Endothelin receptor antagonist bosentan role in modern strategy for patients with pulmonary arterial hypertension treatment

Full Text

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) относится к 1-й группе в классификации легочной гипертензии - ЛГ (рис. 1), которая характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛАср)≥25 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС)>3 ед. Вуда, нормальным давлением заклинивания легочной артерии менее 15 мм рт. ст., нормальным или сниженным сердечным выбросом (СВ), измеренным по данным катетеризации правых отделов сердца в покое. ЛАГ включает в себя идиопатическую (ИЛГ), наследуемую, индуцируемую приемом лекарственных препаратов или токсинов, а также ассоциированные формы с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-СЗСТ), ВИЧ-инфекцией (ЛАГ-ВИЧ), врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты) - ЛАГ-ВПС, портальной гипертензией, шистосомозом [1, 2]. В эру до появления препаратов патогенетической терапии ЛАГ являлась тяжелым заболеванием, приводящим к правожелудочковой недостаточности, которая, в свою очередь, очень быстро прогрессировала, приводила к развитию сердечной недостаточности и летальному исходу. С 1990-х годов отмечен значительный прогресс в лечении в связи с появлением ЛАГ-специфических препаратов. Для лечения больных могут использоваться лекарственные препараты, воздействующие на три наиболее изученных в настоящее время патогенетических механизма формирования ЛГ. Это подавление избыточного влияния эндотелина (ЭТ), увеличение концентрации оксида азота (NO) и стимуляция рецепторов простациклина [3]. ЭТ является самым мощным из известных сосудосуживающих агентов, представляет собой белок, состоящий из 21 аминокислоты. Впервые о его роли в регулировании сосудистого тонуса стали говорить в 1980 г. В настоящее время выделены три изоформы: ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3. ЭТ-1 является самым распространенным из семейства ЭТ, а также самым мощным из них вазоконстриктором, который в 10 раз сильнее ангиотензина II и в 100 раз - норадреналина. Большая часть ЭТ-1 образуется в эндотелиальных клетках, а также может синтезироваться в гладкомышечных клетках сосудов, эндометрии, нейронах, гепатоцитах, мезангиоцитах, эндотелиоцитах молочных желез и тканевых базофилах [4]. Гемодинамические эффекты ЭТ-1 развиваются посредством стимулирования двух типов рецепторов: ЭТА и ЭТВ. Установлено, что в легких ЭТА располагаются на поверхности миоцитов прекапилляров, а их активация приводит к сужению сосудов, задержке натрия, повышению кровяного давления. Рецепторы ЭТВ обнаружены на поверхности миоцитов прекапилляров и в эндотелиальных клетках, и их активация приводит к обратным эффектам: выводу натрия, повышению диуреза, повышению синтеза NO, вазодилатации и снижению кровяного давления (рис. 2). Конечный эффект ЭТ зависит от его концентрации. При низкой концентрации больше проявляется его сосудорасширяющий эффект благодаря связыванию с ЭТВ-рецепторами на эндотелии. Однако при более высокой концентрации он начинает связываться с ЭТА-рецепторами на гладкомышечных клетках и проявляет свою основную активность, вызывая значительное сужение сосудов [4]. Обнаружение повышенной концентрации экспрессии ЭТ-1 в плазме больных ЛГ явилось основанием для создания и применения антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ) в лечении этих пациентов [3]. В настоящее время среди АРЭ выделяют селективные (блокирующие рецепторы ЭТА) и неселективные (блокирующие рецепторы ЭТА и ЭТВ). К селективным относятся амбризентан и ситаксентан (в 2010 г. был запрещен к применению в связи с развитием необратимых гепатотоксичных эффектов); к неселективным - бозентан и мацитентан. Первым представителем АРЭ, рекомендованным к применению, был бозентан. Неудивительно, что в настоящее время этот препарат имеет наибольшую доказательную базу по применению у разных категорий больных ЛГ. Начиная с 2001 г., была показана его эффективность у пациентов с ИЛГ и ЛАГ-СЗСТ, далее при ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ-ВПС, у детей, у пациентов с сохранным функциональным классом (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и при хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ); рис. 3. Первые результаты были показаны в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AC-351 длительностью 12 нед [5]. В этом пилотном исследовании 32 больных с ФК III (ВОЗ) с ИЛГ или ЛАГ, связанной со склеродермией, были рандомизированы для приема бозентана или плацебо в соотношении 2:1. Пациенты получали стартовую дозу 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 нед с последующим увеличением до целевой дозы по 125 мг 2 раза в день. К 12-й неделе была получена