Role of fixed combinations in modern treatment of arterial hypertension: new or well overlooked old?

Full Text

Как показали недавние обсервационные исследования, только 40% пациентов с артериальной гипертензией (АГ) лечатся, из них около 35% достигают целевого уровня артериального давления (АД)<140/90 мм рт. ст. независимо от региона (страны с низким или высоким экономическим уровнем) и от уровня развития здравоохранения [1]. Данные National Health and Nutrition Examination Survey (Национального обследования здоровья и питания) 2011-2014 гг. показали, что примерно у 50% больных АГ уровни АД не контролируются [2]. С другой стороны, данные рандомизированных клинических исследований демонстрируют, что контроль АД может быть достигнут у большинства включенных пациентов и только не более 5-10% пациентов являются истинно резистентными, а неэффективная терапия не единственная причина отсутствия контроля АД в популяции [3]. Вывод из сложившийся ситуации однозначный, и он был сделан в последних рекомендациях по ведению АГ Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (ESH/ESC, 2018) - терапевтические стратегии, принятые в предыдущих рекомендациях, не работают, необходим новый подход к ведению пациентов с АГ [3]. Анализируя причины неэффективности предыдущих терапевтических стратегий, необходимо обсудить следующие позиции: • Терапевтическая инерция. Исследования показывают, что клиническая инерция тесно связана с субоптимальным контролем АД (длительное ведение в режиме монотерапии, назначение низких доз из-за опасения плохой переносимости, неадекватная комбинированная терапия, отсутствие в схемах ведения пациентов с плохим контролем диуретиков и т.д.) [4-6]. В ретроспективном исследовании 7253 пациентов с АГ антигипертензивная терапия не была усилена в 86,9% случаях, когда АД≥140/90 мм рт. ст. [7]. • Недостаточное использование комбинированной терапии. Не вызывает сомнений, что АГ развивается посредством активации разных патогенетических путей (ренин-ангиотензин-альдостероновая система - РААС, соль-чувствительность и гиперволемия, повышенный сосудистый тонус, активация симпатоадреналовой системы - САС и т.д.). Исходя из этого, комбинации препаратов, блокирующих различные механизмы АГ, способны контролировать АД у большинства пациентов. Кроме того, монотерапия в максимальных дозах сопровождается активацией контррегуляторных или компенсаторных механизмов. Применение диуретиков, особенно в высоких дозах, приводит к активации САС и РААС; вазодилататоров - к активации САС и задержке жидкости и т.д. • Приверженность пациентов терапии. Недавние исследования показали, что приверженность терапии более важный фактор контроля АД, чем ранее предполагалось. По данным реальной клинической практики, 50% пациентов, имеющих «резистентную» АГ, обнаружили полную или частичную неприверженность терапии [8]. Как было показано в различных исследованиях, плохая приверженность связана с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [9]. • «Сложность» терапевтических стратегий. Проблема тесно связана с приверженностью антигипертензивной терапии. Назначения нескольких препаратов, активное использование хронотерапии (прием препаратов в различное время суток) значительно нарушают приверженность терапии. Приверженность также тесно связана с количеством назначаемых препаратов. Не привержены обычно менее 10% пациентов на монотерапии, около 20% - при приеме 2 препаратов и около 40% - на фоне назначения 3 препаратов. Также очень высока полная или частичная неприверженность у пациентов, получающих 5 и более препаратов [3]. Исходя из изложенного, логичным действием явилась смена тактики ведения АГ, что и было предпринято в текущих европейских рекомендациях по АГ (ESH/ESC 2018). Впервые в европейских рекомендациях представлен яркий и четкий алгоритм антигипертензивной терапии со старта и в различных клинических ситуациях. Впервые применен прагматичный подход к терапии АГ. Первый принцип - старт с двойной фиксированной комбинации (ФК) в большинстве случаях инициации терапии АГ. Основания смены тактики терапии на старте - «застревание» на этапе монотерапии с бесконечным перебором различных препаратов в надежде найти наконец эффективное средство и в результате отсутствие контроля АГ в популяции пациентов. Второй принцип - в случае отсутствия контроля АГ на первом шаге (недостижение целевого уровня АГ) быстрый переход к фиксированной тройной комбинации. Мотивирование врачей к отказу от перебора различных комбинаций в надежде найти эффективную и быстрый переход к трехкомпонентной схеме. Итак, стратегия sing pill (1 пациент -1 таблетка - 1 раз в день) - эффективный метод повышения приверженности терапии и улучшения контроля АГ в популяции больных АГ. Однако, если обратиться к истории антигипертензивной терапии, нас ждет множество параллелей и открытий. Этапы истории ФК: • 1950-60-е годы. В 1950-е годы в мире использовались следующие ФК: Бутисерпин (резерпин/буталбитал), Гифекс (гексаметоний/гидралазин), Гипотензин A, B, & C (пентолиний/гидралазин/резерпин), Ренир (резерпин/эфедрин) и т.