Fixed combination of amlodipine and lisinopril effectiveness in hypertensive smokers

Full Text

Введение Артериальная гипертония (АГ) и курение являются самыми частыми причинами смертности во всем мире и лежат в основе более чем 20% преждевременных смертей среди всего населения земного шара [1]. Согласно результатам масштабного многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) [2], в котором изучалась распространенность поведенческих факторов риска (ФР), в том числе курения, среди населения ряда регионов России (n=18 305) распространенность курения составила 27,7%. Распространенность курения среди российских мужчин была выше, чем среди женщин (40,0 и 12,8% соответственно). Данные ЭССЕ-РФ согласуются и с данными Росстата (2011 г.), полученными при обследовании 19 905 россиян: распространенность курения составляла 25,7% [3]. Пассивному курению в России до вступления в силу в 2013 г. запрета на курение в общественных местах были подвержены более 50% взрослого населения [4]. По данным Минздрава России [5] потери потенциальных лет жизни в трудоспособном возрасте, связанные с преждевременной смертностью, обусловленной курением, в среднем составляют у мужчин 9 лет, у женщин - 5,6 года. Важно отметить, что повышенное артериальное давление (АД) и курение представляют собой главные ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и мозговой инсульт [1]. Как показано в исследованиях, одним из важных негативных ко-эффектов курения и повышенного АД служит повышение выраженности маркеров сердечно-сосудистого риска, в частности увеличение концентрации в крови фибриногена и утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий [1]. Курение и АГ оказывают прямое потенцирующее действие на риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, связанных с атеросклеротическим поражением и тромбообразованием [1]. Согласно российским [6] и европейским [7] рекомендациям по диагностике и лечению АГ курение входит в число ФР у пациентов с АГ. При курении стимулируются центральный отдел симпатической нервной системы и нервные окончания, что вызывает острое повышение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), которое сохраняется в течение 15 мин после выкуривания одной сигареты [7]. Наряду с этим в процессе курения происходит изменение концентрации в крови катехоламинов и нарушение барорефлекторного аппарата [7]. На сегодняшний день существует мало данных о хронических эффектах курения на офисное АД, и последнее не снижается при отказе от курения [7]. Вместе с тем в исследованиях с использованием суточного мониторирования АД (СМАД) продемонстрировано, что как у курящих лиц с нормальным АД, так и у нелеченых курящих пациентов с АГ дневное АД оказывается более высоким, чем у некурящих [7]. Что касается медикаментозного контроля АД у пациентов с АГ, то на сегодняшний день, исходя из действующих российских и европейских рекомендаций по диагностике и лечению АГ [6, 7], все приоритеты в данном вопросе отданы комбинированной антигипертензивной терапии. В частности, пациентам высокого и очень высокого риска уже на старте лечения показано назначение нескольких антигипертензивных препаратов (АГП), в первую очередь в виде фиксированных комбинаций (ФК), поскольку такая схема лечения обладает несомненными преимуществами: всегда является рациональной, представляет собой наиболее эффективную тактику достижения и поддержания целевого уровня АД, обеспечивает лучшую органопротекцию и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений, а также позволяет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов лечению [6]. С другой стороны, благодаря исследованиям ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) [8] и ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [9] в настоящее время особое внимание заслуженно привлечено к ФК ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и дигидропиридинового антагониста кальция. Первой такой зарегистрированной в России комбинацией стала ФК лизиноприла и амлодипина (ФК А/Л) (препарат Экватор®, «Гедеон Рихтер», Венгрия). Принимая во внимание указанные факты, мы провели исследование, цель которого: 1) сравнительный анализ особенностей профиля АД у пациентов среднего возраста (45-65 лет) с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии 1-2-й степени без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от статуса курения; 2) оценка влияния на данные показатели ФК А/Л. Материалы и методы На I этапе исследования на базе Городской клинической больницы им. Е.