статистически значимая разница в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) между двумя группами в 76 м (р=0,021). Дальнейший анализ показал, что эти различия проявились уже на 8-й неделе и сохранялись до 20-й. Отмечено значимое позитивное влияние на вторичные конечные точки, такие как ФК, индекс одышки по Боргу, гемодинамические показатели [сердечный индекс (СИ) +1,0 л/мин на 1 м2, р<0,0001; ЛСС - 415 дин×с/см5, р=0,0002; ДЛАср - 6,7 мм рт. ст., р=0,02; среднее давление в правом предсердии - 6,2 мм рт. ст., р=0,02 в сравнении с плацебо] и увеличение времени до клинического ухудшения между двумя группами к 12-й неделе. Далее началась серия работ BREATHE, посвященная оценке эффективности бозентана у больных с разной этиологией ЛГ. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование BREATHE-1 были включены больные с ИЛГ (70%) и ЛГ-СЗСТ (системная склеродермия 22%, системная красная волчанка 8%) с III (91,4%) и IV (8,4%) ФК (ВОЗ) [6]. 213 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для приема 250 или 500 мг бозентана в сутки (после предварительного назначения 125 мг в течение 4 нед) и плацебо. К 16-й неделе в объединенной группе пациентов, принимающих бозентан, разница дистанции Т6МХ составила 44 м (р<0,001). Меньший прирост дистанции в Т6МХ по сравнению с исследованием AC-351, вероятнее всего, связан с включением в исследование BREATHE-1 больных с IV ФК. Назначение бозентана приводило к улучшению ФК, уменьшению индекса одышки по Боргу и достоверному увеличению времени до клинического ухудшения (р=0,002). Не было выявлено достоверных различий в конечных точках в зависимости от дозы бозентана, однако в группе, получающей бозентан 250 мг 2 раза в день в сравнении со 125 мг 2 раза в сутки, отмечалась более высокая частота побочных эффектов со стороны печени в виде повышения печеночных трансаминаз (14% против 5% соответственно), что послужило в дальнейшем основанием для выбора рекомендуемой к применению дозы. При оценке результатов эхокардиографии (ЭхоКГ) и допплер-ЭхоКГ в этом исследовании было показано позитивное влиянии бозентана на систолическую и диастолическую функцию желудочков сердца в виде увеличения к 16-й неделе терапии СИ (+0,4 л/мин на 1 м2, р=0,007), скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка - ЛЖ (+10,5 см/с, р=0,003), конечно-диастолической площади ЛЖ (+4,2 см2, р=0,003); уменьшения конечно-диастолической площади правого желудочка (-2,3 см2, р=0,057), процента больных, имеющих перикардиальный выпот (-17%, р=0,05) и других показателей [7]. Бозентан является первым и пока единственным препаратом, одобренным в Российской Федерации к применению у детей при массе тела 10 кг и более. У детей было проведено несколько многоцентровых открытых исследований, в одно из которых (BREATHE-3) были включены 19 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с ИЛГ, ЛАГ-ВПС и ЛАГ-СЗСТ, примерно 1/2 из которых находились на терапии эпопростенолом. В рамках исследования препарат назначался в зависимости от массы тела пациента (рис. 4) [8, 9]. В результате 12-недельной терапии было зарегистрировано достоверное снижение ДЛАср (-8,0 мм рт. ст.; p=0,0003), ЛСС (-389 дин×с/см5, p=0,0021), индекса ЛСС (-300 дин×с/см5, p=0,0026), а также достоверное увеличение СВ (0,61 л/мин, p=0,0490), СИ (0,006 и 0,009 мл/м2, p=0,0267). 5 пациентов улучшили ФК, у 1 зарегистрировано ухудшение с III до II ФК. Была отмечена хорошая переносимость терапии, фармакокинетический профиль был схож со взрослыми. В серии открытых исследований FUTURE также изучались фармакокинетика, эффективность и безопасность разных доз бозентана у детей от 3 мес до 18 лет. Были показаны возможности положительного влияния бозентана на ФК, качество жизни, время до клинического ухудшения, гемодинамические показатели, параметры ЭхоКГ, уровень натрийуретического гормона, а также выживаемость у детей [10]. Эффективность терапии бозентаном была оценена в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BREATHE-5, куда были включены 54 пациента с синдромом Эйзенменгера III ФК вследствие больших ВПС (67% с дефектом межжелудочковой перегородки 1 см и более, 24% с дефектом межпредсердной перегородки 2 см и более и 9% с комбинацией этих дефектов). К 16-й неделе лечения бозентан продемонстрировал снижение ЛЛС (-472 дин×с/см5, р=0,038), ДЛАср (-5,5 мм рт. ст., р=0,036) и увеличение толерантности к физическим нагрузкам (Т6МХ +53,1 м, р=0,0079). При этом терапия бозентаном не ухудшала насыщение крови кислородом и характеризовалась хорошей переносимостью [11]. В группе активной терапии 35% больных против 13% в плацебо улучшили ФК до II. У больных ЛАГ вследствие ВИЧ-инфекции бозентан продемонстрировал положительную динамику относительно толерантности к