hypertension: Russian National Registry analysis

Full Text

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системной склеродермией (ЛАГ-ССД), и идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) относятся к группе I по классификации ЛГ и, согласно современным представлениям, имеют схожие патогенез и клиническую картину [1-3]. Однако выживаемость больных ЛАГ-ССД и ИЛГ на фоне современной терапии существенно различается, что диктует необходимость тщательного изучения этих двух вариантов заболевания [4, 5]. ССД -системное аутоиммунное заболевание, прогноз которого определяется поражением внутренних органов, в первую очередь сердца, легких и почек [6]. Распространенность ССД невелика, колеблется, по данным разных авторов, от 138 до 286 случаев на 1 млн населения [7, 8]. Встречаемость ЛАГ при ССД варьирует от 4,9 до 38% в зависимости от применяемого метода диагностики (эхокардиография -ЭхоКГ или катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии -ЛА). При использовании катетеризации частота прекапиллярной ЛГ составила 12% [9], включая пациентов с легочным фиброзом, и 7,85%, когда анализ был ограничен только больными ЛАГ [10]. ЛАГ наиболее часто ассоциируется с ССД среди других системных заболеваний соединительной ткани. По сравнению с ИЛГ при ЛАГ-ССД преобладают женщины (соотношение составляет 4:1), пожилого возраста (средний возраст на момент постановки диагноза ЛАГ>60 лет), часто имеющие коморбидные состояния (сахарный диабет, АГ) [4, 5, 11]. Нескорректированный риск смерти больных ЛАГ-ССД по сравнению с ИЛГ составляет 2,9 [12]. Причина различий выживаемости не имеет окончательного объяснения. Выдвигаются гипотезы о превалирующем поражении миокарда желудочков, что может обусловливать быстрое развитие сердечной недостаточности (СН) и летальный исход. Поскольку ССД является аутоиммунным заболеванием, в патологический процесс может вовлекаться миокард левого желдочка и правого желудочка (ПЖ) как напрямую (путем воспаления и фиброза), так и опосредованно через системную гипертензию и ЛГ [13-15]. Имеется лишь несколько публикаций, в которых сопоставляются большие группы пациентов с ИЛГ и ЛАГ- ССД [5, 16]. В нашей стране подобные сравнительные исследования ранее не проводились, изучалась выживаемость больных лишь в отдельных нозологических группах ЛАГ [17-19]. Именно поэтому целью нашего исследования было выявление клинико-демографических различий пациентов с ЛАГ-ССД и ИЛГ по данным Российского национального регистра. М ат ер иа л им ет од ы В исследование включены 52 пациента с ИЛГ (8 мужчин и 44 женщины) и 50 -с ЛАГ-ССД (7 мужчин и 43 женщины), последовательно включенных в Российский регистр легочной гипертензии с октября 2012 г. по октябрь 2014 г. Для верификации диагноза всем больным выполнялись исследования по программе, соответствующей Российским рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертонии 2014 г., включая катетеризацию правых отделов сердца и ЛА [20]. Диагноз ССД был достоверным в соответствии с диагностическим критериями 2013 г. [21]. Учитывались анамнестические данные: длительность заболевания с начала первых симптомов, симптомы дебюта заболевания, время установления диагноза ЛАГ, а также появление признаков СН. Обследование пациентов выполнялось по единому стандарту: опрос и осмотр больного с тщательным исследованием