О.Мухина (Москва) были обследованы 60 нелеченых пациентов с ГБ II стадии 1-2-й степени (31 мужчина, 29 женщин, 36,7% - курильщики, средний возраст 53,6±0,8 года), которые были подразделены на 2 группы в зависимости от статуса курения. Критерии включения в исследование: пациенты с ГБ II стадии, мужчины и женщины в возрасте от 45 до 65 лет; офисное систолическое АД (САД) 140-179 мм рт. ст. и/или офисное диастолическое АД (ДАД) 90-109 мм рт. ст.; отсутствие медикаментозной антигипертензивной терапии или нерегулярный прием гипотензивных препаратов минимум 12 нед до включения в исследование. Критерии невключения в исследование: отсутствие готовности к сотрудничеству; ожирение 3-й степени [10]; возраст до 45 лет или старше 65 лет; беременность, лактация; уровень АД≥180/110 мм рт. ст.; клинически значимое заболевание сердца (в том числе кардиогенный шок и острая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, AV-блокада 2 и 3-й степени без искусственного водителя ритма, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный и митральный стеноз, хроническая сердечная недостаточность); печени; почек [в том числе почечная недостаточность тяжелой степени - скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI [11] менее 30 мл/мин/1,73 м2, гемодиализ, анурия]; органов дыхания; желудочно-кишечного тракта; клинически значимое иммунологическое заболевание, в том числе системная красная волчанка; клинически значимое эндокринное заболевание, включая сахарный диабет и вторичные АГ; подагра; психические заболевания и расстройства, деменция, зависимость от лекарственных препаратов, наркотических средств или алкоголя; метаболический ацидоз; клинически значимые неврологические заболевания (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторная ишемическая атака в анамнезе любой давности); хирургическая операция в течение предыдущих 3 мес (за исключением стоматологических или косметических операций); повышенная чувствительность к лизиноприлу/амлодипину и/или другим ИАПФ/производным дигидропиридина; повышенная чувствительность к другим компонентам препарата Экватор®; отек Квинке в анамнезе, в том числе на фоне применения ИАПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; прием каких-либо лекарственных средств (включая регулярный прием АГП), которые могут повлиять на результаты исследования в течение 12 нед до включения, на момент включения и до окончания исследования. Всем участникам исследования выполняли клинический осмотр с измерением офисного АД, ЧСС, роста, массы тела, окружности талии (ОТ), расчетом индекса массы тела (ИМТ); СМАД в течение 24 ч (монитор «Союз» - «ДМС», МДП-НС-02с, Россия) согласно рекомендациям по проведению СМАД Европейского общества по артериальной гипертензии [12, 13]; трансторакальную эхокардиографию (аппарат Vivid 7 Dimension, GE Vingmed Ultrasound A/S, Horten, Norway) согласно рекомендациям по количественной оценке структуры и функций камер Американского эхокардиографического общества (ASE) и Европейского общества по сердечно-сосудистой визуализации 2015 г. [14]; биохимический анализ крови (показатели липидного спектра, уровень глюкозы и креатинина). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался по формуле ASE [14]. Критерием гипертрофии у мужчин являлась величина ИММЛЖ более 115, у женщин - более 95 г/м2 [14]. На II этапе исследования из общей группы пациентов с ГБ была сформирована подгруппа из 30 пациентов: 16 мужчин; средний возраст 52,7±1,1 года, курильщики 40% (12 человек), ожирение 1-2-й степени имели 14 (46,7%) человек, которые получали ФК А/Л (препарат Экватор®) в стартовой дозе 5/10 мг. Если через 2 нед после начала стартовой терапии АД составляло 140/90 мм рт. ст. [6, 7] и выше, дозу ФК А/Л увеличивали до 5/20 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Если и после этого через 2 нед АД было выше 140/90 мм рт. ст., доза исследуемой ФК увеличивалась до 10/20 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Если еще через 2 нед АД не достигало целевых значений ниже 140/90 мм рт. ст., пациента из исследования исключали. Препарат приобретался пациентами самостоятельно. После достижения целевого АД ниже 140/90 мм рт. ст. терапию в подобранном сочетании доз продолжали