Features of diurnal blood pressure profile, arterial stiffness and left ventricular structure and function in patients with arterial hypertension, prediabetes and type 2 diabetes mellitus

Full Text

Введение В настоящее время общность патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета 2-го типа (СД 2), а также их прогностическая значимость не вызывают сомнений [1-3]. Хорошо известно, что АГ, которая сама по себе является независимым фактором риска кардиоваскулярных осложнений, утяжеляет течение СД 2, замедляет процесс нормализации гликемических показателей и приводит к дополнительному и существенному увеличению частоты развития сердечно-сосудистых исходов практически в 4 раза [4]. Более того, при сочетании АГ и СД 2 именно кардиоваскулярные события являются основной причиной смертности больных [1-3]. Вместе с тем установлено, что у больных АГ частота возникновения как макро- (инфаркт миокарда, инсульт, поражение периферических артерий), так и микроангиопатий (нефро-, ретино- и нейропатия) увеличивается в 2-3 раза уже при наличии ранних нарушений углеводного обмена, т.е. при предиабете [4]. Возможными предикторами развития сердечно-сосудистых событий у больных АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена, в частности СД 2, являются изменения ряда показателей суточного профиля (СП) артериального давления (АД), жесткости артериальной стенки, центрального аортального давления (ЦАД), а также ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ) [5-9]. В то же время имеются лишь ограниченные данные о патологических изменениях параметров суточного мониторирования АД (СМАД), ригидности артериальной стенки, ЦАД и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ у пациентов с АГ и предиабетом. Более того, в последнее время появились сведения о том, что у больных АГ пульсовое АД, систолическое давление и индекс аугментации в аорте (AIx), скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), являющиеся чувствительными маркерами жесткости сосудистой стенки, а также гипертрофия миокарда ЛЖ, могут быть ассоциированы с высоким риском формирования нарушений углеводного обмена, как ранних, так и собственно СД 2 [10-12]. Таким образом, изучение и выявление патологических изменений СПАД, артериальной жесткости и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ у пациентов с АГ в сочетании с предиабетом и СД 2 являются достаточно актуальными и могут послужить основой для последующей разработки профилактических мероприятий, направленных на уменьшение частоты развития макрососудистых осложнений уже на ранних этапах формирования нарушений углеводного обмена. В связи с этим целью исследования стал анализ особенностей СПАД, показателей артериальной жесткости и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ у больных АГ с нарушениями углеводного обмена. Материалы и методы В исследовании участвовали 220 пациентов с АГ, медиана возраста которых составила 59 (49-64) лет. Обследуемые были разделены на 3 группы: 1-я группа включала 30 больных без нарушений углеводного обмена, 2-ю группу составили лица с предиабетом в числе 160 человек, 3-я группа была представлена 30 пациентами с СД 2. Критериями включения в исследование являлись: • АГ 1-3-й степени; • нарушения углеводного обмена - предиабет (нарушенная гликемия натощак - НГН и нарушенная толерантность к глюкозе - НТГ) и СД 2 [13]; • подписанное информированное согласие пациентов на участие в исследовании. Критериями исключения стали: вторичная АГ, СД 1-го типа, инфаркт миокарда и/или реваскуляризация миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса (по NYHA), стенокардия напряжения, острое нарушение мозгового кровообращения, сложные нарушения сердечного ритма и проводимости, выраженные нарушения функции печени и почек. Всем больным проводилось общеклиническое обследование, определялся уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Характер и степень нарушений углеводного обмена (НТГ, НГН, СД 2) устанавливались в соответствии с современными рекомендациями [13], в том числе с использованием перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ). НТГ устанавливалась при значениях глюкозы цельной капиллярной крови ≥7,8 ммоль/л и <11,1 ммоль/л через 2 ч после ПГТТ, при этом уровень глюкозы крови натощак был <6,1 ммоль/л. НГН определялась, если уровень глюкозы крови натощак варьировал в диапазоне ≥5,6 и <6,1 ммоль/л, при этом значение глюкозы крови через 2 ч после ПГТТ было <7,8 ммоль/л. Случайное определение уровня глюкозы (≥11,1 ммоль/л) или повышение показателей глюкозы крови натощак и через 2 ч после ПГТТ (≥6,1 ммоль/л и ≥11,1 ммоль/л соответственно) расценивалось как СД 2. СМАД проводилось с использованием аппаратного комплекса BPLab Vasotens ООО «Петр