признаков СН, выявление сопутствующих заболеваний, анализ лабораторных показателей (клинический, биохимический, иммунологический анализы крови, определение NT-proBNP), регистрация электрокардиограммы, трансторакальная ЭхоКГ, функциональные легочные тесты, включая определение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), общей емкости легких, диффузионной способности легких (ДСЛ) согласно общепринятым протоколам. Функциональный класс (ФК) ЛАГ оценивался по шкале Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA -ew York Heart Association), 6-минутный тест ходьбы (6-МТХ) -согласно рекомендациям Американского торакального общества с оценкой счета одышки по Боргу [22]. Риск неблагоприятного исхода у пациентов с ЛАГ рассчитывался согласно счету риска регистра REVEAL [23]. Верифицирующим диагноз ЛАГ исследованием была катетеризация правых отделов сердца и ЛА. Исследовались следующие параметры: давление в правом предсердии (ДПП), давление в ПЖ систолическое (ДПЖсист), диастолическое (ДПЖдиаст) и среднее (ДПЖср), систолическое (ДЛАсист), диастолическое (ДЛАдиаст) и среднее давление в ЛА (ДЛАср), давление заклинивания ЛА, сердечный выброс (СВ), рассчитывались общее периферическое сосудистое сопротивление, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), ударный объем (УО) и сердечный индекс (СИ) [24]. Для оценки выживаемости пациенты наблюдались проспективно, летальный исход регистрировался в соответствии с медицинской документацией. В связи с неадекватным обеспечением препаратами 4 больных ИЛГ обработаны данные только в 48 случаях. В анализ были включены все пациенты с ЛАГ-ССД, поскольку в случае перерыва в выдаче препарата лечение осуществлялось в ФГБНУ ≪НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой≫. Все результаты представлены в виде абсолютных значений со стандартным отклонением при соответствии нормальному распределению показателя и медианы с интерквартильным размахом (25 и 75 квартили) -при неправильном. Различия признаков в двух группах анализировали с использованием непараметрических методов (критерия Манна-Уитни). Выживаемость оценивалась методом Каплана-Майера. Статистически значимыми считали значения р<0,05. Р ез ул ьт ат ы На момент установления диагноза пациенты с ЛАГ-ССД были в среднем на 15 лет старше, чем больные ИЛГ. Пациенты при этом не различались по ФК, что стало основанием для сопоставимости двух исследуемых групп. Средние значения ФК в группах с ЛАГ-ССД и ЛГ также не различались (табл. 1). Дистанция в 6-МТХ в группе пациентов с ИЛГ была несколько больше, чем в группе ЛАГ-ССД, однако различия были недостоверны (376Ѓ}101 м по сравнению с 328Ѓ}138 м); p=0,09. Индекс Борга был достоверно выше в группе больных ЛАГ-ССД. При этом степень выраженности недостаточности кровообращения (НК) и дыхательной недостаточности (ДН) в исследуемых группах не различалась (см. табл. 1). Нами были проанализированы симптомы дебюта заболевания (табл. 2). Среди первых симптомов ЛАГ наиболее частым являлась одышка (в 94% -при ЛАГ-ССД и в 73% -при ИЛГ). Обмороки в дебюте заболевания выявлялись только у пациентов с ИЛГ (в 13% случаев). Реже обнаруживались кровохарканье, боль в грудной клетке, общая слабость, кашель, головокружение. У 1 пациентки при рутинном обследовании ЛАГ-ССД была заподозрена, а затем и подтверждена при отсутствии клинических