Nitrogen oxide biochemical pathway in pulmonary arterial hypertension therapy and REPLACE trial results

Full Text

Морфологический субстрат легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) - прогрессирующая облитерация легочного сосудистого русла с плексогенной артериопатией - развивается за счет эндотелиальной дисфункции, гипертрофии медии, пролиферации и фиброза интимы, воспаления и локальных микротромбозов сосудов [1-5]. Как причиной, так и следствием этих патологических процессов служит дисбаланс между эндогенными медиаторами, препятствующими развитию легочно-сосудистой болезни (оксид азота и простациклин) и потенцирующими ее (эндотелин, тромбоксан А2 и серотонин). Медикаментозное воздействие на некоторые из указанных мишеней лежит в основе современной ЛАГ-специфической терапии простаноидами, антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (иФДЭ-5) и стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) [1-5]. Последние два класса препаратов действуют по биохимическому пути оксида азота, который мы рассмотрим подробнее в свете недавно завершившегося клинического исследования RESPITE [6]. Роль эндогенного оксида азота (NO) в патогенезе ЛАГ чрезвычайно высока. К настоящему времени убедительно показано, что эндотелиальная дисфункция у больных ЛАГ всегда сопровождается уменьшением продукции оксида азота [1-5, 7-11]. Составляющие биохимического пути оксида азота (рис. 1) в организме человека были открыты во второй половине XX в. [12-15]. Оксид азота - короткоживущий реактивный газ с высокой проникающей способностью, вырабатываемый из L-аргинина NO-синтазой. Роль газообразного оксида азота в управлении функциями клеток и органов человека была доказана в 1986 г., в 1992 г. журнал «Science» назвал NO «молекулой года», а в 1998 г. R.F.Furchgott, L.J.Ignarro и F.Murad были удостоены Нобелевской премии «за открытие оксида азота, сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы» [12-17]. Асимметричный диметиларгинин (АДМА) - наиболее значимый ингибитор NO-синтазы. В легких больных ЛАГ концентрация АДМА существенно повышена [18], а экспрессия NO-синтазы - понижена [19], что может служить объяснением снижения содержания эндогенного оксида азота. Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) - ключевой фермент, рецептор эндогенного оксида азота, при воздействии которого рГЦ синтезирует циклический гуанозинмонофосфат [12, 14, 15]. Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) - сигнальная молекула, регулирует многие физиологические и патофизиологические функции сосудов, в том числе вызывает вазодилатацию (из-за релаксации гладкомышечных клеток средней оболочки), ингибирует пролиферацию, фиброз и воспаление [8, 12, 14, 15]. Молекула цГМФ, открытая в 1960-х годах, долгое время оставалась «спящей принцессой», поскольку ее биологическая роль не была известна вплоть до 1980-х годов [14]. И наконец, фосфодиэстеразы (ФДЭ) - семейство ферментов, осуществляющих инактивацию цГМФ. В органах и тканях человека представлены разные изоферменты ФДЭ. В легких локализуется преимущественно ФДЭ-5, но присутствуют и некоторые другие типы ФДЭ (1, 3 и 4-й), разрушающие цГМФ [12, 14, 15, 20]. Ингибиторы ФДЭ-5 (иФДЭ-5) увеличивают содержание цГМФ в легочных сосудах, что приводит к вазодилатации, подавлению пролиферации и прочим специфическим эффектам. Однако наличие в легких других изоферментов ФДЭ, в отношении которых активность иФДЭ-5 невелика или отсутствует, потенциально может стать причиной снижения концентрации цГМФ [11, 20, 21]. Наиболее хорошо изученным иФДЭ-5 является силденафил. Клиническая эффективность силденафила у больных ЛАГ [улучшение переносимости физической нагрузки, в том числе увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (6МХ), улучшение функционального класса (ФК) ЛАГ, качества жизни и гемодинамических показателей, удлинение времени до клинического ухудшения] показана в рандомизированных контролируемых исследованиях SUPER-1, PACES, Sastry и Singh [22-25]. Силденафил - единственный препарат своего класса, зарегистрированный для лечения легочной гипертензии в Российской Федерации [21]. Однако к настоящему времени показано, что часть пациентов с ЛАГ (по некоторым данным - до 60%) недостаточно отвечают на терапию иФДЭ-5 [10, 11, 26]. В исследовании SERAPHIN (в контрольной группе) лишь у половины пациентов, получавших монотерапию иФДЭ-5 в течение 3 лет, не отмечалось прогрессирования заболевания [6, 27]. Причины этого могут крыться в пониженной концентрации эндогенного оксида азота в стенке легочных сосудов больных ЛАГ, а также в разрушении цГМФ изоферментами ФДЭ, в отношении которых активность силденафила невелика или отсутствует [11, 20, 26]. В связи с этим было высказано предположение, что хорошей альтернативой для больных ЛАГ, не отвечающих на терапию иФДЭ-5, могли бы стать стимуляторы рГЦ [26]. Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: во-первых, способствует повышению синтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ, подобно оксиду азота и независимо от него; во-вторых, сенсибилизирует рГЦ к эндогенному оксиду азота путем стабилизации связи NO-рГЦ [10, 15, 26, 28-32]. Восстановление естественного метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ вызывает увеличение продукции цГМФ. Способность риоцигуата стимулировать синтез цГМФ в условиях дефицита оксида азота, часто наблюдаемого при ЛАГ, - потенциальное преимущество перед иФДЭ-5 [26]. Клиническая эффективность риоцигуата у больных ЛАГ (увеличение дистанции 6МХ, улучшение ФК ЛАГ, гемодинамических и биохимических показателей, повышение качества жизни и увеличение времени до клинического ухудшения) показана в рандомизированном контролируемом исследовании PATENT-1 и неконтролируемом исследовании по оценке долгосрочных результатов PATENT-2 [30, 33]. Рандомизированное контролируемое исследование PATENT PLUS, в котором изучалась терапия риоцигуатом на фоне силденафила, было досрочно прекращено вследствие высокой частоты нежелательных явлений, главным образом системной гипотонии [34]. В сентябре 2017 г. были опубликованы результаты клинического исследования RESPITE, призванного оценить эффективность замены иФДЭ-5 на риоцигуат у больных ЛАГ [6]. Целью исследования являлся ответ на вопросы, является ли такая замена безопасной, возможной и целесообразной. В это открытое международное многоцентровое несравнительное неконтролируемое исследование IIIb фазы включались пациенты 18-75 лет с ЛАГ (идиопатической, наследуемой, ассоциированной с приемом лекарств, токсинов и врожденными пороками сердца) из 9 стран Европы и Северной Америки. У всех больных наблюдался недостаточный клинический ответ на стабильные дозы силденафила (минимальная доза 20 мг 3 раза в сутки, максимальная - 80 мг 3 раза в сутки) или тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в течение более 90 дней с или без фоновой терапии АРЭ. Недостаточный ответ на терапию иФДЭ-5 (критерии включения в исследование RESPITE) определялся как: • III ФК по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); • дистанция 6МХ от 165 до 440 м; • сердечный индекс <3,0 л/мин на 1 м2; • среднее давление в легочной артерии >30 мм рт. ст.; • давление заклинивания легочной артерии ≤15 мм рт. ст.; • легочное сосудистое сопротивление больше 400 дин×с×см-5. Исследование состояло из «отмывочной» от иФДЭ-5 фазы, фазы титрации риоцигуата и фазы поддерживающей терапии. В течение начального 14-недельного скрининга проводилось исходное обследование с катетеризацией правых отделов сердца на фоне терапии иФДЭ-5 (рис. 2). Затем за 1-3 дня до назначения первой дозы риоцигуата отменялись иФДЭ-5 (силденафил за 24 ч и тадалафил за 72 ч); дозы АРЭ не менялись. Начальная доза риоцигуата составляла 1 мг 3 раза в сутки и увеличивалась согласно схеме титрования на 0,5 мг на прием каждые 2 нед до максимально переносимой дозы или же дозы 2,5 мг 3 раза в сутки [6, 35, 36]. Индивидуальную подобранную дозу пациенты получали следующие 