д. Пропись, предложенная и применяемая в институте терапии и названная условно депрессином: малые дозы нембутала (0,05 г), резерпина (0,1мг), дибазола (0,02 г) и гипотиазида (25 мг) и комбинация резерпина с дибазолом, непрессином, гексонием, пентамином описаны в монографии 1964 г. А.Л. Мясникова. Первые ФК гипотензивных препаратов в России появились в конце 1960-х годов: Адельфан (резерпин, дигидралазин); Кристепин (резерпин, дигидроэргокристин, клопамид); Неокристепин (резерпин, дигидроэргокристин, хлорталидон) и т.д. Очень часто использовались фиксированные трехкомпонентные схемы терапии. • В 1970-е и 80-е годы ведущее место заняли комбинации с использованием диуретиков с b-адреноблокаторами или препаратами центрального действия. Затем после появления в клинической практике «новых» высокоэффективных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов) возникла иллюзия «победы» над АГ, иллюзия возможности ведения АГ в режиме монотерапии. В середине 1980-х годов доминировала тактика дифференцированного выбора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Комбинированная терапия рекомендовалась на поздних этапах лечения. Однако разочарование наступило быстро, и через 5-7 лет стали появляться ФК препаратов в новом формате и только двухкомпонентные схемы. Ренессанс в истории комбинированной гипотензивной терапии начался с появления ФК, не содержащих диуретика (антагонисты кальция - АК+ИАПФ; дигидропиридиновые АК + b-адреноблокаторы). Уже в 1997 г. в списке предлагаемых гипотензивных препаратов было представлено 29 ФК гипотензивных препаратов. Возврат к трехкомпонентной фиксированной антигипертензивной терапии произошел, когда на отечественном рынке одной из первых появилась фиксированная трехкомпонентная комбинация - препарат Трипликсам (амлодипин/индапамид/периндоприл). Подводя итоги трехлетнего применения препарата в России, можно констатировать - подтверждены антигипертензивная эффективность и безопасность терапии, подобраны эффективные сочетания дозировок. Одним из преимуществ фиксированных многокомпонентных схем терапии являются синергитические взаимодействия компонентов с влиянием на различные пути патогенеза АГ и с нивелированием контррегуляторных механизмов (рис. 1, 2). Исследования показывают, что комбинированная двойная антигипертензивная терапия способна контролировать АД на целевом уровне приблизительно у 2/3 пациентов с АГ [10]. Для пациентов, не контролирующих АД на двухкомпонентной схеме, логичным представляется переход к трехкомпонентной ФК, такой подход, по мнению экспертов, способен достигнуть контроля АД у более 80% пациентов с АГ [11, 12]. В числе последних исследований, не только подтверждающих эффективность и безопасность Трипликсама, но и показывающих повышение приверженности на фоне его применения, - греческое исследование, опубликованное в феврале 2019 г. в журнале «Clinical Drug Investigation» [13]. Основной целью данного исследования была оценка приверженности пациентов лечению ФК Трипликсам (амлодипин/индапамид/периндоприл). Также оценивались эффективность и безопасность терапии в течение 4-месячного периода лечения. Это проспективное неинтервенционное исследование проводилось в 230 частных клиниках, расположенных во всех географических районах Греции. В исследование включались амбулаторные пациенты, мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше, с диагнозом «эссенциальная гипертензия». Решение о назначении ФК амлодипин/индапамид/периндоприл и выбор дозы были приняты врачами по клиническим критериям. Сверхтитрация проводилась по решению исследователя при необходимости. Был использован офисный метод контроля АД в соответствии с клиническими рекомендациями [14]. Кроме того, регистрировались время и причина прекращения приема препарата, побочные явления. Приверженность пациентов лечению была оценена на 1 и 4-м месяцах наблюдения с применением шкалы приверженности лечению АГ Хилл-Боун. Всего 1888 (82,6%) пациентам была назначена постоянная доза, которая не менялась за весь период исследования, 397 (17,4%) пациентам была проведена титрация дозы. Из 2285 пациентов, участвовавших