физическим нагрузкам (Т6МХ +91 м, р<0,001), гемодинамических (СИ +0,9 л/мин на 1 м2, р<0,001; ЛСС -339 дин×с/см5, р<0,001; ДЛАср -11 мм рт. ст., р=0,002) и допплер-ЭхоКГ-показателей, а также улучшение качества жизни спустя 16 нед терапии. Лечение бозентаном не повлияло на эффективность антиретровирусной терапии. Не было выявлено существенных лекарственных взаимодействий между этими препаратами [12]. С учетом схожести патогенетических изменений и клинической картины у больных ХТЭЛГ и пациентов, относящихся к 1-й группе (ЛАГ), было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование BENEFiT у неоперабельных больных ХТЭЛГ и/или в случае рецидивирования тромбоэмболии легочной артерии спустя 6 мес и более после проведения эндартерэктомии из легочной артерии. Полученные данные показали позитивные результаты в отношении гемодинамических показателей (ЛСС -24,1%, р<0,0001; общего ЛСС -193 дин×с/см5, р<0,0001; СИ +0,3 л/мин на 1 м2, р=0,0007) без влияния на толерантность к физическим нагрузкам (дистанция в Т6МХ +2,2 м, р=0,5449) [13]. Вероятно, отсутствие достоверной разницы в Т6МХ связано с небольшой длительностью лечения (16 нед). В другом исследовании длительностью до 2,5 года было зарегистрировано достоверное увеличение дистанции в Т6МХ к году терапии бозентаном (52±10 м, p<0,001), а также улучшение гемодинамических показателей (увеличение СИ 0,2±0,07 л/мин на 1 м2 (p= 0,004), снижение ЛСС -138±42 дин×с/см5 (p= 0,003) [14]. Завершившееся в 2008 г. проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование EARLY показало, что у пациентов на ранних стадиях ЛАГ (ФК II) без лечения наблюдается прогрессирование заболевания по клиническим и гемодинамическим параметрам без значительного ухудшения физической работоспособности. 24-недельная терапия бозентаном в сравнении с плацебо сопровождалась снижением ЛСС (-22,6%, р<0,0001), замедлением клинического ухудшения (3,2% против 14% соответственно), меньшей прогрессией ФК без достоверного влияния на толерантность к физической нагрузке (суммарная разница в Т6МХ 19,1 м, р=0,076) [15]. Накоплены данные о долгосрочной терапии бозентаном. Положительные тенденции сохраняются также на фоне годичного приема бозентана [16]. На фоне монотерапии бозентаном выживаемость пациентов (кривые Каплан-Майера) к 12 и 24 мес составила 85% и 70% против предсказанной 69% и 57% соответственно [17]. О подобной частоте выживаемости 90% и 87% за 1 и 2 года против предсказанных 61% и 44% соответственно сообщается еще в одном одноцентровом ретроспективном исследовании [18]. В ряде исследований по оценке результатов комбинированной терапии бозентан, назначенный в качестве второго препарата, продемонстрировал клиническое улучшение по сравнению с плацебо. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BREATHE-2 изучались эффективность и безопасность комбинированной терапии бозентаном и непрерывной инфузии эпопростенолом у 33 больных ЛАГ III (76%) и IV (24%) ФК. Больным назначался эпопростенол. Через 2 дня пациенты были рандомизированы для назначения бозентана (62,5 мг 2 раза в день с увеличением дозы через 4 нед до 125 мг 2 раза) и плацебо в соотношении 2:1. К 16-й неделе в обеих группах отмечались снижение общего ЛСС, ЛСС, ДЛАср, среднего давления в правом предсердии, увеличение СИ, дистанции в Т6МХ и улучшение ФК, и хотя изменения не были достоверны, имелась тенденция к лучшим результатам в группе, получающей комбинированную терапию [19]. В исследовании COMPASS-2 бозентан назначался вторым препаратом пациентам, получающим силденафил [19]. Спустя 16 нед терапии отмечен достоверный прирост дистанции в Т6МХ +21,8 м (р=0,01) и тенденция снижения риска заболеваемости и смертности (-17%, р=0,25). Комбинация бозентана с ингаляционным илопростом или плацебо (исследование STEP-1) показала достоверное улучшение ФК (р=0,002), гемодинамических показателей (ДЛАср - 8 мм рт. ст., р<0,001; ЛСС - 254 дин×с/см5, р<0,001), увеличение времени до клинического ухудшения (р=0,022). Дистанция в Т6МХ суммарно увеличилась на 26 м (р=0,051) [20]. Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о эффективности бозентана у пациентов с ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ-ВПС, при ХТЭЛГ, у детей с ЛАГ, а также у пациентов с ФК II (табл. 1). Результаты этих исследований позволили европейским экспертам по диагностике и лечению ЛАГ включить бозентан в рекомендации по применению его в качестве препарата 1-й линии для пациентов со II и III ФК с наивысшим классом и уровнем доказательности IA (табл. 2) [1]. Бозентан является единственным препаратом ЛАГ-специфической терапии, включенным в список жизненно необходимых препаратов. Он зарегистрирован для лечения ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV ФК