Age-sex, ethnic and genetic peculiarities of high normal arterial blood pressure in residents of Mountain Shoria

Full Text

Введение Популяционные исследования последних лет доказали, что риск развития болезней системы кровообращения увеличивается пропорционально повышению артериального давления (АД). В связи с этим высокое нормальное АД (ВНАД), при котором уровень АД равен 130-139/85-89 мм рт. ст., приобретает особое значение [1, 2]. Многочисленные исследования доказали, что ВНАД, ассоциированное с факторами сердечно-сосудистого риска, приводит к развитию артериальной гипертензии (АГ), и подняли актуальный вопрос о тактике ведения таких лиц [3]. При повышении систолического АД (САД) на 20 мм рт. ст. и диастолического АД - на 10 мм рт. ст. риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 2 раза. Снижение АД на 2 мм рт. ст. приводит к снижению смертности от инфаркта миокарда на 6%, а от инсульта - на 4% [4, 5]. В современном мире наблюдается рост распространенности потенциально модифицируемых факторов риска, что приводит к увеличению частоты ВНАД у лиц молодого трудоспособного возраста. Особого внимания заслуживает факт, что даже небольшое повышение АД способствует увеличению массы миокарда левого желудочка, бессимптомному изменению сосудистой стенки сонных артерий, повышенной проницаемости альбумина в почках [6, 7]. Кроме традиционных факторов риска, необходимо учитывать наследственные предикторы. Многими исследователями установлено, что огромная роль в развитии, характере течения АГ и появлении ее осложнений отводится полиморфизмам определенных генов. На сегодняшний день определены гены-кандидаты, полиморфизмы которых обусловливают эффективность регуляции АД. В частности, экспрессия совокупности генов, определяющих профиль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатоадреналовой системы, эндотелиальной системы, ассоциирована, в том числе, и с ВНАД [8]. Вопросы диагностики и наблюдения лиц с ВНАД в литературе освещены недостаточно. Весьма малочисленны данные о том, как влияют факторы сердечно-сосудистого риска и полиморфизмы генов-кандидатов на незначительное повышение АД. При этом каждая популяция имеет свои индивидуальности в генном аппарате, экологические и географические особенности. Проявления полиморфизмов генов различных этнических групп также определяются внутренними и внешними факторами, такими как питание, вредные привычки, образ жизни, экология. В связи с этим изучение малочисленной популяции шорцев, проживающей на исторически сложившейся территории, с характерным укладом жизни и привычками, представляется актуальным. Цель исследования - изучить распространенность ВНАД в зависимости от возрастно-половых и этнических характеристик населения Горной Шории и его ассоциации с факторами сердечно-сосудистого риска и генетическими маркерами. Материалы и методы Проведено одномоментное исследование компактно проживающего населения в изолированных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза) и поселке городского типа (пгт. Шерегеш). В труднодоступных районах Горной Шории осмотр населения проводился методом сплошного обследования на основании поименных списков: в п. Ортон в исследование включены 210 человек (96 мужчин и 114 женщин), отклик составил 80,8%, в п. Усть-Кабырза - 202 человека (84 мужчины и 118 женщин), отклик - 89,4%. В пгт. Шерегеш включение в исследование проводилось механическим (систематическим) отбором каждого 2-го (четного) элемента генеральной совокупности - 489 человек (104 мужчины и 385 женщин), отклик - 44,3%. Выборка шорского населения составила 901 человек (284 мужчины и 617 женщин), отклик равен 56,6%. В качестве группы сравнения обследовано некоренное (пришлое) население в указанных поселках числом 508 человек (153 мужчины и 355 женщин). Данная группа на 97,5% представлена русскими, на 2,5% - прочими национальностями (украинцами, немцами, казахами, белорусами, цыганами, латышами). Исследование было одобрено комитетом по этике ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово. Участник, пришедший на обследование по приглашению, получивший информацию об исследовании и подписавший добровольное информированное согласие на обследование, получал идентификационный номер. Каждая этническая когорта [коренное население (шорцы) и некоренное население (пришлое)] была разделена на 3 возрастные группы: младшая - респонденты в возрасте 18-44 лет, средняя - респонденты в возрасте 45-64 лет, старшая - респонденты в возрасте 65 лет и старше. Включенные в исследование национальные группы по полу и возрасту были сопоставимы. Проводились опрос обследованных, клинический осмотр с измерением АД и антропометрических характеристик, определение в крови уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП), глюкозы, в моче - альбумина, запись