Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний

Аннотация

Критическая ситуация со здоровьем населения и в первую очередь необыкновенно высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний требует адекватных безотлагательных решений. Самым адекватным из них является разработка и внедрение в практику Государственной Программы борьбы с атеросклерозом Такая программа предусматривает:образовательную программу подготовки врачей и парамедицинских работников по вопросам профилактики;программу обучения населения основам кардиологической профилактики;единые стандарты обследования и медикаментозной и немедикаментозной профилактики и лечения;стандарты по оценке результатов применения Национальных программ.Можно определенно утверждать, что применение статинов в этих целях, безусловно, дало бы существенный эффект, увеличивая выживаемость и среднюю ожидаемую продолжительность жизни населения.

Полный текст

Список сокращений КБС - коронарная болезнь сердца ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеидов низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ЛППП - липопротеины промежуточной плотности Российский феномен конца XX века - демографический взрыв "наоборот" Под термином "демографический взрыв" социологи понимают необычайно высокий рост народонаселения за счет рождаемости. В нашей стране в конце прошлого века случился своего рода "демографический взрыв", но обратной направленности - у нас убыль населения превышает его естественный прирост. Вследствие этого население страны ежегодно сокращается на 700 000 человек. Причины такого серьезного демографического кризиса разнообразны и среди главных выступает небывало высокая смертность (как от всех, так и особенно от сердечно- сосудистых причин). Если эта ситуация будет продолжаться и дальше, то "...к 2016 г. в России будет насчитываться 134 млн жителей, что на 11,6 млн меньше, чем сейчас. Такая ситуация еще длительное время будет оказывать дестабилизирующее воздействие на экономику и социальную сферу" [из речи министра здравоохранения РФ Ю.Л.Шевченко на IV (XX) Всероссийском Пироговском съезде врачей, 2001 г.]. При анализе смертности от всех причин в ряде Европейских стран за период 1970-1992 гг. установлено, что на фоне впечатляющего снижения смертности в ряде стран Европы, в России она неуклонно и угрожающе возрастает, особенно сильно среди мужчин. В 1992 г. из 100 000 мужчин в России от всех причин умирало 3150, в Финляндии, Португалии, Дании, Англии и Уэльсе - в пределах 1650-1500, а в Японии и Греции - 1300-1250 человек. Причиной подавляющей части смертности в нашей стране являются заболевания сердечно-сосудистой системы. На рис. 1 представлены сведения о динамике сердечно- сосудистой смертности в тех же странах за этот же промежуток времени. Россия занимает наиболее высокую точку - в 1992 г. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достигла самого высокого уровня - 1475 в год на 100 000 мужчин. Столь угрожающе высокая смертность не может не отразиться на ожидаемой средней продолжительности жизни населения; и действительно, у нас она самая короткая в Европе и одна из наиболее коротких в мире. В Японии средняя продолжительность жизни мужчин составляет 87 лет, в странах Евросоюза - 80 лет, а в России - 58,9 лет (данные на 2000 г.). Как видно, люди умирают у нас в трудоспособном возрасте, что, кроме всего прочего, не может не отражаться на эффективности производства в стране. Рис. 1. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин в возрасте 45-74 лет. а - смертность у мужчин; b - смертность у женщин [Eur Heart J 1997; 18: 1231- 48.] Рис. 2. Число смертей от КБС в США в 1973 и 1993 гг. по возрастам. Как видно из рисунка, за 20 лет в США число смертей от КБС существенно снизилось в возрастных группах 44-84 лет, что свидетельствует о сдвиге смертности в сторону очень пожилых лиц (Lenfant, Circulation, 1997; 96: 3822-3). Решение проблемы найдено - опыт экономически развитых стран Между тем, подобного рода кризис, хотя и не в такой тяжелой форме, в 60-70-е годы прошлого века имел место в большинстве экономически развитых стран, особенно в США (стране, к которой мы испытываем особо ревнивое чувство) и в Финляндии (бывшая часть Российской империи может служить в какой-то степени "контрольной группой" - вот что могло бы быть и с нами, если бы не было "вмешательства" в виде "строительства коммунизма"). В обеих этих странах за два десятилетия достигнут феноменальный успех - благодаря хорошо осуществленной государственной программе профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений, в течение 20 лет смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых причин в странах ежегодно снижалась на 2- 3%. За 20 лет удалось снизить смертность более чем на 50%. В той же Финляндии кардиологическая смертность среди мужчин снизилась с1520 в 1970 г. до 760 мужчин в год, т.