16 нед. Клиническое обследование проводилось в начале и на 2, 4, 6, 8, 12 и 24-й неделях терапии. Повторная катетеризация правых отделов сердца выполнялась на 24-й неделе. В конце исследования пациенты могли стать участниками расширенной фазы лечения риоцигуатом в течение 18 мес. Если по той или иной причине больной не завершал программу исследования или не входил в расширенную фазу лечения, наблюдение за безопасностью при отмене препарата велось в течение 30 дней. Конечными точками исследования RESPITE были: изменение к 24-й неделе терапии дистанции 6МХ, концентрации в крови N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), ФК по ВОЗ, показателей гемодинамики, качества жизни по шкале EQ-5D, пропорции больных с клиническим ухудшением, безопасности и переносимости препарата. Также было оценено число ответчиков на комбинированную конечную точку, определенную как отсутствие к 24-й неделе лечения клинического ухудшения, достижение I-II ФК по ВОЗ и повышение дистанции 6МХ≥30 м. К клиническому ухудшению относили смерть, атриосептостомию, трансплантацию легких, связанную с ЛАГ внеплановую госпитализацию, начало терапии новым ЛАГ-специфическим препаратом (АРЭ, ингаляционным или пероральным простаноидом), потребность в модификации ЛАГ-специфической терапии, инициацию терапии внутривенным или подкожным простаноидом, стойкое снижение >15% от исходной или >30% от последнего измерения дистанции 6МХ, стойкое ухудшение ФК по ВОЗ, а также появление или прогрессирование симптомов/признаков правожелудочковой недостаточности в случае, если она не поддавалась терапии пероральными диуретиками. Из 79 первоначально обследованных больных в исследование RESPITE вошли 61. У большинства имелась идиопатическая ЛАГ (n=56, 92%), у всех был III ФК по ВОЗ. Исходно получали силденафил 40 (66%) пациентов и 21 (34%) - тадалафил. При этом в 14 (23%) случаях лечение иФДЭ-5 продолжалось ≤6 мес, в 47 (77%) случаях >6 мес (максимум в течение 10 лет). Исходно 50 (82%) больных также получали АРЭ: 23 (38%) - амбризентан, 16 (26%) - бозентан и 11 (18%) - мацитентан. 45 (74%) больных получали диуретическую терапию, у 2 (3%) она была инициирована во время исследования. Из 61 включенного в исследование пациента 24-недельный курс терапии риоцигуатом завершил 51 (84%), 10 (16%) - прервали лечение. В 4 случаях лечение было прекращено из-за побочных явлений, в 1 - из-за смерти, в 1 - из-за отсутствия эффективности, в 1 - по инициативе лечащего врача и в 3 - самостоятельно пациентами. На 24-й неделе 47 из 51 (92%) завершивших исследование больных получали максимальную дозу риоцигуата 2,5 мг 3 раза в день, оставшиеся 4 (8%) - 2 мг 3 раза в день. К 24-й неделе терапии риоцигуатом дистанция 6МХ повысилась по сравнению с исходной в среднем на 31±63 м (95% доверительный интервал - ДИ 13-49 м, p=0,0010); рис. 3. NT-proBNP снизился в среднем на 347±1235 пг/мл (относительное снижение на 22%, 95% ДИ 5-37%, p=0,0170); рис. 4. У 28 из 52 (54%) больных ФК по ВОЗ улучшился (у 52% - до II ФК, у 2% - до I ФК, p<0,0001), рис. 5. Улучшились также и некоторые гемодинамические критерии ЛАГ: легочное сосудистое сопротивление снизилось в среднем на 103±296 дин×с×см-5 (95% ДИ от -188 до -18 дин×с×см-5, p=0,0184), сердечный индекс повысился на 0,3±0,5 л/мин/м2 (95% ДИ 0,2-0,5 л/мин/м2 , p=0,0001) и др. Комбинированной конечной точки (I-II ФК по ВОЗ, повышения дистанции 6МХ≥30 м при отсутствии клинического ухудшения) к 24-й неделе терапии риоцигуатом достигли 16 из 51 (31%) пациентов. При этом низкий риск ЛАГ, согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии (рекомендации ESC/ERS, 2015 [4]), к окончанию 24-недельного курса наблюдался у 41% больных против 15%, имевших низкий риск исходно. У 6 (10%) пациентов были документированы 7 событий, интерпретированных как клиническое ухудшение: 2 случая смерти, не связанной с приемом препарата, 2 случая начала терапии новым ЛАГ-специфическим препаратом, 2 случая снижения дистанции 6МХ из-за ЛАГ и 1 