Contrast-associated acute kidney injury in patients with arterial hypertension and coronary artery disease and its long-term prognosis

Full Text

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является давно известным фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза. Во многих случаях пациенты не осведомлены о наличии столь грозного фактора риска, что ведет к повышению риска развития таких заболеваний, как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт. Ведь очень часто АГ сочетается с ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно у пожилых пациентов и больных с сопутствующими заболеваниями.

По мере развития технологий рентгенэндоваскулярные диагностика и лечение приобретают все большее распространение, а количество таких вмешательств неуклонно растет с каждым годом. Как известно, проведение чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) сопровождается внутриартериальным введением йодсодержащего контрастного вещества (КВ). При наличии у больных факторов риска и разных их сочетаний такие процедуры могут осложниться развитием контраст-ассоциированного острого повреждения почек (КА-ОПП) [1] и других нежелательных событий.

Большинство ранее проведенных исследований влияния КА-ОПП на прогноз выполнено у пациентов с разными формами ИБС, однако не учитывали наличие у них столь серьезного фактора риска, как АГ [2]. Кроме того, влияние этого синдрома на отдаленный прогноз по-прежнему нуждается в изучении в разных группах больных с сопутствующими заболеваниями [3].

Материалы и методы

В исследование включались пациенты обоих полов старше 18 лет, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании, страдающие стабильной ИБС, которым показано проведение исследования с внутриартериальным введением йодсодержащего КВ. Все больные получали оптимальную медикаментозную терапию на момент включения в исследование.

Проводимое исследование являлось открытым проспективным наблюдательным когортным клиническим исследованием, зарегистрированным в базе clinicaltrials.gov под номером NCT04014153.

КА-ОПП принято определять в соответствии с рекомендациями Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [4] по острому повреждению почек как повышение уровня сывороточного креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг/дл) или на 25% от исходного в течение 48 ч после введения КВ. Уровень сывороточного креатинина определен всем пациентам до введения КВ и через 48 ч. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI.

АГ определялась в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов 2018 г. [5] как повышение систолического артериального давления ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления ≥90 мм рт. ст. при офисном измерении.

Протеинурией считали выявление белка в общем анализе мочи свыше 150 мг в образце.

Таким образом, в 2012–2013 гг. нами включены 435 пациентов со стабильной ИБС и АГ, соответствующих критериям включения и подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

В табл. 1 приведена клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование.

Всем пациентам с ИБС и АГ до проведения исследования с внутриартериальным введением КВ проводились общеклиническое обследование, рентгенография грудной клетки, регистрировалась электрокардиограмма, выполнялись трансторакальная эхокардиография, общий, биохимический анализ крови, коагулограмма, а также другие обследования по показаниям.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика всех больных, включенных в исследование Table 1. Clinical characteristics of the patients enrolled
Характеристика	Число больных
Возраст, лет	60,17±10,9
Женский пол, абс. (%)	124 (28,5)
Масса тела, кг	85±15,3
ИМТ, кг/м2	29,1±4,8
Реакция на йод в анамнезе, абс. (%)	4 (0,9)
Заболевания почек, абс. (%)	49 (11,3)
Операции на почках, абс. (%)	9 (2)
Анемия, абс. (%)	23 (5,3)
СН, абс. (%)	17 (3,9)
Сахарный диабет, абс. (%)	88 (20,2)
Гиперурикемия, абс. (%)	6 (1,4)
Протеинурия, абс. (%)	22 (5)
Объем контраста, мл	236,6±90,2
Всего больных, абс. (%)	435 (100)
Примечание. Гиперурикемия – состояние, сопровождающееся повышением уровня мочевой кислоты выше 7 мг/дл (416 мкмоль/л); для массы тела, ИМТ-данные представлены в формате среднее ± стандартное отклонение. Note. Hyperuricemia – elevation of uric acid level higher than 7 mg/dl (416 mkmol/l); for age, weight, BMI – the results are presented as mean ± standard deviation of the mean.

 

В табл. 2 представлена характеристика потенциально лекарственных средств, для которых описана потенциальная нефротоксичность, принимаемых пациентами и потенциально способными увеличить риск развития КА-ОПП.

 

Таблица 2. Лекарственные средства, повышающие риск развития острого повреждения почек, получаемые пациентами Table 2. The frequency of use of potentially nephrotoxic drugs in the studied group of patients
Препарат	Число больных
	абс.	%
Метформин	43	10
b-Адреноблокаторы	420	96,6
Нестероидные противовоспалительные препараты	29	6,7

 

Обращает на себя внимание частота назначения b-адреноблокаторов, что объясняется наличием ИБС и АГ у пациентов среднего возраста 60,17±10,9 и в подавляющем большинстве – мужского пола.