симптомов. Диагноз ЛАГ в обеих группах устанавливался поздно: при ЛАГ-ССД -в среднем через 33 мес, при ИЛГ -через 30,5 мес. Признаки НК на момент установления диагноза выявлялись у 2/3 больных с одинаковой частотой как при ЛАГ-ССД, так и ИЛГ (см. табл. 2). Средняя длительность наблюдения больных ЛАГ-ССД была на 10 мес меньше, чем пациентов с ИЛГ, однако различия не были достоверными. Счет риска ЛАГ по формуле регистра REVEAL у пациентов с ЛАГ-ССД был достоверно выше, чем при ИЛГ, в то время как прогноз по рекомендациям ESC/ERS у больных достоверно не различался. В ≪зеленой≫ зоне находились примерно равные части пациентов (около 25%), в то время как в ≪красной≫ -больных ЛАГ-ССД было относительно больше. Проявления развернутой стадии заболевания, как и признаки НК (одышка, отеки, боль в грудной клетке, сердцебиение, гепатомегалия, прекордиальная пульсация, пульсация яремных вен и др.), выявлялись приблизительно с одинаковой частотой. Достоверно чаще у пациентов Т аб ли ца1. О бщ аях ар ак те ри ст ик а б ол ьн ыхИ ЛГиЛ АГС СД П ар ам ет ры И ди оп ат ич ес ка я Л АГ (n=52) Л АГС СД(n=50) р В оз ра стн а м ом ен т о бс ле до ва ни я, л ет37,9±10,5 52,3±12,7 0,000 Р ос т, с м 165±7 164±8 Нд М ас сат ел а, к г 72±14 69±14 Нд П ол мж8/44 7/43 Нд 6-М ТХ Д ис та нц ия м О ды шк а п о Б ор гу 376±101 3,3±1,5 328±138 4,2±2,1 0,080 0,049 Ф К н а м ом ен т д иа гн оз а I II III IV 3 (6%) 19 (36%) 27 (52%) 3 (6%) 3 (6%) 16 (32%) 24 (48%) 7 (14%) Нд Ф К с ре дн ий(с ум ма рн ый 2,6±0,7 2,7±0,8 0,465 Н К I II III IV 12 (23%) 27 (52%) 11 (21%) 2 (4%) 6 (12%) 22 (44%) 18 (36%) 4 (8%) Нд Д Н 1 2 3 0 51 (98%) 1 (2%) 4 (8%) 41 (82%) 5 (10%) Нд Т аб ли ца2. А на мн ес ти че ск иед ан ны е б ол ьн ыхИ ЛГиЛ АГС СД П ар ам ет ры И ди оп ат ич ес ка я Л АГ (n=52) Л АГС СД(n=50) р П ер вы й с им пт омЛ АГ О ды шк а О бм ор ок и К ро во ха рк ан ье Б ол ь вг ру дн ойк ле тк е О бщ аяс ла бо ст ь К аш ел ь Г ол ов ок ру же ни е Б езс им пт ом ов 38 (73%) 7 (13%) 1 (2%) 2 (4%) 1 (2%) 1 (2%) 2 (4%) - 47 (94%) - - 1 (2%) - 1 (2%) - 1 (2%) Нд 0,021 Нд Нд Нд Нд Нд Нд Н ач ал о Л АГ •м он ос им пт ом но е •п ол ис им пт ом но е 32 (62%) 20 (38%) 26 (52%) 24 (48%) Ф К I II III IV 3 (6%) 19 (36%) 27 (52%) 3 (6%) 2 (4%) 15 (30%) 27 (54%) 6 (12%) Нд В ре мяу ст ан ов ле ни я д иа гн оз а о т м ом ен тап ер вы х с им пт ом ов м ес 52,3±59,5 30,5 (13,3; 76,3) 43,8±41,6 33 (13; 56,5) 0,767 П ри зн ак и х ро ни че ск ойС Н н а м ом ен т у ст ан ов ле ни я д иа гн оз а •е ст ь •н ет 34 (65%) 18 (35%) 38 (76%) 12 (24%) Нд с ЛАГ-ССД обнаруживались снижение массы тела по сравнению с исходным до заболевания (табл. 3). При трансторакальной ЭхоКГ у 56% пациентов с ЛАГ- ССД выявлялся выпот в полости перикарда по сравнению с 35% у больных ИЛГ (р<0,05); см. табл. 3. При исследовании центральной гемодинамики обнаружены достоверные различия (табл. 4). ДПЖсист у пациентов с ЛАГ-ССД было достоверно ниже (73,4Ѓ}19,1 мм рт. ст.), чем у больных ИЛГ (85,9Ѓ}25,6 мм рт. ст.), в то время как ДПЖдиаст и ДПЖср было достоверно выше у пациентов с ЛАГ-ССД (7,02Ѓ}5,59 и 28,5Ѓ}12,7 мм рт. ст.) соответственно по сравнению с 0,95Ѓ}7,6, 11,7Ѓ}6,0 мм рт. ст. у больных ИЛГ. Также различались уровни ДЛАср. У пациентов с ЛАГ-ССД этот показатель был достоверно ниже, чем при ИЛГ (49,1Ѓ}11,5 по сравнению с 57,5Ѓ}15,3 мм рт. ст.). При схожих