Телегин» (Россия) в условиях свободного двигательного режима пациента с интервалами измерений 25 мин в дневные часы и 55 мин во время сна [14]. Оценивались основные параметры: дневные (д) и ночные (н) показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД): САДд, САДн, ДАДд, ДАДн; индекс времени (ИВ) САД и ДАД: ИВ САДд, ИВ САДн, ИВ ДАДд, ИВ ДАДн; вариабельность (Вар) САД и ДАД: Вар САДд, Вар САДн, Вар ДАДд, Вар ДАДн; величина утреннего подъема (ВУП) САД и ВУП ДАД; скорость утреннего подъема (СУП) САД и СУП ДАД; суточный индекс (СИ); среднее пульсовое АД. С учетом величины СИ выделяли 4 типа кривых АД: dipper, non-dipper, over-dipper и night-peaker. Кроме того, определялись среднесуточные значения показателей, характеризующие жесткость сосудистой стенки: СРПВ в аорте (PWVао), время распространения отраженной волны (RWTT), индекс ригидности артерий (ASI), AIx, максимальная скорость нарастания АД (dP/dt), а также оценивались основные параметры ЦАД: среднесуточные, дневные и ночные показатели систолического аортального давления (САДао24, САДаод, САДаон), диастолического аортального давления (ДАДао24, ДАДаод, ДАДаон), среднего давления в аорте (СрАДао24, СрАДаод, СрАДаон), пульсового АД в аорте (ПАДао24, ПАДаод, ПАДаон), AIx в аорте (AIxao24, AIxaoд, AIxaoн), амплификации пульсового давления (PPA24, PPAд, PPAн), длительности периода изгнания (ED24, EDд, EDн), индекса субэндокардиального кровотока (SEVR24, SEVRд, SEVRн). Эхокардиографическое исследование с оценкой структурных и функциональных показателей проводили на ультразвуковом аппарате Siemens ACUSON X 300 (Корея) в соответствии с современными рекомендациями [15]. В импульсном допплеровском режиме определяли параметры трансмитрального кровотока: максимальную скорость потока раннего (Е) и позднего (А) наполнения, их соотношение E/A, время замедления раннего диастолического наполнения (DT) и время изоволюметрического расслабления (IVRT). Кроме того, вычислялся индекс производительности миокарда ЛЖ как отношение времени от закрытия до открытия клапана к времени выброса в аорту [16]. При использовании спектрального тканевого допплера рассчитывали пиковые скорости систолического и диастолического движения межжелудочковой перегородки (МЖП) и боковой стенки на уровне фиброзного кольца митрального клапана (sмжп, eмжп, sбок, ебок) и отношение E/e. Результаты исследования обработаны с использованием программы Statistica 12.0 (StatSoft Inc, США). Количественные признаки представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов. Сравнение выборок по количественным показателям производили с помощью U-критерия Манна-Уитни (для двух независимых групп), по качественным - путем построения таблиц сопряженности и их анализа с применением критерия c2 в модификации Пирсона. Исходно установленный уровень статистической значимости p<0,05. Результаты Как видно из табл. 1, больные АГ с ранними нарушениями углеводного обмена и без таковых не отличались по возрасту, полу, частоте сердечных сокращений (ЧСС) и длительности течения АГ. Однако у пациентов с АГ и предиабетом отмечались более высокие цифры офисного САД и уровень HbA1c по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена (p<0,05). Следует отметить, что у больных СД 2 и предиабетом статистической разницы в возрасте, показателях офисного АД и ЧСС получено не было, при выявленном различии в длительности течения АГ. Кроме того, пациенты с АГ в сочетании с СД 2 отличались по возрасту, цифрам офисного САД, ЧСС и гликемическим параметрам от больных АГ без нарушения углеводного обмена. При анализе результатов СМАД было выявлено, что показатели САД и ДАД, нагрузка давлением (ИВ САД и ДАД) преимущественно в ночные часы, среднее пульсовое АД, СУП САД оказались достоверно выше у пациентов с нарушенным углеводным обменом по сравнению с больными с «изолированной» АГ (табл. 2). Повышение СУП ДАД выше нормальных значений у лиц с АГ без нарушений углеводного обмена, предиабетом и СД 2 выявлялась у 70, 77 и 73% соответственно. В то же время статистически значимой разницы показателей СМАД у больных АГ с СД 2 и предиабетом получено не было (см. табл. 2). При оценке степени ночного снижения САД оказалось, что у пациентов с АГ в сочетании с предиабетом или СД 2 в 2,5 раза чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена, выявлялся патологический СПАД non-dipper (p<0,05); рис. 1. Вместе с тем частота встречаемости патологических профилей у пациентов с АГ и предиабетом была сопоставима с таковой у больных СД 2. Важно, что у больных АГ с нарушениями углеводного обмена нормальный СП регистрировался в 2-3 раза реже, чем в группе пациентов с «изолированной» АГ (p<0,05). Основные показатели, характеризующие жесткость сосудистой стенки у больных АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена, были сопоставимы, но статистически значимо превышали таковые у пациентов с «изолированной» АГ (табл. 3). Так, у лиц с АГ и предиабетом показатели PWVao, ASI, AIx и dP/dt оказались больше на 9,6, 25,7, 83,0 и 20,3% соответственно, а RWTT - на 4,6% меньше, чем у обследованных с АГ без нарушений углеводного обмена. Анализируя полученные данные ЦАД, можно заключить, что у пациентов с АГ в сочетании с предиабетом или СД 2 все показатели не различались, тогда как большинство из них оказались статистически значимо больше, чем у лиц с АГ без нарушений углеводного обмена (табл. 4). Это касается таких показателей, как общие, дневные и ночные САДао, СрАДао, ПАДао, Aixao и ДАДаон, являющиеся, как известно, интегральными маркерами сердечно-сосудистого риска. При сравнении основных эхокардиографических показателей было выявлено, что толщина стенок ЛЖ, масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) у больных АГ с нарушениями углеводного обмена были сопоставимы, превышали нормальные значения и оказались достоверно больше (p<0,05), чем у пациентов с «изолированной» АГ (табл. 5). Кроме того, эти изменения сопровождались более частой регистрацией патологических типов ремоделирования ЛЖ. Так, концентрическая гипертрофия ЛЖ у больных АГ с предиабетом или СД 2 выявлялась соответственно в 3,3 и 3,5 раза чаще, чем у пациентов с АГ без нарушений углеводного обмена (рис. 2). Следует отметить, что у больных с нарушениями углеводного обмена нормальная геометрия ЛЖ не регистрировалась. Как видно из табл. 5, показатели систолической функции миокарда ЛЖ, а именно фракция выброса (ФВ), sбок и sмжп, у больных АГ без нарушений углеводного обмена оказалась больше (p<0,05), чем у пациентов с предиабетом и СД 2. Кроме того, параметры диастолической функции ЛЖ у больных АГ и предиабетом характеризовались более выраженными изменениями по сравнению с лицами с АГ без нарушений углеводного обмена (p<0,05). Так, показатели, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ, - DT и IVRT были больше (p<0,05), а индекс E/A меньше (p<0,05) у пациентов с АГ и предиабетом. Индекс Е/е, который также характеризует диастолическую функцию и коррелирует с уровнем давления заклинивания ЛЖ, был достоверно выше у больных АГ с предиабетом, чем у пациентов с АГ без нарушений углеводного обмена. Кроме того, глобальный индекс производительности миокарда ЛЖ, характеризующий его систолическую и диастолическую функцию, оказался статистически более значимым в группе пациентов с АГ и ранними нарушениями углеводного обмена по сравнению с больными с «изолированной» АГ. Следует отметить, что изменения, выявленные у лиц с АГ в сочетании с предиабетом или СД 2, оказались сопоставимы. Кроме того, у пациентов с АГ в сочетании с предиабетом и СД 2 диастолическая функция ЛЖ с нарушением расслабления регистрировалась чаще, чем у больных «изолированной» АГ, и выявлялась в 100% случаев (p<0,05); рис. 3. Обсуждение Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у пациентов с АГ и предиабетом основные параметры СМАД были сопоставимы с таковыми у больных АГ и СД 2 и характеризовались более выраженными изменениями показателей САД и ИВ САД в течение суток, ДАД и ИВ ДАД в ночное время, среднего пульсового АД и СУП САД по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена. Следует отметить, что у пациентов с АГ и предиабетом патологический тип non-dipper регистрировался в 2,5 раза чаще, чем у больных АГ без нарушений углеводного обмена (p<0,05). Кроме того, параметры жесткости сосудистой стенки у пациентов с АГ и нарушениями углеводного обмена оказались сопоставимы, и большинство из них были достоверно больше, чем у пациентов с «изолированной» АГ. В первую очередь это касалось таких интегральных маркеров сердечно-сосудистого риска, как СРПВ, AIx в плечевой артерии и аорте, общих, дневных и ночных показателей САДао, ПАДао, СрАДао и ДАДаон. Основные параметры структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ также существенно не различались у лиц с предиабетом и СД 2, однако ряд показателей (толщина стенок миокарда ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ, ФВ, sбок, sмжп, Е/A, DT, IVRT, E/eбок, E/eмжп и индекс производительности миокарда ЛЖ - Tei-индекс) при наличии нарушений углеводного обмена оказались статистически значимо большими по сравнению с аналогичными показателями больных «изолированной» АГ. Более того, у лиц с АГ в сочетании с предиабетом в 3,3 раза чаще, чем у пациентов с АГ и оптимальными показателями углеводного обмена, регистрировалась концентрическая гипертрофия ЛЖ, а диастолическая дисфункция ЛЖ с нарушением расслабления выявлялась в 100% случаев. Важно и то, что у 31% больных АГ в сочетании с предиабетом регистрировалось