е. сократилась в 2 раза (Группа статистики заболеваемости и смертности Европейского общества кардиологов, 1997). Примечательно, что снижение смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний в США (да и в Финляндии) шло параллельно снижению среднего уровня холестерина в крови у взрослого населения (20 лет и старше) с 220 мг/дл в 1960-1962 гг., до 205 мг/дл в 1988-1991 гг. Общая разница составила 15 мг/дл за 20 лет. Таблица 1. Систематизация плеотропных эффектов статинов Эффект Механизм липидный нелипидный Влияние на эндотелий: Сохранение/восстановление барьерной функции - + Сосудорасширяющий (¤ синтеза NOS Ж NO ¤ вазодилатация) + + Антиишемический (миокард) + + Антитромботический + + Ш агрегации Ш тромбогенности ¤ фибринолиза Антипролиферативный на ГМК - + Противовоспалительный - + Другие эффекты: Антиаритмический + + Уменьшение гипертрофии левого желудочка - + Тенденция к снижению онкогенности + + Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений + + Иммунодепрессивный - + Предотвращение остеопороза, переломов костей - + Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней + + Таблица 2. Летальные исходы и их причины (исследование 4S) Причина смерти Число больных Снижение риска (%) плацебо (n=2223) симвастатин (n=2221) абс. % абс. % Все случаи коронарной смерти 189 8,5 11 5,0 42 Все случаи сердечно- сосудистой смерти 207 9,3 136 6,1 35 Все случаи смерти от других причин (рак, самоубийство, травма и др.) 49 2,2 48 2,1 - Все случаи 256 11,5 182 8,2 30 смерти Таблица 3. Конечные точки исследования (в скобках - абсолютный риск за 5 лет; Западно-Шотландское исследование) Осложнения Группа p Снижение риска контрольная (n=3293) основная(n=3102) для основной группы (%) Нефатальный ИМ или смерть от КБС 248 (7,9) 174 (5,5) <0,001 31 Нефатальный ИМ 204 (6,5) 143 (4,6) <0,001 31 Смерть от КБС 61 (1,9) 41 (1,3) 0,042 33 Другие случаи: коронарная ангиография 128 (4,2) 90 (2,8) 0,007 31 баллонирование или аортокоронарное шунтирование (АКШ) 80 (2,5) 51 (1,7) 0,009 37 фатальный или нефатальный инсульт 51 (1,6) 46 (1,6) 0,57 11 Смерть от рака 49 (1,5) 44 (1,3) 0,56 11 Смерть от всех сердечно- сосудистых причин 73 (2,3) 50 (1,6) 0,033 32 Все случаи смерти 135 (4,1) 106 (3,2) 0,051 22 Рис. 3. Кривые общей смертности по методу Каплана-Мейера у больных, получавших симвастатин или плацебо (4S group. Lancet 1994; 344: 1384-9). Таблица 4. Сводные данные по результатам наиболее крупных исследований по первичной и вторичной профилактике КБС с помощью статинов Число больных Название исследования, статин, длительность лечения Снижение риска I Первичная профилактика 6495 WOSCOPS, правастатин, 5 лет Общая смертность - 30% Коронарная смерть - 33% Коронарные инциденты (все случаи) - 34% 6605 AFCAPS/TexCAPS, ловастатин, 5,2 года Первый "крупный" коронарный инцидент - 37% Фатальный и нефатальный ИМ - 40% Потребность в реваскуляризации - 33% II Вторичная профилактика 4444 Скандинавское исследование 4S; Общая смертность - 30% симвастатин, 5,4 года Коронарная смерть -42% "Крупные" коронарные инциденты - 34% 4159 CARE, правастатин, 5 лет Фатальная КБС или нефатальный ИМ - 24% Все случаи ИМ - 25% Потребность в реваскуляризации - 27% 9014 LIPID, правастатин, 5 лет Коронарная смерть - 24% Общая смертность - 23% Фатальный и нефатальный ИМ - 29% Потребность в АКШ - 24% 1054 FLARE, флувастатин, 6 мес Все случаи смерти и нефатальный ИМ - 34% Причина высокой смертности - гиперхолестеринемия; причина успехов в профилактике - эффективное снижение уровня холестерина в крови Эти 15% снижения уровня холестерина у среднего американца внесли существенный вклад в снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 50%. Иными словами, снижение среднего