еще в течение 12 нед, после чего повторяли СМАД и анализировали данные АД в зависимости от статуса курения пациентов. Статистическая обработка данных выполнялась в программных пакетах Microsoft Excel 2010 и SPSS Statistics 20 на персональном компьютере под управлением ОС Windows 7. Нормальность распределения полученных параметров оценивалась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий количественных данных определялась на основании однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и с помощью таблиц сопряженности (критерий c2) для категориальных переменных. Для ненормально распределенных показателей применялся непараметрический критерий U Манна-Уитни и критерий знаковых рангов Вилкоксона. Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Корреляционную связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95%. Количественные показатели приведены в виде средних величин (М) с соответствующими им стандартными ошибками среднего (m). Статистически значимыми считались результаты при p<0,05. Результаты I этап исследования Характеристика обследованных лиц представлена в табл. 1. Между группами курильщиков и некурящих пациентов с ГБ не было выявлено достоверных различий по полу, возрасту, ИМТ, ОТ, уровню общего холестерина, триглицеридов, глюкозы. В группе курящих пациентов были достоверно ниже уровень креатинина (p<0,05), выше СКФ и имело место достоверно большее число (p<0,001) пациентов с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) выше 3 ммоль/л. В группах курящих и некурящих пациентов с ГБ не было выявлено достоверных различий в уровне офисного САД (152,6±3,1 и 153,5±2,3 мм рт. ст. соответственно), ДАД (95,1±1,4 и 97,0±1,0 мм рт. ст. соответственно) и пульсового АД - ПАД (57,5±2,2 и 56,5±2,2 мм рт. ст. соответственно). Достоверных различий по среднесуточным, среднедневным, средненочным показателям САД, ДАД и ПАД в подгруппах пациентов-курильщиков и некурящих пациентов с ГБ выявлено не было (табл. 2). Также между подгруппами отсутствовали различия в значениях параметров вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы (табл. 3). Достоверных различий по эхокардиографическим параметрам, толщине стенок левого желудочка и ИММЛЖ между подгруппой курящих пациентов с ГБ и подгруппой некурящих пациентов с ГБ выявлено не было. II этап исследования. Влияние ФК А/Л на параметры АД в зависимости от статуса курения Все 30 (100%) пациентов, получавших ФК А/Л, достигли целевых показателей офисного АД (<140/90 мм рт. ст.) в конце периода наблюдения (10 человек - на дозе 5/10 мг, 8 человек - на дозе 5/20 мг и 12 человек - на дозе 10/20 мг). В подгруппах курящих и некурящих пациентов с ГБ на фоне терапии ФК А/Л произошло достоверное снижение офисного САД, ДАД, ПАД (табл. 4). Достоверных различий в динамике показателей офисного АД между подгруппами обнаружено не было. Динамика АД по данным СМАД на фоне терапии представлена в табл. 5. В обеих группах произошло достоверное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД, ДАД, ПАД. Достоверных различий в динамике показателей АД по данным СМАД между подгруппами курящих и некурящих пациентов с ГБ обнаружено не было (см. табл. 5). В конце периода наблюдения в обеих подгруппах произошло достоверное снижение вариабельности САД в дневное время и ДАД в ночное время (табл. 6). Кроме того, в подгруппе курящих пациентов с ГБ, в отличие от некурящих, выявлено также достоверное снижение вариабельности ДАД в дневное время. В табл. 7 представлены показатели утренней динамики АД на фоне лечения ФК А/Л. В подгруппах курящих и некурящих пациентов с ГБ произошло достоверное снижение величины и скорости утреннего подъема как САД, так и ДАД. Достоверных различий в указанных параметрах между подгруппами обнаружено не было. Обсуждение Существует большое количество механизмов, благодаря которым курение опосредованно приводит к поражению сердечно-сосудистой системы. Большинство из них связано с ускорением сосудистого старения. Курение запускает сосудистый оксидативный стресс, и этот процесс является многофакторным. Курение можно подразделить на две фазы: вдыхание взвешенных частиц и вдыхание газовой среды, которая содержит высокие концентрации активных форм кислорода (АФК), оксида азота (NO), пероксинитрита и/или свободных органических радикалов [15]. Помимо этих быстро распадающихся и обладающих высокой реакционной