соотношение 8<Е/е<15, что указывает на повышение давления заклинивания и значительное увеличение жесткости миокарда ЛЖ [15]. Безусловно, возникает вопрос: чем обусловлены значимые изменения показателей СПАД, артериальной жесткости и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ у пациентов с предиабетом, которые к тому же сопоставимы с аналогичными параметрами у лиц с уже имеющимся СД 2? Вполне логично объяснить выявленный патоморфоз параметров, регистрирующийся даже на этапе ранних нарушений углеводного обмена, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР). Хорошо известно, что ИР тесно ассоциирована с патологической гиперактивацией таких ключевых нейрогуморальных систем, как ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и симпатоадреналовая (САС) [17]. Результатом подобной активации являются увеличение сердечного выброса, общего периферического сосудистого сопротивления, развитие эндотелиальной дисфункции, что, в свою очередь, определяет величину САД и высокую нагрузку САД в плечевой артерии, выявленные в нашем исследовании. Вместе с тем гиперинсулинемия и ИР способствуют изменению циркадного ритма активности РААС и САС с преимущественным повышением ее в ночные часы [18]. Возможно, это явилось причиной повышения ДАД в плечевой артерии и аорте, недостаточной степени ее снижения и высокой нагрузки ДАД в ночные часы, выявленных у больных АГ в сочетании с предиабетом. Кроме того, инсулин через ряд посредников повышает активность митоген-активированной протеинкиназы, приводя к миграции, гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток и активации образования соединительнотканного матрикса [17, 19]. Аналогичные патологические изменения в стенке сосудов развиваются и на фоне повышения образования конечных продуктов гликирования при гипергликемии. Данные механизмы способствуют постепенному замещению эластических волокон коллагеновыми, утолщению медии артериальной стенки и развитию артериолосклероза, т.е. увеличению жесткости сосудистой стенки и повышению ЦАД [20]. Важную роль в формировании повышенной ригидности артерий играет и гипертрофия гладкомышечных клеток сосудов в ответ на гиперактивацию нейрогуморальных систем. В результате имеет место повышение периферического сосудистого сопротивления, которое также определяет уровень ЦАД. Значительные изменения структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ у лиц с АГ и предиабетом также можно объяснить вышеописанными механизмами: высокой активностью РААС и САС, имеющейся нагрузкой АД, повышением параметров, характеризующих жесткость артериальной стенки и давление в аорте [20]. Вместе с тем существуют данные, что гипертрофия миокарда и нарушение его диастолической функции при предиабете могут быть обусловлены и целым рядом других механизмов, в частности, развивающейся автономной нейропатией [21]. Кроме того, увеличение экстрацеллюлярного матрикса, фиброз миокарда при ранних нарушениях углеводного обмена могут быть ассоциированы с активацией трансформирующего ростового фактора b - цитокина, играющего важную роль в развитии ремоделирования миокарда [22]. Таким образом, возможные механизмы формирования патологических изменений СПАД, сосудистой стенки и миокарда при сочетании АГ и предиабета достаточно многообразны и требуют дальнейшего изучения для определения наиболее эффективной стратегии их коррекции. Заключение Таким образом, сравнительный анализ СПАД, сосудистой жесткости и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ, проведенный в нашем исследовании, показал, что при практически одинаковых длительности течения АГ, возрасте обследуемых у пациентов с предиабетом выявлялись более значимые патологические проявления, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена. Более того, несмотря на меньшую длительность течения АГ у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена по сравнению с лицами с СД 2, выявленные изменения оказались сопоставимы. В связи с этим можно полагать, что у этой категории больных целесообразно проведение комбинированной антигипертензивной фармакотерапии, обеспечивающей не только коррекцию АД, но и позитивное влияние на маркеры повреждения органов-мишеней, что, возможно, уменьшит частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и СД 2.

About the authors

A V Fendrikova

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

S R Gutova

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: saidagutova@mail.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

V V Skibitsky

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vvsdoctor@mail.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

A V Skibitsky

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

References

Supplementary files