показателях СВ значения ЛСС были выше в группе пациентов с ИЛГ. У больных ЛАГ-ССД имелись более низкие показатели ДСЛ (46,9Ѓ}13,5% по сравнению с 68,5Ѓ}12,8%), при этом соотношение ФЖЕЛ/ДСЛ было существенно больше 1,5. Значения ФЖЕЛ были нормальными и не различались. Уровень гемоглобина при ЛАГ-ССД был достоверно ниже (136Ѓ}22 г/л), чем у пациентов с ИЛГ (149Ѓ}19 г/л), в то время как количество эритроцитов было практически одинаковым. СОЭ у большинства обследованных больных было в пределах нормы, однако у пациентов с ЛАГ- ССД средние значения были достоверно выше (табл. 5). Показатели функции печени также различались у пациентов обеих групп. Уровень билирубина был достоверно выше в группе ИЛГ за счет непрямой фракции. Значения показателей щелочной фосфатазы (ЩФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) были выше в группе ИЛГ, в то время как g-глутамилтранспептидаза (ГГТП) -в группе ЛАГ-ССД. Обращает на себя внимание более высокий уровень мочевой кислоты у пациентов с ЛАГ-ССД, в то время как концентрация NT-proBNP имела тенденцию к более низким значениям (см. табл. 5). Уровень С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с ЛАГ-ССД достоверно выше, чем у больных ИЛГ (9,4Ѓ}15,1 и 1,1Ѓ}1,0 мг/л соответственно); р<0,001. Среди сопутствующих заболеваний в исследуемых группах превалировала патология щитовидной железы. Сахарный диабет (у 5 пациентов) и ишемическая болезнь сердца (у 5 больных) встречались только в группе ЛАГ- ССД (табл. 6). Анализ кривых выживаемости выявил достоверное ее снижение в группе ЛАГ-ССД на 2 и 3-м году наблюдения. Расхождение 5-летней выживаемости между группами составило 15%, достоверность была близка к статистически значимой (р=0,06). О бс уж де ни е Наше исследование является первой отечественной работой, сопоставившей клинические данные пациентов с Т аб ли ца3. К ли ни че ск иеп ро яв ле ни я Л АГви сс ле ду ем ыхг ру пп ах П ар ам ет ры И ди оп ат ич ес ка я Л АГ (n=52) Л АГС СД(n=50) р Д ли те ль но ст ь см ом ен тап ер вы х с им пт ом овЛ АГ м ес 52,7±59,7 31,8 (13,3; 76,0) 35,7±32,2 21,3 (13; 54) 0,281 С че т р ис ка7,5±1,9 10,5±2,9 0,000 П ро гн оз •«з ел ен ый •«с ер ый •«к ра сн ый 13 (25%) 26 (50%) 13 (25%) 13 (26%) 18 (36%) 19 (38%) Нд О ды шк а п о NYHA: Нд I - 3 (6%) II 22 (42%) 17 (34%) III 30 (58%) 28 (56%) IV -2 (4%) К ли ни че ск иеп ро яв ле ни я: •о ды шк а 52 (100%) 50 (100%) Нд •о те ки23 (44%) 20 (40%) Нд •а на са рк а 1 (2%) 4 (8%) Нд •а сц ит5 (10%) 4 (8%) Нд •г ид ро то ра кс5 (10%) 8 (16%) Нд •г ид ро пе ри ка рд18 (35%) 28 (56%) 0,031 •о бм ор ок и 14 (27%) 9 (18%) Нд •к ро во ха рк ан ье2 (4%) 1 (2%) Нд •б ол ь вг ру дн ойк ле тк е 22 (42%) 25 (50%) Нд •г ол ов ок ру же ни е 20 (38%) 12 (24%) Нд •с ер дц еб ие ни е 33 (63%) 34 (68%) Нд •п ре ка рд иа ль на я п ул ьс ац ия24 (46%) 24 (48%) Нд •п ул ьс ац ияя ре мн ыхв ен35 (67%) 34 (68%) Нд •г еп ат ом ег ал ия19 (37%) 27 (54%) Нд •а кц ен т II т он а н а Л А 50 (96%) 49 (98%) Нд •ш ум ы 35 (67%) 30 (60%) Нд •«з ас то йн аяп оч ка 15 (29%) 15 (30%) Нд •п от ер я м ас сыт ел а 1 (2%) 7 (14%) 0,023 •о бщ аяс ла бо ст ь 37 (71%) 40 (80%) Нд •к аш ел ь 12 (23%) 17 (34%) Нд ЛАГ-ССД и ИЛГ и сравнившей их выживаемость. Хотя ЛАГ считается ведущей причиной смерти у больных ССД, в литературе мы обнаружили только три исследования клинических данных, гемодинамики, функции