способностью субстанций, твердые частицы сигаретного дыма, особенно в присутствии АФК, могут провоцировать воспалительный ответ в легких, активировать иммунокомпетентные клетки с продукцией ими собственных АФК и провоспалительных цитокинов. Кроме того, предполагается, что осадочные экстракты сигаретных смол содержат прооксидантные вещества, которые потенцируют образование клетками АФК [16]. Они включают в себя хиноны, гидрохиноны, семихиноны, семейство a, b-ненасыщенных альдегидов, в том числе акролеин и кротоновый альдегид, и многие насыщенные альдегиды. Эти водорастворимые компоненты сигаретного дыма, вероятно, проникают в системный кровоток и напрямую запускают оксидативный стресс в системном сосудистом русле. Данная гипотеза подтверждается клиническими и экспериментальными работами, демонстрирующими возникновение генерализованной эндотелиальной дисфункции практически во всем сосудистом ложе [15], которая служит индикатором усиленного оксидативного стресса. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что компоненты сигаретного дыма могут напрямую активировать продукцию АФК в сосудах и вызывать системную эндотелиальную дисфункцию [17]. Общеизвестны описанные выше вазо- и кардиопротективные эффекты NO, который в норме синтезируется при участии эндотелия. Важно отметить, что у курильщиков нарушена способность коронарных артерий к дилатации и, как следствие, снижен порог возникновения ишемии. Более того, даже эпизодическое курение увеличивает вазомоторный тонус коронарных артерий и значимо уменьшает миокардиальный резерв кровотока [17]. Имеются достоверные сведения о том, что решающую роль в дисфункции эндотелия на фоне курения играет снижение количества NO и увеличение количества АФК, прежде всего супероксид-аниона [15], синтезируемого под действием НАД(Ф)-Н-оксидазы и ксантиноксидазы, которые также активируются компонентами сигаретного дыма. Повышенная активность НАД(Ф)-Н-оксидазы служит одной из главных причин эндотелиальной гиперпродукции супероксид-аниона при патологических состояниях, ассоциированных с ускоренным сосудистым старением, включая АГ и гипергомоцистеинемию [18]. Также выявлена способность компонентов сигаретного дыма запускать апоптоз эндотелиоцитов посредством индукции каспазы-3 [19]. Необходимо отметить, что значительная часть супероксид-аниона превращается в мощный окислитель - пероксид водорода под действием супероксиддисмутазы, обладающей высокой константой скорости [20]. Еще одним важным источником АФК в сердце и сосудах служат митохондрии. Имеются данные, свидетельствующие о том, что компоненты сигаретного дыма нарушают работу митохондрий и влекут развитие митохондриального оксидативного стресса в разных типах клеток, в том числе составляющих сердечно-сосудистую систему [21]. В недавних исследованиях выявлено наличие у акролеина, главного токсического вещества сигаретного дыма, способности вызывать оксидативное повреждение митохондрий; также у курильщиков обнаружены высокие уровни оксидативно поврежденной митохондриальной ДНК [15]. Помимо повышенной концентрации супероксид-аниона и пероксида водорода (которые также участвуют в проатерогенных изменениях в сосудистом дереве [22], включая индукцию экспрессии провоспалительных генов), к настоящему времени имеется большое количество экспериментальных данных, указывающих, что пероксинитрит, синтезируемый из NO и супероксид-аниона, представляет собой главную угрозу функциональной целостности эндотелия [18]. Сигаретный дым, с одной стороны, сам изначально содержит пероксинитрит, который проникает в системный кровоток, а с другой - в нем находятся субстанции, ведущие к гиперпродукции пероксинитрита внутри клеток [23]. Повреждающий потенциал пероксинитрита заключается в его исключительной способности напрямую окислять вещества, а также участвовать в радикал-опосредованных реакциях нитрирования. Такие свойства позволяют пероксинитриту существенно нарушать функцию значительного числа белков (например, глутатионпероксидазы, играющей антиоксидантную роль; миелопероксидазы), повреждать мембрану клетки за счет перекисного окисления липидов, выключать критически значимые метаболические механизмы в митохондриях, вызывать серьезную альтерацию нуклеиновых кислот и запускать важнейшие сигнальные пути клеточного разрушения и воспаления, регулируемые ядерными PARP [Poly (ADP-ribose) polymerase] энзимами [24]. Эти повреждения настолько выражены, что делают несостоятельными механизмы репарации и ведут к гибели клетки через некроз либо апоптоз. Также имеются данные исследований, доказывающие прямое включение пероксинитрита и других АФК в сигнальные пути, опосредованные активацией ядерного фактора kВ [25], и как результат - индукцию широкого спектра провоспалительных механизмов, в том числе образование цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул, которые предрасполагают к развитию атеросклероза. В дополнение к этому установлено, что при старении, АГ и гипергомоцистеинемии [15] пероксинитрит нередко потенцирует в коронарных артериях экспрессию фактора некроза опухоли a, который, в свою очередь, координирует здесь атерогенез. Курение также увеличивает окислительную модификацию ДНК [26], способствуя тем самым ускоренному старению и канцерогенезу. Доказано, что компоненты сигаретного дыма вызывают схожие между собой повреждения ДНК в культуре фибробластов легких и эндотелиоцитах [27]. Поскольку in vivo эндотелий представляет собой первоочередную линию защиты от циркулирующих в крови токсических веществ, предполагается выраженная окислительная модификация ДНК именно в клетках сосудистого русла. В настоящее время становится очевидным, что процессы репарации ДНК, в том числе на фоне повреждений, индуцированных курением, значимы с точки зрения ускоренного старения. Репарация окислительно модифицированной ДНК отличается широкомасштабностью и затрагивает большое количество участков генетического материала. Исходя из этого, считается, что изменения процессов репарации на фоне такой ее экстенсивности могут играть роль в преждевременном старении и канцерогенезе. В ряде работ [15] продемонстрирована прямая корреляционная зависимость между продолжительностью жизни и скоростью и точностью восстановления ДНК. Более того, B.Ames [28] была выдвинута гипотеза о непосредственной связи между окислительной модификацией ДНК и старением. На сегодняшний день собраны убедительные доказательства о еще одном важном механизме, являющемся медиатором отрицательных эффектов оксидативного стресса в эндотелии. Он заключается в активации PARP, ферментов, находящихся в ядре клеток эукариот [15]. In vitro индукция PARP наблюдалась в разных типах клеток, подвергшихся воздействию АФК и пероксинитрита. In vivo активация PARP в клеточных элементах сердца и эндотелиоцитах признана универсальным окислительно-ассоциированным эффекторным звеном в многообразных патологических состояниях, связанных с ускоренным сердечно-сосудистым старением [29]. Важно отметить, что компоненты сигаретного дыма активируют PARP в эндотелиоцитах коронарных артерий [30]. PARP-1 участвует в регуляции транскрипции генов в многих тканях. В частности, установлено их ключевое значение в опосредованной ядерным фактором kВ экспрессии провоспалительных цитокинов [31]. Данные эпидемиологических исследований указывают на самостоятельную потенцирующую роль пожилого возраста в развитии атеросклероза, и представляется, что кумулятивный эффект старения и курения оказывает негативное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. С момента выдвижения в 1956 г. D.Harman [32] свободнорадикальной теории старения накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о взаимосвязи сердечно-сосудистого старения с усиленным окислительно-нитрозативным стрессом и снижением биодоступности NO [33]. С возрастом происходит увеличение активности и экспрессии НАД(Ф)-Н-оксидазы в сосудах, сочетающееся с угнетением антиоксидантных механизмов, например экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы [15]. Опираясь на эти факты, можно предположить, что по мере старения артерии становятся более чувствительны к оксидативному стрессу, индуцированному курением. Это подтверждается данными, демонстрирующими повышенное образование АФК в стареющих артериях на фоне курения [15]. В ряде исследований описан провоспалительный шифт в экспрессии сосудистых цитокинов в коронарных артериях на фоне старения [34]. Важно отметить повышенное образование в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках с возрастом таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли a и b, интерлейкин-6, и повышение с возрастом аффиности ядерного фактора kВ [15]. Таким образом, предполагается, что возраст-обусловленный окислительно-нитрозативный стресс запускает