электрокардиограммы, эхокардиография и исследование полиморфизмов генов ACE (I/D, rs4340), АGT (c.803T>C, rs699), AGTR1 (А1166С, rs5186), ADRB1 (с.145A>G, Ser49Gly, rs1801252), ADRA2B (I/D, rs28365031), MTHFR (c.677С>Т, Ala222Val, rs1801133) и NOS3 (VNTR, 4b/4a). Статистическая обработка данных проведена с применением прикладной программы Statistica 6.0 от 31.03.2010 №AXXR003E608729FAN10 (StatSoft Inc., США). Подробное описание методик исследования представлялось нами ранее [9]. Результаты Частота ВНАД в Горной Шории составила 17,0% у шорцев и 19,5% у представителей некоренного этноса (р=0,238); табл. 1. В младшей возрастной группе 18-44 лет распространенность данного состояния оказалась ниже у лиц коренной национальности (15,6%) по сравнению с обследованными некоренной принадлежности (23,0%, р=0,037). Встречаемость ВНАД в возрастных группах 45-64 лет и 65 лет и старше в этнических когортах статистически значимо не различалась и составила 19,8% против 21,1% (р=0,689) и 10,1% против 7,1% (р=0,468) соответственно. Проявления основных факторов сердечно-сосудистого риска среди обследованных с цифрами АД 130-139/85-89 мм рт. ст. у лиц коренного этноса оказались менее выраженными по сравнению с представителями некоренной национальности. Так, средний уровень ТГ у респондентов с ВНАД был ниже у шорцев (1,4±0,9 ммоль/л), чем у некоренных жителей - 1,9±1,1 ммоль/л (р=0,003), ХС ЛПВП - выше (1,4±0,5 ммоль/л против 1,2±0,3 ммоль/л, р=0,005). Индекс Кетле (ИК) и окружность талии (ОТ) также оказались ниже у первых по сравнению со вторыми: 25,8±4,5 кг/м2 против 28,9±6,6 кг/м2 (р=0,0001) и 84,6±10,8 см против 90,7±14,9 см (р=0,0002). Ассоциативные связи факторов сердечно-сосудистого риска с ВНАД представлены в табл. 2. В обеих этнических группах с указанным состоянием ассоциировались ожирение и его абдоминальный тип. Отношение шансов (ОШ) ВНАД у шорцев с ИК≥30 кг/м2 составило 2,03; 95% доверительный интервал - ДИ (1,14-3,60), с ОТ≥102 см у мужчин и 88 см и более у женщин - 1,98; 95% ДИ (1,20-3,28); у лиц некоренной национальности соответственно - 2,39; 95% ДИ (1,32-4,34) и 3,17; 95% ДИ (1,71-5,87). При этом в возрасте 18-44 лет возрастала ассоциативная связь с ВНАД абдоминального ожирения (ОШ 3,03; 95% ДИ 1,23-7,45) у шорцев и ожирения (ОШ 4,29; 95% ДИ 1,77-10,39) - у некоренных жителей. Кроме упомянутых факторов сердечно-сосудистого риска в младшей возрастной группе повышали вероятность появления данного состояния гиперхолестеринемия (ОШ 1,96; 95% ДИ 1,01-3,81) у представителей коренной национальности и нарушения углеводного обмена (ОШ 4,20; 95% ДИ 1,42-12,37) у некоренного населения. При разделении каждой этнической когорты по полу установлено, что среди шорцев с ВНАД связано ожирение у мужчин (ОШ 2,95; 95% ДИ 1,02-9,93), абдоминальное ожирение у женщин (ОШ 1,78; 95% ДИ 1,03-2,91); среди некоренного населения - дислипидемия (ОШ 10,44; 95% ДИ 1,29-84,60), ожирение (ОШ 2,39; 95% ДИ 1,19-4,80) и абдоминальное ожирение (ОШ 2,71; 95% ДИ 1,37-5,36) у женщин. При обследовании населения Горной Шории установлены этнические особенности ассоциаций генов-кандидатов АГ: с ВНАД в когорте коренной национальности ассоциировались гетерозиготные генотипы I/D и А/С соответствующих генов-кандидатов ACE и AGTR1; в когорте некоренных жителей - минорный, прогностически «неблагоприятный» генотип D/D гена ACE. Так, у шорцев частота генотипа I/D гена АСЕ среди обследованных с ВНАД оказалась выше (57,1%), чем у лиц, имеющих АД ниже 130/85 мм рт. ст. - 43,1% (р=0,047); генотипа I/I - 38,1 и 49,7% (р=0,116); генотипа D/D - 4,8 и 7,2% (р=0,372) соответственно. ОШ ВНАД среди носителей гетерозиготного генотипа по сравнению с носителями двух других генотипов составило 1,80; 95% ДИ (1,29-84,60). У некоренного населения риск развития указанной патологии увеличивался среди обследованных с генотипом D/D гена АСЕ (ОШ 3,43; 95% ДИ 1,01-13,00). Распространенность данного генотипа среди лиц с ВНАД составила 30,9%, среди респондентов с оптимальным и нормальным АД - 11,5% (р=0,049); генотипа I/I - 25,5 и 38,5% (р=0,231); генотипа I/D - 43,6 и 50,0% (р=0,591) соответственно. Кроме этого, в когорте шорцев с ВНАД ассоциировался полиморфизм гена AGTR1. Частоты генотипов А/А, А/С и С/С, соответственно, составили 62,5% против 78,0% (р=0,034), ОШ 0,47; 95% ДИ 0,23-0,95; 35,4% против 21,3% (р=0,050), ОШ 2,03; 95% ДИ 1,00-4,15; 2,1% против 0,7% (р=0,444), ОШ 2,98; 95% ДИ 0,18-48,57. У шорцев среди пациентов с ВНАД распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка (28,1%) и альбуминурии (17,3%) оказались выше по сравнению с лицами некоренной национальности - 17,2%, (р=0,047) и 5,1% (р=0,049) соответственно. Частота атеросклероза каротидных артерий у данной категории обследованных в обеих национальных группах не различалась и составила 58,1% у первых и 49,1% у