правых и левых отделов сердца и выживаемости этих групп, из которых только одно проведено на базе регистра [16, 25, 26]. Ряд работ, посвященных применению ЛАГ-специфических лекарственных препаратов (аналоги простациклина, антагонисты эндотелиновых рецепоторов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа), показал улучшение выживаемости и/или функционального статуса [5, 27]. Заслуживает внимания, что в этих исследованиях изучались исходы Т аб ли ца4. Л аб ор ат ор ны е п ок аз ат ел и П ок аз ат ел ь Л АГС СДИ ЛГ р n р ез ул ьт атn р ез ул ьт ат Г ем ог ло би н, гл49 136±22 52 149±19 0,002 Э ри тр оц ит ы, .1012/л49 4,9±0,6 52 5,1±0,7 Нд Г ем ат ок ри т, % 48 41,7±4,8 51 43,6±5,9 0,083 Л ей ко ци ты .109/л49 8,3±4,0 52 7,6±2,1 Нд Т ро мб оц ит ы, .109/л49 252±86 52 228±63 Нд С ОЭ м м/ч49 19±18 46 9±19 0,000 А СТ Е д/л50 27±15 52 31±19 Нд А ЛТ Е д/л50 31±33 52 27±17 Нд О бщ ийб ил ир уб ин м км ол ь/л50 15±9 50 31±24 0,000 П ря мо й б ил ир уб ин м км ол ь/л40 5,6±5,3 4 18,5±5,9 0,000 Г ГТ П, Е д/л48 116±142 30 67±60 0,079 Щ Ф, Е д/л47 124±76 42 200±100 0,000 Л ДГ Е д/л46 316±134 40 517±143 0,000 К ре ат ин ин м км ол ь/л50 91±39 52 90±21 Нд С КФ м л/м ин49 77±32 52 76±22 Нд М оч ев ин а, м мо льл50 7,3±3,8 48 6,1±2,4 Нд М оч ев аяк ис ло та м км ол ь/л49 466±164 35 366±126 0,007 С РБ м г/л47 9,4±15,1 27 1,1±1,0 0,000 NT-proBNP, п г/м л 36 1170 (271; 4522) 27 1712 (975; 3093) Нд П ри ме ча ни е. А СТ-а сп ар та та ми но тр ан сф ер аз а, А ЛТ-а ла ни на ми но тр ан сф ер аз а, С КФ-с ко ро ст ь к лу бо чк ов ойф ил ьт ра ци и. Т аб ли ца5. Д ан ны е и нс тр ум ен та ль ны х о бс ле до ва ни й П ар ам ет рыИ ди оп ат ич ес ка я Л АГ(n=52) Л АГС СД(n=50) р Ч СС вм ин79±11 79±10 Нд Д ПП м м р т. с т. 6,5±4,9 7,4±4,9 Нд Д ПЖ си ст м м р т. с т. 85,9±25,6 73,4±19,1 0,055 Д ПЖ ди ас т, м м р т. с т. 0,95±7,6 7,02±5,59 0,000 Д ПЖ ср м м р т.с т. 11,7±6,0 28,5±12,7 0,000 Д ЛА си ст м м р т. с т. 91,0±24,6 75,4±18,5 0,004 Д ЛА ди ас т, м м р т. с т. 37,0±12,0 33,4±9,9 Нд Д ЛА ср м м р т. с т. 57,5±15,3 49,1±11,5 0,029 Д ЗЛ К, м м р т. с т. 6,1±2,8 8,6±3,5 0,000 С В, лм ин4,3±1,5 4,6±1,8 Нд С И, лм инм2 2,5±0,8 2,6±0,9 Нд У О, м л 54,2±24,1 59,9±25,8 Нд Л СС е д. В уд а 13,2±5,2 10,6±5,8 0,000 Ф ВДn=25 n=45 Ф ЖЕ Л, % 97,7±10,7 96,3±16 Нд DLCO, % 68,5±12,8 46,9±13,5 0,000 Ф ЖЕ Л/DLCO 1,5±0,3 2,2±0,7 0,000 П ри ме ча ни е. Ч СС-ч ас то тас ер де чн ыхс ко ра ще ни й, Д ЗЛ К -д ав ле ни е з ак ли ни ва ни я вл ег оч ны х к ап ил ля ра х, Ф ВД-ф ун кц ияв не шн ег о д ых ан ия DLCO -д иф фу зн аяе мк ос тьл ег ки х д ляо ки сиу гл ер од а. ЛАГ, при этом пациенты с ЛАГ-ССД имели худший прогноз, чем больные ИЛГ [27, 28]. Причина этого различия остается до сих пор неясной, но может быть обусловлена тяжестью заболевания, микрососудистым поражением ПЖ и сопутствующим заболеванием левых отделов сердца. Исходные гемодинамические параметры в изучаемых подгруппах продемонстрировали, что пациенты имеют аналогичное снижение сердечной функции, несмотря на более низкое ДЛАср у больных с ССД. Этот феномен при сходных анатомических изменениях правых отделов сердца в обеих группах позволяет заключить, что у пациентов с ЛАГ-ССД снижена способность к ремоделированию правых отделов сердца при увеличении ЛСС. Данная дезадаптация, механизмы которой пока не объяснены, может