Первичной конечной точкой в исследовании считали развитие КА-ОПП. Учитывая, что в литературе четко видно отсутствие единообразия в используемых определениях КА-ОПП, мы проанализировали отдельно частоту КА-ОПП по относительному и по абсолютному приросту уровня сывороточного креатинина. В качестве вторичных конечных точек нами выбраны общая, сердечно-сосудистая смертность (СС-смертность), развитие ИМ, инсульта, острая декомпенсация сердечной недостаточности (ОДСН), повторная реваскуляризация (операция коронарного шунтирования/ЧКВ).

Статистическую обработку материала и построение графиков проводили с использованием Prism 8 for macOS (version 8.4.2; Калифорния, США).

В описательную часть статистического анализа вошло определение средних значений и стандартного отклонения, 95% доверительных интервалов (ДИ) с расчетом отношения шансов (ОШ), абсолютными и относительными частотами (в процентах). Количественные переменные описаны числом пациентов, процентным отношением, средним арифметическим значением, стандартным отклонением от среднего арифметического значения. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами (процентами), вычислением ОШ. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

Нормальность распределения тестировали по критериям Андерсона–Дарлинга, Д’Агостино и Пирсона, Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка.

Кривые дожития больных с КА-ОПП и без него сравнивали с помощью теста Мантеля–Кокса (логарифмичекий ранговый тест) и Гехана–Бреслоу–Уилкоксона с определением значений р, df, и c². Также для всех вторичных конечных точек определены медианы дожития с отношением и 95% ДИ отношения медиан. Также отношение с 95% ДИ определено и для ОШ по Мантелю–Генцелю и с помощью логарифмического рангового теста.

Результаты

Количество случаев КА-ОПП, определенных по относительному приросту уровня сывороточного креатинина, составило 82 (18,9%). При использовании определения КА-ОПП с учетом прироста сывороточного креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг/дл) от исходного частота поражения почек закономерно ниже, 13 (3%) случаев. Полученные данные демонстрируют, насколько важно учитывать не только абсолютный прирост значений сывороточного креатинина, но и относительный, а именно – на 25% и более от исходного.

Описывая пациентов, включенных в анализ, необходимо отметить, что это преимущественно лица мужского пола с избыточной массой тела (индекс массы тела – ИМТ 29,1±4,8 кг/м²). При этом сахарным диабетом страдали лишь 88 (20,2%) больных. Объем введенного контраста составил 236,6±90,2 мл. Учитывая имеющиеся у всех пациентов ИБС и АГ, практически все получали b-адреноблокаторы. Поскольку в период набора материала данные о потенциальной нефротоксичности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II еще отсутствовали [6], прием этих классов препаратов мы не учитывали. Однако с уверенностью можно сказать, что практически все больные в выборке получали либо ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, либо блокаторы рецепторов ангиотензина II.

В табл. 3 указаны вторичные конечные точки с точным числом пациентов и 95% ДИ среднего.

 

Таблица 3. Вторичные конечные точки Table 3. Secondary endpoints
Событие	Число больных		95% ДИ среднего
	абс.	%
Общая смертность	17	3,9	0,0223–0,0616
СС-смертность	17	3,9	0,0222–0,0611
Операция коронарного шунтирования	20	4,6	0,0269–0,0711
Повторное ЧКВ	83	19	0,1587–0,2482
ИМ	41	9,4	0,0681–0,1328
Инсульт	11	2,5	0,0111–0,0427
ОДСН	42	9,7	0,0657–0,1402

 

Практически каждый 5-й пациент нуждался в повторном проведении ЧКВ, а каждый 10-й либо перенес ИМ, либо ОДСН. При том, что исходное число пациентов с СН – лишь 17 (3,9%) человек. Нельзя исключить постепенного прогрессирования поражения сердца как органа-мишени в виде развития гипертрофии левого желудочка с последующим развитием СН с сохраненной фракцией выброса. При этом количество инсультов составило лишь 2,5%, почти в 4 раза меньше, чем ИМ (9,4%).

С целью сравнить прогноз пациентов с КА-ОПП и без него нами построены кривые дожития по следующим вторичным конечным точкам: СС-смертности, ИМ, инсульту и ОДСН как наиболее значимым (рис. 1–4).

 

Рис. 1. Кривая дожития «Сердечно-сосудистая смертность и КА-ОПП».

Fig. 1. Survival curve “Cardiovascular mortality and contrast-associated acute kidney injury” (CA-AKI).

 

Рис. 2. Кривая дожития «Инфаркт миокарда и КА-ОПП».

Fig. 2. Survival curve “Myocardial infarction and CA-AKI”.

 

Рис. 3. Кривая дожития «Инсульт и КА-ОПП».

Fig. 3. Survival curve “Stroke and CA-AKI”.

 

Рис. 4. Кривая дожития «Острая декомпенсация сердечной недостаточности и КА-ОПП».

Fig. 4. Survival curve “Acute decompensation of heart failure and CA-AKI”.