уровня холестерина крови у жителя страны на 1% приводило к снижению смертности от кардиальных причин на 3% и более. Эти сведения представлены во втором отчете Национальной Службы США по здоровью и питанию взрослого населения. Эксперты подсчитали также, что для удовлетворяющего США уровня смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний к 2000-му году необходимо добиться снижения уровня холестерина крови до 200 мг/дл. Для этого 7% взрослого населения США (12,7 млн человек) стали кандидатами для лечения липидкорригирующими лекарствами, 29% (52 млн человек) - для применения антиатеросклеротической диеты. На рис. 2 представлены кривые смертности от ИБС в США за 1973 и 1993 гг. Как видно, смертность существенно сократилась в возрастной группе 44-84 года, но возросла в возрастной группе старше 84 лет, т.е. люди стали умирать в более преклонном возрасте. Итак: В нашей стране констатируется небывало высокая смертность и самая короткая в Европе и среди других экономически развитых стран средняя продолжительность жизни. В США, Финляндии и других экономически развитых странах 2-3 десятилетия тому назад наблюдалась аналогичная ситуация, но вследствие осуществления в государственном масштабе профилактических мер против атеросклероза в этих странах ситуация коренным образом изменилась - смертность от сердечно-сосудистых причин сократилась в 2 раза и более, резко возросла средняя продолжительность жизни населения. По-видимому, одним из действенных компонентов в программах профилактики атеросклероза в зарубежных странах явился контроль за уровнем холестеринемии, поскольку выявлена прямая тесная связь между снижением уровня холестеринемии и снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ситуация ясна, метод решения проблемы известен и апробирован, остается только умело использовать накопленный другими странами опыт. Рис. 4. Кумулятивные кривые, показывающие процент коронарной смерти и определенного нефатального ИМ (Shepherd и соавт., Engl Med J 1995; 333 (20): 1301-7). Липидкорригирующие средства: лидер-статины Основная причина атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов и их серьезных осложнений (внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт и т. д.) - гиперхолестеринемия, а точнее - специфические изменения липидного спектра крови, характеризующиеся высоким уровнем в крови проатерогенных липидов (ХС ЛПНП, триглицеридов, ремнантов хиломикронов) и их транспортных белков [апопротеина В, липопротеина (a)] и низким уровнем антиатерогенного холестерина ЛПВП и его транспортного белка апо-AI. Существуют медикаментозные (статины, фибраты, препараты никотиновой кислоты, севестранты желчных кислот), немедикаментозные (антиатеросклеротическая диета, физические тренировки, устранение факторов риска) и хирургические (операция шунтирования части тонкого кишечника, плазмаферез ЛПНП) методы дифференцированной коррекции всех имеющихся видов нарушения липидного спектра крови. Все перечисленные методы и средства прошли испытания по стандартам медицины, основанной на доказательствах, и признаны эффективными в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности. Специальными исследованиями с применением повторных коронарографий установлена их способность тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать частичный регресс атеросклероза. Но следует сказать, что наиболее эффективными в этих направлениях среди всех методов и средств оказались ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, т.е. статины, ингибирующие синтез холестерина на уровне образования мевалоновой кислоты, являющейся предшественницей холестерина. Главными характеристиками действия статинов являются: Антиатерогенный эффект, подтвержденный в экспериментальных исследованиях с моделью холестеринового атеросклероза у грызунов и приматов и в клинических условиях с применением повторной количественной коронарной ангиографии, выполненных по стандартам медицины, основанной на доказательствах; из всех статинов, существующих на фармацевтическом рынке, это условие прошли симвастатин, правастатин, ловастатин и флувастатин. Достоверное снижение основных конечных точек (смерть, нефатальный инфаркт миокарда) в крупных многоцентровых, проспективных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях с включением в них нескольких тысяч больных, наблюдаемых 5 лет более. Такие исследования выполнены с правастатином, симвастатином и ловастатином. Результаты именно этих исследований, убедительно доказавших врачебному сообществу не только принципиальную возможность, но и высокую эффективность статинов в снижении как кардиоваскулярной, так и общей (от всех причин) смертности и их полную безопасность, явились крупнейшим достижением медицины XX века. Эти исследования дали надежду на возможность управлять атеросклеротическим процессом у человека и, таким образом, видоизменять течение атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов. Статины обладают множеством плеотропных (дополнительных) свойств, не связанных с воздействием на уровень липидов (табл. 1). Большая их часть улучшает течение атеросклеротических заболеваний, ускоряет выход из нестабильного состояния, участвует в быстром (в течение месяцев) снижении смертности. Поэтому статины рекомендуются не зависимо от уровня липидемии всем больным с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, инсультом. В основном эти свойства связаны с восстановлением нарушенной при атеросклерозе функции эндотелия. Плеотропные эффекты в той или иной мере присущи всем статинам и, в меньшей степени, другим липидкорригирующим средствам. Считаем крайне полезным и поучительным остановиться на деталях эпохальных исследований со статинами. Целью The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S или Скандинавское исследование, 1994) явилось снижение общей и сердечно-сосудистой смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда и/или страдающих стенокардией напряжения с высоким уровнем гиперхолестеринемии (5,5-8,0 ммоль/л или 215-310 мг/дл). Исследование проводили в 24 клинических центрах Скандинавии. Из 7027 больных, отобранных для предрандомизационной диетотерапии, отвечали критериям включения в исследование и были рандомизированы 4444 больных, разбитых на группы симвастатина и плацебо. Длительность наблюдения составила в среднем 5,4 года. Доза симвастатина титровалась в течение 6 мес. Максимально допустимая его доза была 40 мг. Ставилась цель снизить сывороточный уровень холестерина до 3,0-5,2 ммоль/л. Во всех случаях в конце исследования выясняли, выжил больной или умер. Нежелательные явления послужили причиной отмены плацебо у 129 больных, симвастатина - у 126, т.е. переносимость симвастатина была отличной. В течение исследования в основной группе уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов снизились на 25, 35 и 10% соответственно, а уровень холестерина ЛПВП увеличился на 8%. В контрольной группе перечисленные показатели возросли на 1, 1, 1 и 7% соответственно. За период наблюдения всего умерло 256 (12%) больных в контрольной группе и 182 (8%) - в основной (табл. 2). Снижение риска смерти при лечении симвастатином составило 30% (р=0,0003). Предполагаемая 6-летняя выживаемость (70 мес), рассчитанная по методу Каплана-Мейера, равнялась 87,7 и 91,3% в контрольной и основной группах соответственно (рис. 3).Относительный риск смерти от коронарной болезни сердца (КБС) при приеме симвастатина снизился на 42%. Смертность от несердечных причин достоверно не отличалась в двух группах. Цереброваскулярная смертность в двух группах была одинаковой, а разница числа случаев смерти от других сердечно-сосудистых заболеваний оказалась недостоверной (6 против 11). Конечными точками второго плана были основные осложнения КБС (табл. 3): смерть, нефатальный определенный или возможный инфаркт миокарда (ИМ), оставка сердца с последующей успешной реанимацией. По крайней мере одно или более осложнений наблюдали у 622 (28%) и 431 (19%) больных в контрольной и основной группах соответственно. Снижение риска развития основных осложнений при лечении симвастатином составило 34% (р<0,00001). Симвастатин снижал также частоту потребности в аортокоронарном шунтировании или ангиопластике коронарных артерий (на 37%; р<0,00001). Таким образом, исследование 4S оказалось наиболее эффективным из всех исследований, проводившихся с целью лечения и вторичной профилактики у больных КБС. Обобщив результаты 28 испытаний гипохолестеринемических средств, Law и соавт. пришли к выводу, что риск смерти от КБС и число случаев нефатального ИМ снижается на 7% на каждые 0,6 