отчасти быть результатом воспаления и фиброза, на что указывают результаты эндомиокардиальных биопсий у пациентов с ССД [29], значительно отличающихся при ИЛГ и субклиническом атеросклерозе. При терминальной ЛАГ ДЛАср может уменьшиться вследствие снижения СВ [30]. Это позволяет предположить, что более низкое ДЛАср у пациентов с ЛАГ-ССД связано с более тяжелой правожелудочковой дисфункцией по сравнению с больными ИЛГ. Однако в нашем исследовании не наблюдалось ожидаемого снижения СВ у пациентов с ССД по сравнению с ИЛГ. Кроме того, не было выявлено различий ФК в исследуемых группах, что подразумевает также отсутствие различий в тяжести заболевания. Это косвенно подтверждается результатами 6-МТХ, не показавшими существенных различий в пройденной дистанции, хотя различия индекса Борга приближались к статистически значимым. Необходимо учитывать, что пациенты с ЛАГ- ССД были на 15 лет старше больных ИЛГ. История развития заболевания практически не различалась в исследуемых группах, исключение составляют обмороки как первый симптом у пациентов с ИЛГ. Интересным представляется также и отсутствие принципиальных особенностей клинической картины на момент верификации диагноза, что происходило на 10 мес позже у больных ИЛГ. Лишь достоверное увеличение частоты выпота в полости перикарда и предшествующее похудение были характерны для ЛАГ-ССД. Известно, что наличие выпота в полости перикарда у больных ЛАГ обусловлено повышением ДПП [31-33]. В исследовании A.Hinderliter и соавт. присутствие перикардиального выпота было предиктором высокой смертности у пациентов с ИЛГ [31]. M.Fisher и соавт. [25] показали значимое увеличение частоты летальных исходов у больных ЛАГ-ССД при развитии гидроперикарда в процессе наблюдения. Появление выпота в полости перикарда, встречавшегося почти в 2 раза чаще у пациентов с ЛАГ- ССД, может быть отражением декомпенсацией правожелудочковой недостаточности. Не следует забывать, что гидроперикард -частая ЭхоКГ-находка у пациентов с ССД, которая может быть проявлением серозита в рамках системного заболевания и свидетельствует о худшем прогнозе (вне зависимости от наличия ЛАГ) [34, 35]. Полученные нами результаты показали значительное снижение ДСЛ у пациентов с ССД, что сопоставимо с имеющимися в литературе данными. На фоне общего клинического сходства ЛАГ-ССД и ИЛГ неожиданными оказались многочисленные расхождения, выявляемые в лабораторных данных. По данным G.Ruiter [36], снижение уровня железа выявлено у 30 (43%) пациентов с ИЛГ, причем анемия обнаружена только у 12 больных. Средний уровень гемоглобина в этой группе находился в нормальных пределах, но был достоверно ниже, чем у пациентов без дефицита железа. Дистанция 6-МТХ зависела от уровня сывороточного железа, но не различалась при анемическом и неанемическом железодефиците. У всех пациентов были исключены другие причины дефицита железа. Истинный железодефицит сложно определить у больных с хроническими заболеваниями, такими как ЛАГ, с использованием стандартных лабораторных технологий из-за наличия персистирующего воспаления. При этом повышается уровень ферритина, снижаются концентрация железа и железосвязывающая способность трансферрина. Уровни циркулирующих растворимых рецепторов к трансферрину в целом не подвергаются влиянию длительного воспаления. C.Rhodes и соавт. [37], используя пороговые уровни