и поддерживает активность ядерного фактора kВ и/или PARP (даже в отсутствие экзогенных прооксидантных факторов). Поскольку разнообразные антиоксидантные и противовоспалительные (например, NO-зависимые сигнальные) пути угнетаются с возрастом, можно сделать вывод о чрезвычайной уязвимости стареющих сосудов к провоспалительному влиянию сигаретного дыма. Курение также влияет на жесткость артерий. В связи с этим заслуживает внимания работа A.Mahmud и соавт. [35], в которой на группе из 185 курильщиков и некурящих (средний возраст 22±5 лет) оценивались острые и хронические эффекты курения на свойства магистральных артерий. Состояние артериального русла оценивалось с помощью аппланационной тонометрии и оценки аортальной скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). Было выявлено, что аортальное САД и индекс аугментации были достоверно выше, а амплификация ПАД на участке аорта-плечевая артерия достоверно ниже у курильщиков по сравнению с некурящими. Острыми эффектами, возникающими непосредственно после курения, явились достоверное увеличение аортального АД и АД, измеренного на плечевой артерии, индекса аугментации и СРПВ. Таким образом, данное исследование указывает на то, что кроме всего прочего курение также повышает жесткость магистральных артерий. Помимо этого снижение амплификации ПАД у курильщиков отражает снижение эластичности у них артериального русла. В других работах продемонстрировано, что курение также уменьшает податливость как магистральных артерий эластического типа, так и артерий мышечного типа среднего калибра [35]. Y.Liang и соавт. [36] показали повышение индекса жесткости сонных артерий у курильщиков среднего и старшего возраста в сравнении с некурящими лицами. В дополнение к описанным механизмам влияния курения на сосуды повышение жесткости артерий у курильщиков может быть обусловлено увеличением количества образующихся и циркулирующих катехоламинов, поскольку никотин также стимулирует симпатические ганглии и провоцирует в центральной нервной системе выброс симпатических медиаторов, кроме того, он угнетает продукцию NО и потенцирует эндотелиальную дисфункцию [37]. Также следует привести результаты открытой многоцентровой проспективной программы ЭКСПЕРТ (Постмаркетинговое наблюдение за эффективностью и влиянием препарата Экватор® на качество жизни у пациентов с артериальной гипертонией в амбулаторной практике) [38], в котором приняли участие 10 тыс. пациентов из 300 медицинских учреждений разных регионов России. В окончательный анализ вошло 4954 регистрационные карты. В исследование включались пациенты в возрасте 35-75 лет с впервые выявленной АГ и с ранее диагностированной АГ в случае недостижения целевых цифр АД<140/90 мм рт. ст. на фоне приема тех или иных АГП. В соответствии с решением врача включенные пациенты переводились на терапию препаратом Экватор® с отменой ранее принимаемых ИАПФ, сартанов и/или антагонистов кальция. Период наблюдения равнялся 4 нед. Необходимо отметить, что 18,6% принявших участие в исследовании являлись курильщиками, среднее число сигарет, выкуриваемых в день, составляло 14,1±6,7. Более 10 сигарет в день выкуривали 50,7% больных. Длительность курения в среднем составила 21,5±11 мес. У 40,1% пациентов длительность курения была более 20 лет. В результате исследования было показано, что препарат Экватор® обладает хорошими антигипертензивными свойствами: выраженность снижения САД и ДАД была одинаковой у лиц разного пола (соответственно -28/13,1 мм рт. ст. у женщин и -28/13,6 мм рт. ст. - у мужчин), не зависела от наличия стенокардии напряжения и сахарного диабета. Через 1 мес от начала изменения терапии целевых уровней АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли 51,5% пациентов: целевого САД - 59,7%, целевого значения ДАД - 69,4%. Необходимо привести возможные механизмы, благодаря которым ФК А/Л эффективно снижает АД у курящих больных с ГБ. В литературе имеются немногочисленные данные [39], указывающие на то, что помимо блокады образования мощнейшего вазоконстриктора - ангиотензина II, ИАПФ, в частности лизиноприл, улучшают эндотелиальную функцию у курильщиков, увеличивая как тоническое, так и рецептор-опосредованное высвобождение NO. Предполагаются как минимум три механизма увеличения биодоступности NO на фоне применения ИАПФ [39]. Первый из них связан с тем, что препараты из данной группы способствуют