в исследовании, 53,1% составляли мужчины, средний возраст - 64,8±11,0 года, индекс массы тела (ИМТ) 28,5±3,9 кг/м2, и 5 (50,5%) из 10 пациентов имели высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск (SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation). На обоих визитах (1 и 4-й месяц терапии) средние значения шкалы приверженности Хилл-Боун (прием лекарств, снижение потребления соли и соблюдение графика визитов) были очень близки к минимальному значению (высокая приверженность). По данным анализа множественной линейной регрессии средняя приверженность была статистически значимо связана с целым рядом показателей. Пациенты мужского пола (p<0,05), молодые (p<0,001), пациенты с более высоким ИМТ (p<0,05), курильщики (p<0,05) и пациенты, страдающие от цереброваскулярных заболеваний или метаболического синдрома (p<0,01), показали более низкую приверженность (более высокие значения на шкале приверженности Хилл-Боун); см. таблицу. Средние значения систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) уменьшились с 162,3±13,3/93,1±9,3 мм рт. ст. на исходном уровне до 135,3±10,2/81,4±7,6 мм рт. ст. через 1 мес и до 129,7±8,3/78,6±7,1 мм рт. ст. через 4 мес (p<0,001). Среднее снижение САД/ДАД при 3-м посещении по сравнению с 1-м составило 32,6±14,6/14,5±10,0 мм рт. ст. (p<0,001). Пациенты с гипертензией 1, 2 и 3-й степени показали снижение САД/ДАД на 21,5/10,4, 34,2/14,7 и 51,2/22,5 мм рт. ст. соответственно при завершении исследования; p<0,001 (рис. 3). Пациенты с более высоким уровнем АД и риском сердечно-сосудистых заболеваний (SCORE) в начале исследования, пациенты с высокой приверженностью лечению, а также не страдающие цереброваскулярными заболеваниями или метаболическим синдромом, показали статистически большее снижение САД (p<0,001). Из 2285 пациентов, включенных в исследование, в 34 случаях были зарегистрированы неблагоприятные явления, которые в 32 случаях были связаны с терапией. Наиболее частыми причинами прекращения лечения были артериальная гипотензия (4 пациента), отеки нижних конечностей/лодыжек (3 пациента) и кашель (2 пациента). В результате лечение было прекращено лишь у 13 (0,58% от общей выборки) пациентов. Настоящее наблюдательное исследование, проведенное в реальной клинической практике, обнаружило высокую приверженность лечению ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, а также быстрое и значительное снижение уровня АД, хорошую безопасность и переносимость. Приверженность лечению являлась основной конечной точкой этого исследования. Упрощение схемы приема антигипертензивных препаратов путем назначения 1 таблетки вместо 3 различных препаратов, быстрое достижение целевых уровней АД и низкое число нежелательных явлений могут объяснить наблюдаемый высокий уровень приверженности. Действительно, известно, что использование комбинированного лечения приводит к быстрому ответу (реакции) АД с большей вероятностью достижения целевого уровня у пациентов с высокими значениями АД, со снижением вероятности отказа пациента соблюдать предписанную терапию [3]. Недавний ретроспективный анализ, включивший 9929 пациентов на фоне терапии ФК в сравнении с 18 665 пациентами на свободных комбинациях, показал, что 5-летняя частота кардиоваскулярных событий была ниже в группе ФК по сравнению с группой свободной комбинации (относительный риск 0,74, 95% доверительный интервал 0,70-0,77, р<0,0001) [15]. Выводы ФК препарат Трипликсам в реальной клинической практике быстро и значимо снижает уровень АД у пациентов с эссенциальной гипертензией. Наблюдаемая степень снижения АД ассоциирована с выраженностью АГ и/или с общим сердечно-сосудистым риском на исходном уровне. Высокая приверженность и переносимость являются дополнительным аргументом в пользу применения этого трехкомпонентного препарата. Таким образом, препарат Трипликсам способствует коррекции большей части случаев так называемой резистентной АГ и является простым и прагматичным решением проблемы улучшения контроля АД и исходов сердечно-сосудистых заболеваний. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Tatiana V Adasheva

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: adashtv@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Elena I Samorukova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Vladimir S Zadionchenko

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: z7vladimir@bk.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Kristina A Laricheva

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: pochtakyti@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files