растворимых рецепторов к трансферрину в 28,1 нмоль/л, выявили высокую частоту встречаемости (63%) железодефицита без анемии у пациентов с ИЛГ. Железодефицит, определенный по уровню циркулирующих растворимых рецепторов к трансферрину, связан со снижением дистанции 6-МТХ, ФК и является предиктором выживаемости вне зависимости от ФК и возраста. При анализе больных ССД было установлено достоверное увеличение числа пациентов с дефицитом железа при наличии у них ЛАГ, уровни гемоглобина же существенно не различались. Обсуждается влияние уровня железа на выживаемость пациентов с ЛАГ, однако данные этого исследования не следует без наличия дополнительных данных экстраполировать на нашу когорту больных ЛАГ [38]. Все это может объяснить достоверное снижение гемоглобина в группе с ЛАГ-ССД и предполагает возможное влияние этого феномена на выживаемость данных пациентов. СН с перегрузкой малого и большого кругов кровообращения и снижением перфузии лежит в основе пече- Т аб ли ца6. К ом ор би дн ос тьн а м ом ен т в кл юч ен ияви сс ле до ва ни е П ат ол ог ия И ди оп ат ич ес ка я Л АГ(n=52) Л АГС СД(n=50) p а бс % а бс % И нф ек ци и 1 3 12 24 0,000 Т ро мб оз0 0 2 4 Нд А не ми я 4 8 7 14 Нд Д еп ре сс ия3 6 6 12 Нд А Г 5 10 23 46 0,000 О нк ол ог ия0 0 2 4 Нд П ат ол ог иящ ит ов ид но й ж ел ез ы 13 25 17 34 Нд А рт ер иа ль на я г ип от ен зи я 35 67 19 38 0,003 П ор аж ен иеп еч ен и 3 6 5 10 Нд С ах ар ны й д иа бе т 0 0 5 10 0,060 И ше ми че ск аяб ол ез ньс ер дц а 0 0 5 10 0,060 Х ро ни че ск аяо бс тр ук ти вн аяб ол ез ньл ег ки х 2 4 4 8 Нд ночной дисфункции, наблюдаемой у пациентов с ЛАГ [39]. Развитие застойной печени с характерными патоморфологическими изменениями (≪мускатная печень≫) вследствие повышенного центрального венозного давления, как полагают, вызывает повышение прямого и связанного билирубина сыворотки. Гемодинамические нарушения не приводят к масштабному некрозу гепатоцитов вследствие особенности кровоснабжения печени. Значимое увеличение трансаминаз развивается только в случаях критической гипотонии или гипоперфузии. Многократное увеличение ДПП ассоциируется с холестатическими изменениями [40], а повышение центрального венозного давления ухудшает функцию гепатоцита [41]. Таким образом, повышение билирубина более чувствительно к гемодинамическим изменениям, чем увеличение сывороточных трансаминаз. Изменения функции печени в исследуемых группах соответствуют описанным закономерностям. У пациентов с ИЛГ повышенный уровень билирубина ассоциирован с увеличением ЩФ и общей ЛДГ. В группе больных ЛАГ- ССД при нормальном уровне билирубина отмечается нормальный уровень ЩФ и ЛДГ. Повышение ГГТП обусловлено характерным для ССД синдромом холестаза в рамках билиарного цирроза. Однако при сравнительном анализе признаков печеночной дисфункции ее преобладание у пациентов с ИЛГ не соответствует гемодинамическим показателям и выживаемости. Этот вопрос остается неясным и требует дополнительного изучения. Тем не менее гипербилирубинемия -это мощный, доступный, легко воспроизводимый маркер тяжелой правожелудочковой недостаточности и прогноза пациентов с ЛАГ. Ишемия легочной ткани вносит ключевой вклад в повышение уровня мочевой кислоты, увеличиваясь пропорционально тяжести гипоксии у больных ЛАГ, хронической обструктивной болезнью легких и обструктивным апноэ. Тканевая