Sovremennye sredstva terapii naibolee rasprostranennykh virusnykh infektsiy

Full Text

Среди наиболее интенсивно разрабатываемых в последние годы лекарственных средств антивирусные препараты (АП) выдвинулись на одно из первых мест. На различных этапах доклинического и клинического изучения постоянно находятся тысячи соединений, обладающих антивирусной активностью, а фармацевтический рынок ежегодно пополняется десятком новых АП [1]. Если учесть, что до начала 90-х годов прошлого века арсенал наиболее эффективных АП, обладающих этиотропным и/или иммунокорригирующими эффектами, был весьма скуден [2] и терапия вирусных инфекций сводилась в основном к применению препаратов патогенетического или симптоматического действия, то в настоящее время можно констатировать резкую интенсификацию поиска и создания новых АП. Все разработанные ранее АП по химическому составу, механизму действия, спектру активности и длительности клинического эффекта разделены нами на три большие группы. 1. Химиопрепараты. 2. Интерфероны и их индукторы. 3. Иммуномодуляторы. Как будет видно из дальнейшего изложения, подавляющее большинство АП нового поколения может быть отнесено к одной из трех указанных групп [1, 3, 4]. Результаты проведенных в 90-х годах исследований касались в первую очередь поиска и изучения новых лекарственных средств против таких наиболее массовых и опасных вирусных заболеваний, как инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), грипп и многочисленные острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), гепатиты и герпетические поражения. Далее кратко излагаются результаты проведенной работы. ВИЧ-инфекция К настоящему времени число ВИЧ-инфицированных в мире превышает 30 млн человек, а умерших – 6 млн. Ежедневно (!) заражается более 5000 человек, что дает основание говорить о реальной пандемии СПИДа. Лечение ВИЧ-инфекции зависит от стадии заболевания, конкретных клинических проявлений и включает собственно антивирусную (этиотропную) терапию, иммунокоррекцию и лечение оппортунистических заболеваний. Наиболее эффективной при ВИЧ-инфекции следует признать этиотропную терапию. На начальных стадиях ВИЧ-инфекции она направлена на подавление репродукции возбудителя, ослабление его иммуносупрессивного действия и прерывание дальнейшей передачи вируса здоровым людям [1]. Предложенные для лечения ВИЧ-инфекции средства по механизму действия относятся в основном к ингибиторам протеолиза (табл. 1) и ревертазы (табл. 2), т.е. воздействуют на универсальные мишени (биосинтез вирусных белков и обратную транскрипцию) в цикле репликации вируса инфекции, приводя к подавлению размножения ВИЧ. Согласно последним международным рекомендациям современная антивирусная терапия ВИЧ-инфекции включает одновременное использование двух-трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (табл. 3) в разных сочетаниях в комплексе с ингибиторами протеазы. В ряде схем в качестве компонента используются ненуклеозидные ингибиторы ревертазы. Как показали проведенные исследования, комбинированная терапия ВИЧ-инфекции обеспечивает максимальный клинический эффект, достоверное снижение вирусной нагрузки, снижение смертности на 40% и улучшение качества жизни больных. Комбинированная терапия в значительной степени предупреждает мутационный процесс, приводящий к появлению резистентных штаммов ВИЧ, что является известной гарантией длительной высокоэффективной терапии [5]. Вместе с тем, как справедливо отмечают В.П.Фисенко и соавт. [2], такое лечение недоступно основной массе больных СПИДом, так как стоимость такой терапии достигает 15 тыс. долларов США в год, а использование до 20 различных лекарств ежедневно может привести к целому ряду тяжелых побочных эффектов. Полученные результаты не позволяют отдать предпочтение какой-либо одной из предлагаемых схем. Окончательный выбор терапии или решение о ее модификации принимает только врач, имеющий опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией, исходя из клинических и лабораторных данных о состоянии конкретного больного и его чувствительности к используемым препаратам [6]. К списку указанных в табл. 2 средств можно добавить два новых отечественных ингибитора ревертазы – тимазид и вуазидин, являющихся аналогами базового препарата