ммоль/л снижения сывороточного уровня общего холестерина в течение 2 лет лечения, на 22% в течение последующих 3-5 лет. В исследовании 4S уровень холестерина снизился с среднем на 1,8 ммоль/л (25%). При этом риск смерти от КБС и число случаев нефатального ИМ снизилось на 26% в течение первых 2 лет и на 46% в течение последующих. Таким образом, данные, полученные авторами исследования 4S, соответствуют расчетам Law и соавт. Другим крупным событием в кардиологии последних лет явились результаты The West of Scotland Coronary Prevention Study или так называемого Западно-шотландского исследования (1995). Принципиальное отличие этого исследования состояло в том, что оно было первым крупным исследованием, доказавшим, что с помощью статина (правастатина) можно предупредить риск развития КБС у практически здоровых людей, имеющих такой фактор риска, как умеренная гиперхолестеринемия. Соответственно с такой постановкой задачи в исследование включали практически здоровых лиц в возрасте 45-64 лет. Было отобрано 22 914 мужчин, у которых уровень холестерина был выше 252 мг/дл (6,5 ммоль/л). После антиатеросклеротической диеты были отобраны 6595 человек, у которых уровень ХС ЛПНП находился в пределах 17432 мг/дл (4,5-6,0 ммоль/л), не было серьезных изменений ЭКГ, и клинических признаков КБС. Эти лица получали в течение 5 лет правастатин или плацебо. "Конечными точками" исследования являлись смерть от КБС, нефатальные инфаркты миокарда, смерть от всех сердечно-сосудистых причин, смерть от несердечно-сосудистых причин и общая смертность. Под влиянием правастатина уровень холестерина крови снизился на 20%, ХС ЛПНП - на 26%, триглицеридов - на 12%, а уровень ХС ЛПВП возрос на 5%. Как видно из табл. 4, через 5 лет выявлено достоверное снижение риска коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда у больных основной группы (снижение риска на 31%, р<0,0001), снижение смертности от всех сердечно-сосудистых причин (-32%) и вообще от всех причин (-22%). Такое значительное снижение риска коронарных происшествий в основном было обусловлено значительно меньшим числом нефатальных инфарктов миокарда в основной группе. Собственно летальных случаев от КБС произошло 52 в контрольной и 38 в основной группах (1,7 и 1,2% соответственно). Определенных нефатальных инфарктов миокарда случилось 204 и 143 соответственно (6,5 и 4,6%; р<0,001), что означает снижение риска по этому признаку на 31%. Как видно на рис. 4, уже через 1 год начинается расхождение кумулятивных кривых для двух групп, указывающее на меньшее число определенно коронарных смертей в основной группе (р<0,001). Если сравнить результаты 4S и Западно-Шотландского исследования, то выясняется, что для предотвращения 1 случая смерти за 5 лет по Западно-Шотландскому протоколу требуется лечить в 3 раза больше людей, чем в 4S. Это объясняется разной степенью риска у включенных в это исследование людей. В Западно-Шотландском - это практически здоровые люди, в исследовании 4S - больные, перенесшие определенный инфаркт миокарда и страдающие стенокардией. Естественно, что в последней группе риск коронарных случаев намного выше, чем в предыдущей. Итак, по результатам Западно-Шотландского исследования можно сделать следующие выводы: Медикаментозная первичная профилактика атеросклеротических заболеваний, ведущих к ИМ, мозговому инсульту и смерти от них, вполне возможна. Правастатин доказал свою эффективность в выполнении вышеуказанных задач. Первые ощутимые результаты по предупреждению коронарной смерти и нефатального ИМ в группе леченных правастатином появляются уже через 6-12 мес; это намного раньше, чем выявление благоприятного эффекта при вторичной профилактике с помощью симвастатина, гемфиброзила, никотиновой кислоты и немедикаментозных методов. В 1996 г. были опубликованы результаты вторичной профилактики коронарных инцидентов (смерть, нефатальный ИМ, а также ряд менее строгих конечных точек) с помощью правастатина у лиц, перенесших ИМ с умеренной гиперхолестеринемией (The Cholesterol and Recurrent Events Trial или CARE; 1996). В исследование были включены 3583 мужчин и 576 женщин (всего 4159 больных, перенесших ИМ за 3-20 мес до включения в исследование, в возрасте до 75 лет). Главным критерием, отличающим CARE, было включение больных в исследование при уровне