по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ; вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; ЛАГ, ассоциированную с ВПС и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера; а также для снижения числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей. В настоящее время еще нет достаточного числа рандомизированных клинических исследований по применению стартовой комбинированной терапии, вместе с тем комбинация АРЭ и ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) рекомендована экспертами как возможная (IIaC); табл. 3. Бозентан также может быть назначен в качестве одного из компонентов одновременно с парентеральными простаноидами в составе 2- или 3-компонентной терапии у пациентов при III и IV ФК (в настоящее время в РФ простаноиды для парентеральной терапии не зарегистрированы). Когда решается вопрос последовательной комбинированной терапии, то эксперты рекомендуют рассматривать присоединение риоцигуата, илопроста или силденафила к бозентану, присоединение бозентана к силденафилу. В принципе разрешается применение любых последовательных 2- и 3-компонентных комбинаций с участием бозентана (IIb C); табл. 4. Назначается бозентан per os в начальной дозе 62,5 мг 2 раза в день первые 4 нед независимо от приема пищи, далее в случае хорошей переносимости и отсутствия динамики печеночных ферментов и гемоглобина доза должна быть увеличена до 125 мг 2 раза в день. Наиболее частыми побочными эффектами на фоне приема бозентана являются: головная боль (22%), инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (12%), назофарингит (11%), приливы (9%), отеки нижних конечностей (8%), артериальная гипотензия (7%); наиболее серьезные: нарушения функции печени (8%) и анемия (снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л в 5,6% случаев). Повышение печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) имеет дозозависимый характер, наблюдается, как правило, в первые 16 нед терапии, протекает бессимптомно и возвращается к исходным значениям после уменьшения дозы/отмены препарата. Повышение уровня хотя бы одного из ферментов более 5 верхних границ нормы (ВГН) и более требует немедленного прекращения приема бозентана. Механизм этого побочного эффекта остается до конца невыясненным. Снижение концентрации гемоглобина также обладает дозозависимым эффектом, не является прогрессирующим и, как правило, стабилизируется после первых 4-12 нед терапии. В случае появления клинически значимого снижения гемоглобина необходимо провести обследование для уточнения причин и, при необходимости, начать специфическую терапию. У молодых мужчин АРЭ могут вызывать атрофию яичек и мужское бесплодие [21]. Противопоказаниями к применению являются: нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); исходное повышение активности печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза и/или аланинаминотрансфераза) более чем в 3 ВГН; одновременный прием циклоспорина А; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции (потенциально тератогенен, поэтому противопоказан к назначению беременным женщинам; может снижать концентрацию гормональных контрацептивов); возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма); повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата. Рекомендовано соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.), хронической обструктивной болезнью легких, легких нарушениях функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения). С конца 2017 г. в арсенале российских врачей появился генерический бозентан - препарат Бозенекс® («Сотекс», РФ), который имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом. Это повысит доступность препарата для российских пациентов. В настоящее время ведется оценка эффективности и безопасности этого препарата в клинической практике. Таким образом, эффективность бозентана доказана более чем 15-летним опытом его применения у пациентов с разной этиологией ЛГ. Доказательная база по применению бозентана в настоящее время включает наибольшее число рандомизированных клинических исследований по сравнению с другими ЛАГ-специфическими препаратами. Бозентан может с успехом назначаться пациентам с ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ-ВПС для лечения ЛГ и замедления прогрессирования заболевания при сохранном ФК как в качестве монотерапии, так и в комбинациях с препаратами других групп. Он является единственным лекарственным препаратом ЛАГ-специфической терапии, з

About the authors

O A Arkhipova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology of the National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga_ark@list.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology of the National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files