азидотимидина. Фармакологическим комитетом России зарегистрированы и разрешены к медицинскому применению несколько новых анти-ВИЧ-препаратов. К ним относятся агенераза, комбинированные препараты калетра, состоящий из лопинавира и ритонавира, и тризивир, в состав которого входят три известных компонента – абакавира сульфат, ламивудин и зидовудин. Первые два препарата относятся к ингибиторам протеолиза и предназначены для лечения ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии. Кроме того, в настоящее время проходят исследования препаратов ВМS – 232632 и R – 147681. Грипп и другие ОРВИ В обширном арсенале средств против гриппа имеются живые и инактивированные гриппозные вакцины, этиотропные антивирусные средства, противогриппозный человеческий иммуноглобулин, интерфероны (ИФН), многочисленные антибиотики и химиотерапевтические препараты для предупреждения и лечения постгриппозных бактериальных осложнений. Кроме того, здравоохранение отработало систему мероприятий по борьбе с гриппом, включающую профилактические прививки, противоэпидемические меры в очагах гриппа, раннюю терапию гриппа, организацию помощи на дому, госпитализацию по клиническим показаниям и т.п. И все же нет оснований быть удовлетворенными результатами борьбы с гриппом, так как ни одно из названных средств не способно обеспечить радикальный эффект. Грипп и другие ОРВИ продолжают оставаться малоконтролируемой инфекцией. Среди лекарственных средств, применяемых при гриппе, приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудителя инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРВИ (рис. 1). Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ является общепризнанным мировым стандартом, многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены двумя основными группами препаратов: блокаторы М2-каналов (амантадин, ремантадин) и ингибиторами нейроминидазы (занамивир, озельтамивир). Препараты обеих групп обладают прямым противовирусным действием, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Ремантадин и амантадин относятся к наиболее изученным химиопрепаратам. Ремантадин применяется как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпидемий у взрослых и детей от 2 лет и старше, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе В. Противовирусный эффект ремантадина реализуется путем ингибирования синтеза М-белка вируса гриппа, при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Одним из основных механизмов антитоксического действия ремантадина является его способность зашищать организм от развития капилляротоксикоза и связанных с ним нарушений проходимости сосудов. Опыт массового применения в течение последних 20 лет показал его эффективность, особенно при раннем назначении в первые дни заболевания. Тем не менее высокая токсичность и быстрое развитие устойчивости вирусов к ремантадину ограничивают его применение. На основе ремантадина создан новый препарат “Полирем”, представляющий собой его полимеризованную форму. В педиатрической практике применяется ремантадин в сиропе со специальным матричным носителем, усиливающим противовоспалительное действие ремантадина и снижающим его токсичность. Отдельное место занимает ранее созданный синтетический препарат класса аномальных нуклеозидов, обладающий широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов – рибавирин. Рибавирин относится к группе ингибиторов протеаз. Проходя через клеточные мембраны, рибавирин метаболизируется, превращаясь последовательно в моно- и трифосфат. Являясь конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, тормозит синтез вирусных ДНК и РНК. Хотя препарат обладает высокой эффективностью, токсичность и недостаточно изученный механизм действия ограничивают его использование в клинической практике. Применение рибавирина в виде аэрозольных ингаляций у детей с респираторно-синтициальной инфекцией (РС-инфекцией) позволяет использовать препарат до ликвидации основных симптомов заболевания. Неплохие результаты были получены при лечении рибавирином гриппозной пневмонии. Из группы ингибиторов протеаз на стадии изучения находятся препараты мизорибин и 2-деокси-2-фторгуанозин. К группе химиопрепаратов относятся также хорошо известные препараты: дейтифорин – синтетический препарат класса бициклотенов, по