холестерина до 240 мг/дл. Исследование было рандомизированным, двойным слепым, проспективным (в течение 5 лет). В исследовании приняли участие 67 медицинских центров США и 13 - Канады. В основной группе больных, получавших 40 мг правастатина, оказалось 2078 больных, в контрольной группе, получавших плацебо, - 2081 больной. Главная конечная точка - смерть от КБС или нефатальный ИМ - случилась у 13,2% больных контрольной и у 10,2% больных основной группы (снижение риска у получавших правастатин было на 24%, р<0,003). Смерть собственно от КБС произошла в 5,7 и 4,6% случаев (разница недостоверна, р=0,1). Число нефатальных ИМ было явно меньше у лечившихся правастатином (снижение риска на 23%, р=0,02), число фатальных и нефатальных определенных инфарктов миокарда также достоверно было меньше у лиц основной группы (снижение риска на 25%, p<0,006). У больных основной группы достоверно ниже была потребность в АКШ (снижение риска на 26%, р=0,005) и баллонной ангиопластике коронарных артерий (снижение риска на 23%, p<0,03). Результаты лечения правастатином были примерно одинаковы у мужчин и женщин, у лиц старше и моложе 60 лет, у гипертоников и нормотоников, страдающих и не страдающих сахарным диабетом, курящих и некурящих, с низкой и нормальной фракцией выброса, прошедших шунтирование и ангиопластику и не проходивших их, с крупно- и мелкоочаговым ИМ, уровнем холестерина менее и более 209 мг/дл. У больных указанных подгрупп достоверно уменьшалось число основных конечных точек. Правастатин показал отличную способность снижать смертность и улучшать течение атеросклеротических заболеваний сердца в двух крупных рандомизированных, плацебо- контролируемых исследованиях по вторичной профилактике. Таким образом, правастатин эффективно снижает риск развития смерти и различных осложнений от КБС у лиц, перенесших инфаркт миокарда, обоих полов в возрасте до 75 лет. В целом можно сказать, что правастатин эффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики атеросклероза и болезней, связанных с ним. В дополнение к материалам, представленным выше, следует также иметь представление о результатах еще одного исследования с применением правастатина для вторичной профилактики атеросклероза и его основных осложнений - исследования PLAC I и PLAC II (Furberg и соавт., 1995). В течение 5 лет 559 больных, рандомизированных в две равноценные группы, получали правастатин и плацебо. Основной целью этого исследования было проследить за динамикой атеросклеротического процесса в венечных и периферических артериях. Но в данном случае речь идет о конечных клинических точках. Оказалось, что у больных, получавших правастатин, обнаружено снижение риска коронарных происшествий на 55% (p=0,014), нефатального ИМ на 67% (р=0,006). Особенно высокой эффективность правастатина была у больных пожилого возраста (снижение риска смерти и нефатального ИМ на 79%, нефатального ИМ - на 86%). Эти сведения дополняют наши знания об эффективности правастатина во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Приятно отметить, что препарат оказался очень эффективным у лиц пожилого возраста (Ћ65 лет). Исследование LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) является многоцентровым исследованием, выполняемым в 87 центрах Австралии и Новой Зеландии (1998). По своему характеру оно является двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым. Его цель - изучить эффективность дозы правастатина 40 мг/день в сокращении смертности у лиц в возрасте до 75 лет, перенесших инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию и имеющих гиперхолестеринемию в пределах 4,0-7,0 ммоль/л (155-270 мг/дл), т.