вторых (р=0,289). Обсуждение Частота ВНАД в мире колеблется в широких пределах - от 14,5% (16,8% - мужчины, 12,6% - женщины) в Турции [10] до 48,9% (50,6% - мужчины, 35,9% - женщины) в Израиле [11]. По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ распространенность ВНАД в России составила 19% (22% среди мужчин, 16% среди женщин) [3]. При проведении исследования в Горной Шории мы получили аналогичные результаты: 17,0% (21,1 и 15,1%) у шорцев и 19,5% (27,5 и 16,1%) у некоренных жителей. Значительно выше частота данной патологии у населения Китая (27,4%) [12] и Южной Африки (29,7%) [13]. В США примерно у 1/3 взрослых наблюдается АГ, другая 1/3 имеет ВНАД [14]. В исследовании ЭССЕ-РФ очень подробно были изучены ассоциации факторов сердечно-сосудистого риска с ВНАД. Получены статистически значимые различия ИК и ОТ между обследованными с нормальным АД, ВНАД и АГ [3]. Ожирение и избыточная масса тела являлись одними из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [15]. По данным Фрамингемского исследования, каждые «лишние» 4,5 кг массы тела сопровождались повышением САД на 4,4 мм рт. ст. [16]. В нашем исследовании также в обеих этнических группах ожирение и его абдоминальный тип ассоциировались с ВНАД. Полученные нами данные согласовались с результатами исследований в Китае, Иране, Нигерии, свидетельствующими о связи указанного состояния с избыточной массой тела и увеличенной ОТ [17-19]. Кроме указанных факторов сердечно-сосудистого риска, у населения Горной Шории младшей возрастной группы с ВНАД ассоциировались гиперхолестеринемия у шорцев, нарушения углеводного обмена - у лиц некоренной национальности. Схожие данные были получены в Китае и Иране, где у лиц с ВНАД было выявлено повышенное содержание липидов и уровня глюкозы [20, 21]. Вклад наследственности в повышение АД по разным оценкам составляет от 30 до 60% [22]. Большинство исследователей отмечают полигенность АГ, а этническое разнообразие населения с данным заболеванием не позволяет привести результаты к общему знаменателю. Поэтому не существует единственной точки зрения относительно того, какой аллель или генотип в большей степени определяют вероятность повышения АД. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система рассматривается в качестве главного регулятора сосудистого тонуса и уровня АД. Полиморфизм гена ACE определяет плазменный уровень ангиотензинпревращающего фермента, причем наиболее высокий уровень этого фермента обнаруживается у гомозигот по аллелю D. В эпидемиологическом исследовании в Горной Шории с ВНАД ассоциировались гетерозиготный генотип I/D у шорцев и минорный гомозиготный генотип D/D у некоренного населения. Большинство исследователей демонстрируют связь именно аллеля D с повышением АД: M. Singh и соавт. (2016 г.) в Индии [23], F. Al-Saikhan и соавт. (2017 г.) в Саудовской Аравии [24], D. Tchelougou и соавт. (2015 г.) в Африке [25], E. Imbalzano и соавт. (2017 г.) в Италии [26]. Кроме этого, ВНАД у коренного населения в Горной Шории ассоциировалось с генотипом А/С гена AGTR1. В исследованиях M. Fung (2011 г.) полиморфизм A1166C (rs5186) в области 3'-UTR, особенно присутствие аллеля C, определял высокую вероятность развития АГ у пациентов с высокими нормальными показателями АД [27]. Заключение Данное исследование продемонстрировало высокую распространенность ВНАД у населения Горной Шории и ее зависимость от этнической принадлежности. Следовательно, такие пациенты требуют мониторинга для раннего выявления повышенного АД, контроля факторов риска, проведения профилактических осмотров и диспансерного наблюдения. В настоящей работе проанализированы факторы, связанные с ВНАД. В группе шорцев с ВНАД ассоциировались ожирение, его абдоминальный тип, генотип I/D гена АСЕ и генотип А/С гена AGTR1; в группе некоренного этноса - ожирение, абдоминальное ожирение и генотип D/D гена АСЕ. Следует отметить, что даже ВНАД приводит к бессимптомным органным изменениям: гипертрофии миокарда левого желудочка, атеросклерозу каротидных артерий, альбуминурии. У шорцев среди пациентов с ВНАД распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка и альбуминурии оказались выше по сравнению с лицами некоренной национальности.

About the authors

Tatiana A Mulerova

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: mulerova-77@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Kemerovo, Russia

Olga V Gruzdeva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

D. Sci. (Med.) Novokuznetsk, Russia

Vladimir N Maksimov

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics

D. Sci. (Med.) Novokuznetsk, Russia

Mikhail Iu Ogarkov

Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians - Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

D. Sci. (Med.), Prof. Novokuznetsk, Russia

References

Supplementary files