замедлению деградации брадикинина и его накоплению в организме, а это в свою очередь ведет к увеличению образования NO через b2-кининовые рецепторы [40]. Вместе с тем необходимо отметить, что данный путь продукции NO остается дискутабельным [41]. Другой механизм связан с тем, что ангиотензин II через повышение активности НАДФ/НАДФ-Н-оксидазы потенцирует образование супероксид-анионов [42], которые, с одной стороны, напрямую взаимодействуя с NO, ведут к его инактивации и распаду, с другой стороны, на фоне такой биохимической реакции нарастает выраженность оксидативного стресса, вызывающего окисление липопротеинов, последние, в свою очередь, после такой модификации приобретают способность увеличивать деградацию NO в еще большей степени. Третий механизм связан с прямым антиоксидантным эффектом ИАПФ, который также может улучшать биодоступность NO [39]. Что касается применения антагонистов кальция у курящих пациентов с ГБ, то здесь следует привести результаты исследования О.В.Федоришиной и соавт. [43], сравнивавших антигипертензивную эффективность карведилола, небиволола и амлодипина у курящих и некурящих больных с ГБ. В работу были включены 130 пациентов с АГ 1-2-й степени, которые получали либо карведилол (n=56), либо небиволол (n=44), либо амлодипин (n=30). Внутри каждой из 3 лечебных групп пациенты также делились на подгруппы курящих и некурящих. Период наблюдения составил 8 нед. В результате было обнаружено, что у курящих больных АГ по данным СМАД выявлено ослабление антигипертензивного эффекта карведилола для САД и ДАД и небиволола - для САД. Также отмечена высокая антигипертензивная эффективность амлодипина независимо от статуса курения. На основании этого исследователи пришли к выводу, что амлодипин следует рекомендовать как один из препаратов выбора у курящих пациентов с ГБ. Говоря о механизмах, обеспечивающих выраженное антигипертензивное действие амлодипина, авторы указывают собственно на иной способ вазодилатации на фоне применения препаратов данного класса, связанный с блокадой кальциевых каналов, а не с влиянием на симпатическую нервную систему или функцию эндотелия. Сходным образом A.Leone [44] рекомендует применение антагонистов кальция у курящих пациентов, поскольку, во-первых, на фоне курения возникает мощная вазоконстрикция, а во-вторых, с возрастом в стенке артерий формируются депозиты кальция, в еще большей степени потенцирующие их спазм. Здесь также важно принимать во внимание, что, как указывалось выше, одним из важнейших неблагоприятных эффектов вдыхания табачного дыма служит ускорение сосудистого старения, которое, в свою очередь, стимулирует инволютивные процессы в сосудистой стенке, в том числе, вероятно, и отложение кальция. В такой ситуации применение блокаторов кальциевых каналов может явиться весьма рациональной лечебной тактикой. Исходя из представленных данных, хороший антигипертензивный эффект ФК А/Л, полученный нами в подгруппе курящих пациентов с ГБ, возможно, объясняется с одной стороны, способностью ИАПФ, в частности лизиноприла, помимо торможения синтеза ангиотензина II, стимулировать образование NO, а с другой - блокадой вазоконстрикции, имеющей первостепенное значение при курении, на фоне применения антагониста кальция амлодипина в составе изучаемой ФК. Таким образом, на основании полученных в настоящей работе результатов можно сделать вывод, что ФК А/Л (препарат Экватор®) обладает эффективными антигипертензивными свойствами как у курящих, так и у некурящих пациентов с ГБ. Следует отметить, что у курящих больных ГБ нередко сочетается с дислипидемией, и в такой клинической ситуации помимо контроля АД требуется нормализация липидного профиля крови. Здесь препаратами выбора согласно рекомендациям по лечению дислипидемий Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению атеросклероза являются статины [45]. На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке для такой категории пациентов имеется уникальная тройная ФК - препарат Эквамер® («Гедеон Рихтер», Венгрия), сочетающая в себе мощные антигипертензивные свойства амлодипина и лизиноприла, а также позволяющая корригировать липидный спектр крови благодаря входящему в его состав представителю класса статинов - розувастатину. Сведения об авторах

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A I Kochetkov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files