 

Анализируя СС-смертность у пациентов с КА-ОПП и без КА-ОПП, важно отметить, что различия между кривыми оказались статистически незначимыми (р=0,21, c²=1,571), медиана выживаемости с КА-ОПП – 3,3 года, а без КА-ОПП – 2,5 года.

Несмотря на длительный период наблюдения, количество случаев ИМ относительно небольшое (41 случай). Как и при анализе СС-смертности, сравнение кривых дожития пациентов с КА-ОПП и без него не продемонстрировало статистически значимых различий (р=0,48, c²=0,49), медиана выживаемости с КА-ОПП – 2,5 года, а без КА-ОПП – 2,9 года. Таким образом, можно лишь говорить о тенденции к более раннему развитию ИМ у больных с КА-ОПП.

Инсульт является грозным осложнением плохо контролируемой АГ [7]. В нашей выборке зафиксировали лишь 11 (2,5%) случаев инсульта. Отмечали тенденцию к большей выживаемости у пациентов без КА-ОПП, однако, как и в случае в другими конечными точками, статистической значимости различия между кривыми не достигали (р=0,74, c²=0,11), медиана выживаемости с КА-ОПП – 3,9 года, а без КА-ОПП – 3,4 года.

Медиана выживаемости без ОДСН у пациентов без КА-ОПП составила 3,58 года, а у пациентов с КА-ОПП – 3,51 года. Однако статистической значимости различия между кривыми дожития также не достигали (р=0,73, c²=0,12).

Таким образом, по нашим данным, можно говорить лишь о тенденции к лучшей выживаемости без ИМ, инсульта и ОДСН у больных без КА-ОПП.

Обсуждение

В настоящее время ряд исследователей высказывают сомнения в непосредственной роли КВ как триггера острого повреждения почек у пациентов после проведения ангиографии, особенно у больных, находящихся в критическом состоянии [8, 9].

В наше исследование включены лишь стабильные больные, страдающие хронической ИБС и АГ, что позволило нивелировать вклад нестабильной гемодинамики, а также других патологических механизмов, потенциально ведущих к развитию острого повреждения почек у этой группы больных.

Женщины составили лишь 28,5% включенных пациентов, что также требует комментария. Женский пол является важным фактором риска развития острого повреждения почек [10], хронической болезни почек и учитывается во многих шкалах оценки риска КА-ОПП [11, 12] и формулах расчета скорости клубочковой фильтрации. Вероятно, необходимо проводить больше проспективных исследований КА-ОПП с сопоставимыми по численности группами больных мужского и женского пола.

Возраст является известным фактором риска развития как КА-ОПП, так и хронической болезни почек. С возрастом у пациентов чаще встречаются разные сочетания хронических заболеваний, которые могут усугублять течение друг друга. Такие распространенные сочетания заболеваний, как ИБС, АГ, хроническая болезнь почек, сахарный диабет и гиперурикемия, вносят свой вклад в развитие патологии почек и увеличение риска развития КА-ОПП после введения йодсодержащего КВ внутриартериально. Однако проанализировать влияние каждого отдельного состояния как фактора риска зачастую представляется затруднительным. Методы статистического анализа позволяют сделать это, однако важно учитывать риск погрешностей, связанных с проведением подобного анализа и интерпретацией полученных результатов.

Подавляющее большинство пациентов, включенных в анализ, имели избыточную массу тела, что, как известно, усугубляет течение АГ, поражение органов-мишеней и может самостоятельно влиять на прогноз. Интерес представляют работы по изучению влияния ожирения, избыточной массы тела и других компонентов столь распространенного в настоящее время метаболического синдрома на вероятность как развития КА-ОПП, так и на отдаленный прогноз у больных с этим осложнением ангиографии и без него.

Выявленная нами частота развития КА-ОПП, составившая 18,9%, соответствует данным мировой литературы [13–15]. Это значение выше, чем в исследованиях, где часть пациентов не страдали АГ, а АГ рассматривалась как фактор риска. В этом заключается важная особенность нашей работы по изучению прогноза именно у группы больных, страдающих сочетанием хронической ИБС и АГ, все чаще и чаще встречающимся в практике врача-кардиолога.

К ограничениям нашего исследования можно отнести относительно небольшой объем выборки для таких вторичных конечных точек, как смертность, ИМ, инсульт. При этом важно отметить, что первичная конечная точка нашего исследования, КА-ОПП, является стандартной для исследований, посвященных изучению острого повреждения почек и в других клинических ситуациях [16].

Важно также отметить, что все пациенты относились к кавказской расе, поэтому этот фактор риска оценить в работе невозможно.

Заключение

Частота КА-ОПП у пациентов со стабильной ИБС и АГ несколько выше, чем без указанного сочетания заболеваний. Имеется тенденция к лучшей выживаемости без ИМ, инсульта и ОДСН у пациентов без КА-ОПП.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Olga Iu. Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Viktor V. Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files