случай нарастания правожелудочковой недостаточности, не отвечающей на терапию пероральными диуретиками. Случаев клинического ухудшения во время смены силденафила на риоцигуат не было. Профиль безопасности риоцигуата в исследовании RESPITE в целом был сопоставим с таковым в исследованиях PATENT-1 и PATENT-2 [6, 30, 33]. Сильными сторонами исследования RESPITE стали проспективный и многоцентровый дизайн, относительно однородная популяция пациентов, использование катетеризации правых отделов сердца и независимая оценка случаев клинического ухудшения. К недостаткам исследования следует отнести отсутствие контрольной группы, небольшое число включенных пациентов, открытый дизайн, относительно высокий (16%) показатель не завершивших исследование и отсутствие продленной фазы наблюдения. В настоящее время концепция перехода на риоцигуат при недостаточной эффективности иФДЭ-5 продолжает оцениваться в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании REPLACE (Riociguat rEplacing PDE-5i Therapy evaLuated Against Continued PDE-5i therapy, NCT02891850), начавшемся в 2016 г. [37]. Стратегической целью лечения больных ЛАГ, согласно Российским, 2016 г. [2], и Европейским, 2015 г. [4], рекомендациям, является достижение и длительное сохранение статуса низкого риска. При этом традиционный подход к повышению эффективности ЛАГ-специфической терапии при прогрессировании легочно-сосудистой болезни - добавление нового препарата с сохранением предыдущих (так называемая последовательная комбинированная терапия) - в наши дни пересматривается. Так, согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии, 2015 г. [4], уже у больных ЛАГ II-III ФК возможна начальная комбинированная терапия. Американские рекомендации по фармакотерапии ЛАГ у взрослых (рекомендации CHEST, 2014 г. [38]) не исключают возможность замены неэффективного препарата на эффективный. Российские рекомендации по легочной гипертензии, 2016 г. [2], также предусматривают эту возможность. Сведения по замене ЛАГ-специфических препаратов накапливаются в литературе [39-44]. В 2017 г. Dos Santos Fernandes и соавт. предложили схему лечения ЛАГ, основанную на замене утративших эффективность препаратов еще до эскалации терапии [45]; рис. 6. Дополнительным аргументом, особенно в условиях РФ, за тактику замены ЛАГ-специфических препаратов с недостаточной эффективностью служит меньшая стоимость монотерапии по сравнению с комбинированной терапией. Таким образом, риоцигуат и силденафил увеличивают содержание цГМФ в легочных сосудах путем воздействия на разные участки биохимического пути оксида азота. Оба препарата имеют доказанную клиническую эффективность при ЛАГ. Скованные одной биохимической цепью и связанные одной клинической целью, они тем не менее не могут назначаться совместно. Потенциально выгодными особенностями механизма действия риоцигуата являются независимость от эндогенного оксида азота при синтезе цГМФ и независимость от других (помимо ФДЭ-5) изоферментов фосфодиэстераз. Клиническая возможность, безопасность и эффективность замены иФДЭ-5 на риоцигуат у больных ЛАГ впервые была показана в неконтролируемом исследовании RESPITE и продолжает оцениваться в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании REPLACE. Важным, но пока нерешенным остается вопрос об идентификации пациентов с потенциально недостаточным ответом на иФДЭ-5 (и соответственно с более благоприятным ответом на риоцигуат) еще до инициации ЛАГ-специфической терапии. При этом степень дефицита эндогенного оксида азота в организме могла бы быть оценена за счет плазменных концентраций таких биомаркеров, как АДМА [6, 18].

About the authors

A A Shmalts

A.N.Bakulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shmaltzanton@inbox.ru
121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

S V Gorbachevsky

A.N.Bakulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: svgorby@newmail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

References

Supplementary files