ишемия достоверно вызывает снижение уровня аденозинтрифосфата и активирует деградацию пуриновых нуклеотидов до мочевой кислоты, приводя к гиперпродукции уратов в сердце, легких, печени и скелетной мускулатуре. Уровень МК положительно коррелировал с ЛСС и обратно с СВ, уменьшался при назначении простаноидов. Среди неинвазивных маркеров прогноза сывороточный уровень мочевой кислоты был независимо связан со смертностью пациентов с ИЛГ [42]. У пациентов с хронической СН сывороточный уровень мочевой кислоты коррелирует с интерлейкином-6, растворимыми рецепторами фактора некроза опухоли, растворимыми молекулами межклеточной адгезии, Е-селектином. Уровень мочевой кислоты при хронической СН независим от дозы применяемых диуретиков, возраста, индекса массы тела, употребления алкоголя, сывороточного уровня креатинина, плазменного уровня инсулина и глюкозы, инсулинорезистентности [43]. Наши данные подтверждают закономерности, выявленные другими авторами. Уровень МК в группе пациентов с ЛАГ-ССД был достоверно выше, чем в группе ИЛГ, что отражается в худшем прогнозе [42]. Нами обнаружено, что пациенты с ЛАГ-ССД с момента постановки диагноза и начала ЛАГ-специфической терапии имеют больший риск летального исхода по сравнению с больными ИЛГ. Так 1, 3 и 5-летняя выживаемость составила 92, 76,7 и 71,3% соответственно у пациентов с ЛАГ- ССД и 97,9, 93,2 и 86,3% соответственно -у больных ИЛГ. В связи с тем что около 40% пациентов с ЛАГ-ССД диагноз был установлен в I и II ФК, можно констатировать, что диагноз ЛАГ у больных с ССД в наших исследованиях верифицировался раньше, чем в ранее опубликованных [44]. Долгосрочная выживаемость пациентов с ЛАГ-ССД низкая, но менее драматичная, чем в ранних сообщениях [45]. Это улучшение выживаемости может отражать эффект комбинации недавних достижений в терапии, интегрированного мультидисциплинарного подхода к данным больным и раннего выявления ЛАГ. Наблюдаемая нами когорта включает пациентов, диагностированных после 2009 г., в то время, когда ЛАГ-специфическая терапия в нашей стране была уже доступна. Хотя пациенты с ЛАГ-ССД хуже отвечают на ЛАГ-специфическую терапию по сравнению с ИЛГ [5], терапия антагонистами эндотелиновых рецепторов была возможной альтернативой для пациентов, которые не могли получать внутривенный простациклин (не зарегистрирован в Российской Федерации). Мы предполагаем, что худший прогноз пациентов с ЛАГ-ССД обусловлен генерализованной сосудистой дисфункцией и фиброзом, приводящими к дисфункции миокарда и ограничению функциональной адаптации ПЖ. Полученные нами данные подтверждают это, а нерешенные проблемы требуют дополнительных исследований.

About the authors

N N Yudkina

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

E G Valeeva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I N Taran

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E V Nikolaeva

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

V M Paramonov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I A Kurmukov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

Z S Valieva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

O A Arkhipova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A V Volkov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

E L Nasonov

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files