е. при гиперхолестеринемии средней выраженности. Для включения в исследование был проведен скрининг 11 106 больных обоего пола. Рандомизацию прошли 9014 человек. Средний уровень общего холестерина составил 218 мг/дл. Основная и контрольная группы находились на антиатеросклеротической диете. Длительность наблюдения предполагалась в течение 5 лет (до 1998 г.), но уже в 1996 г. Комитет исследователей постановил прекратить исследование досрочно из-за явного преимущества по основным конечным точкам у лиц, получавших правастатин. По результатам этого исследования выявлено снижение риска общей смертности на 23%, коронарной смертности на 24%, фатальных и нефатальных ИМ - на 29%, потребности в АКШ - на 24%. Как видно, во всех исследованиях с правастатином, включающих более 22 000 больных, получены примерно одинаковые результаты по снижению общей и коронарной смертности, но у контингентов с нормальным, слегка повышенным и среднего уровня гиперхолестеринемии. И, наконец, в ряду крупных исследований, имеющих принципиальное значение, следует остановиться на исследовании The AFCAPS/TexCAPS PRIMARY PREVENTION TRIAL (1998). Исследование посвящено первичной профилактике КБС среди мужчин и женщин 45-73 лет с умеренно увеличенным содержанием холестерина в крови у лиц без клинических проявлений КБС. Всего под наблюдением находились 6605 человек, рандомизированных в 2 равноценные группы - лечения ловастатином (20-40 мг/день) и плацебо. Срок лечения и наблюдения - 5 лет. Под влиянием лечения ловастатином уровень общего холестерина крови снизился на 18,4%, ХС ЛПНП - на 25%, триглицеридов - на 15%, а также произошло увеличение концентрации в крови ХС ЛПВП - на 6%. За время лечения частота первого коронарного инцидента (внезапная смерть, ИМ, нестабильная стенокардия) в группе вмешательства снизилась на 36% (р<0,001), а также уменьшилась частота конечных точек второго ряда: потребность в АКШ - на 33%, случаи нестабильной стенокардии - на 34%, случаи фатального и нефатального ИМ - на 35%, все фатальные и нефатальные кардиоваскулярные инциденты - на 24% (все различия по сравнению с группой плацебо высокодостоверны). Клинические эффекты были более выражены у женщин (-54%), чем у мужчин (-34%), были достоверны у подгрупп пожилых (-29%), курящих (-59%), гипертоников (-43%) и диабетиков (-43%). У больных КБС лечение ловастатином достоверно уменьшает выраженность ишемии миокарда. С учетом того, что в исследовании MARS (США, 1993) ловастатин показал, что он вызывает регресс коронарного атеросклероза, можно утверждать, что он эффективен для проведения не только вторичной, но и первичной профилактики КБС у лиц среднего и пожилого возраста обоих полов, в том числе имеющих такие факторы риска, как курение, гипертонию, сахарный диабет. Следует кратко остановиться на результатах исследования FLARE (Fluvastatin Angioplasty Stenosis Study). Прошедшие баллонную ангиопластику 1054 больных были рандомизированы в две равноценные группы - получавших высокую дозу флувастатина (80 мг/день) и контрольную. Через 6 мес процент рестенозов в венечных артериях, подвергшихся баллонированию, в группах статистически не различался (28% в группе флувастатина, 31% - в контрольной). Вместе с тем была обнаружена достоверная разница в частоте всех случаев смерти и нефатального ИМ (1,4% - группа лечения, 4% - контрольная группа; р=0,025) (1997). В табл. 4 суммированы основные результаты рассмотренных исследований. Впечатляет общее число исследованных больных (29 870) и продолжительность наблюдения за больными (более 5 лет, за исключением FLARE). При первичной профилактике КБС смертность от КБС снизилась на 33%, общая смертность - на 30%. При вторичной профилактике произошло снижение общей смертности на 23-30%, коронарной смертности на 24-42%. Следует упомянуть, что результаты всех этих впечатляющих исследований были опубликованы в 1994-1998 гг. Истинно, конец XX века в медицине завершился крупнейшим успехом в борьбе с извечной болезнью человечества - атеросклерозом. Что делать? Критическая ситуация со здоровьем населения и в первую очередь необыкновенно высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний требует адекватных безотлагательных решений. Самым адекватным из них является разработка и внедрение в практику Государственной Программы борьбы с атеросклерозом, нашего подобия знаменитых программ по этой проблеме, принятых в США. Такая программа предусматривает: образовательную программу подготовки врачей и парамедицинских работников по вопросам профилактики; программу обучения населения основам кардиологической профилактики; единые стандарты обследования и медикаментозной и немедикаментозной профилактики и лечения; стандарты по оценке результатов применения Национальных программ. Можно определенно утверждать, что применение статинов в этих целях, безусловно, дало бы существенный эффект, увеличивая выживаемость и среднюю ожидаемую продолжительность жизни населения.