эффективности сопоставимый с ремантадином, но менее токсичный; арбидол – синтетический химиопрепарат класса гидрохинонов, применяемый как для лечения гриппа А, так и гриппа В, обладающий помимо антивирусного действия выраженной интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью, что нашло подтверждение в феномене показателей клеточного иммунитета и макрофагов; адапромин – синтетический препарат класса амантанов, разрешенный для применения в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе А и В и превосходящий по спектру антивирусного действия ремантадин и дейтифорин, активен в отношении ремантадинрезистентных штаммов вирусов гриппа А. Следует упомянуть известные вирулицидные химиопрепараты – теброфен, флореналь, бонафтон, оксолиновая мазь и др. Достижением в области фармакотерапии гриппа явилось создание принципиально новых препаратов – озельтамивира и занамивира. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов гриппа А и В – нейроминидазу (сиалидазу). При ингибировании данного фермента нарушаются способность вируса проникать в здоровые клетки и выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме. Препараты характеризуются системностью действия, отсутствием развития резистентности, их применение резко снижает развитие вторичных бактериальных осложнений. Раннее назначение занамивира показало его эффективность для профилактики гриппа более чем в 80% случаев. В медицинской практике нашли применение химиопрепараты, действие которых основано на ингибировании протеолитического нарезания вирусных полипептидов (ингибиторы протеолиза). К таким препаратам относятся апротинин, цалол, e-аминокапроновая кислота, парааминометилбензойная кислота, амбен и др., рекомендуемые для лечения острых инфекций, вызванных орто-, парамиксо-, ретро-, герпес-, флави-, пикорна, тогавирусами и др. в первые дни заболевания. Перспективным противовирусным препаратом представляется плеконарил, недавно разработанный в США. Выявлена его эффективность против риновирусов. Следует сказать о новом препарате GS-4104. Препарат предназначен как для профилактики гриппа А и В, так и для лечения. В большинстве случаев применение только этиотропных средств терапии при гриппе и ОРВИ бывает недостаточным и максимальный клинический эффект может быть получен при сочетанном применении препаратов, так как только в этом случае достигается подавление репликации вирусов с одновременной коррекцией нарушений систем иммунитета и интерферона [7]. Выраженный клинический эффект получен при использовании бетаферона, ИФН-a2 и ЧЛИ, которые используют в виде капель в нос, мази или аэрозольных ингаляций. К числу недавно разработанных комбинированных препаратов следует отнести гриппферон, состоящий из рекомбинантного a-генно-инженерного человеческого ИФН, поливинилпирролидона, полиэтиленоксида и трилона Б. Препарат закапывают в нос для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей (с 1 года) и взрослых. Перспективным также представляется применение новых отечественных препаратов – индукторов ИФН: циклоферона, амиксина, ридостина, сочетающих противовирусную активность и иммунокорригирующие свойства. Вирусные гепатиты За последние годы список вирусных гепатитов расширился. На ряду с ранее известными вирусным гепатитам А (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HCV), E (HEV), были идентифицированы возбудители гепатитов G, F и TTV. Главную проблему инфектологии представляют парентеральные вирусные гепатиты и среди них вирусные гепатиты В, С и D. Именно с ними связан основной процент хронических вирусных заболеваний печени, циррозов и первичных гепатоцеллюлярных карцином [8–10]. Противовирусные препараты, используемые в лечении вирусных гепатитов, а также оказываемые ими эффекты, суммированы в табл. 4. Для лечения вирусных гепатитов в течение последних 20 лет базовыми препаратами, не имеющими до настоящего времени альтернативы, остаются ИФН [11]. Благодаря системному воздействию (антивирусный и иммуномодулирующий эффекты) достигается подавление репликации вируса, а именно снижение адсорбции, ингибиция депротеинизации, индукция клеточных нуклеаз и протеаз, стимуляция интерфероногенеза с одновременной стимуляцией HLA гепатоцитов, ампликацией киллерных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов и продукцией нейтрализующих антител. Однако, несмотря на накопленный опыт в лечении вирусных гепатитов препаратами ИФН, вопросы, касающиеся режимов дозирования, длительности ИФН-терапии и др., до сих пор являются объектом дискуссий [12–14]. Список интерферонов, предлагаемых для лечения вирусных гепатитов, постоянно расширяется. Весьма перспективным представляется внедрение в клиническую практику пролонгированных (пегелированных) препаратов рекомбинантных ИФН-a, полученных путем конъюгации полиэтиленгликоля (ПЭГ, бис-монометоксиполиэтиленгликоля) и ИФН-a2, в результате чего образуется пегилированный ИФН-a2. Из указанных препаратов заслуживают внимания пегасис и пегинтрон. Структура ПЭГ непосредственно влияет на фармакокинетические показатели препаратов. За счет конъюгации молекулы ПЭГ, имеющего линейную структуру с молекулярной массой 12 кДа (пег-интрон), или ветвистую структуру с молекулярной массой 40 кДа (пегасис), достигается увеличение периода полувыведения ИФН-a, что приводит к увеличению эффективности лечения. Комплекс рекомбинантного ИФН-a2 с ПЭГ делает препарат более устойчивым к действию протеаз. Длительное выведение ИФН из организма благодаря присутствию ПЭГ обусловливает возможность назначения препарата 1 раз в неделю в отличие от стандартного лечения препаратами ИФН [15]. Назначение ПЭГ-ИФН больным хронической HCV-инфекцией позволило получить устойчивый ответ почти у 72% больных, из них у 94% больных с генотипами 2 и 3. Учитывая недостаточную эффективность монотерапии ИФН интенсивный поиск привел к изучению в качестве средств для терапии вирусных гепатитов ингибиторов обратной транскриптазы и, в частности, аналогов нуклеозидов. Механизм их действия заключается в блокировании синтеза вирусных ДНК и РНК путем замены собой натуральных нуклеозидов и тем самым в торможении репликации вируса. Эффективность аналогов нуклеозидов уже доказана в отношении HSV, VZV, CMV и HIV. Некоторые из них оказались даже более эффективными при HBV-инфекции, чем при HIV или HSV. К указанной группе препаратов следует отнести ламивудин, ацикловир, рибавирин, ребетол, рибамидил, видарабин, лобукавир, соривудин и др. Хорошие результаты получены при исследовании фамцикловира (пенцикловир), ингибирующего репликацию HBV. Исключительно высокой антивирусной активностью в отношении HBV обладают ациклические фосфонаты нуклеозидов – адефовир (PMEA) и тенофовир (PMPA) и их пролекарственные формы для перорального приема – адефовир дипивоксил и тенофовир дизопроксилфумарат. Среди потенциальных кандидатов для лечения хронического гепатита В следует отметить новейшие нуклеозиды BMS-200475 (энтекавир), эмтрицитабин и клевудин, находящиеся на стадии клинических исследований. Наиболее изученным из перечисленных препаратов является ламивудин, применяемый для лечения вирусного гепатита В. В основе механизма действия ламивудина лежит его способность подавлять синтез РНК-зависимой ДНК-полимеразы HBV. Препарат хорошо переносится больными и даже при длительном применении не вызывает побочных эффектов. Ламивудин может применяться в качестве монотерапии, однако после его отмены частота рецидивов слишком велика. Эффективность противовирусной терапии увеличивается при назначении комбинированного лечения ламивудин+ИФН. Вирусологическая кинетика продемонстрировала наличие аддитивного эффекта ламивудин + ИФН комбинированной терапии у HBeAg- и ДНК-позитивных больных хроническим гепатитом В. Имеются сообщения об эффективности фамцикловира как средства для профилактики вирусного гепатита В у пациентов после трансплантации печени. Основной проблемой, ставящей под сомнение перспективность использования аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии вирусных гепатитов, является развитие резистентности к препаратам. Так, к году лечения ламивудином у 15–25% больных наблюдается селекция устойчивых к препарату штаммов, вероятность их появления нарастает с увеличением продолжительности лечения. Развития резистентных штаммов HBV не отмечено при лечении адефовиром. Для преодоления устойчивости перспективным является сочетание ламивудина с другими нуклеозидными аналогами (лобукавиром, адефовиром). Риск развития резистентности к ламивудину также уменьшается при одновременном назначении ламивудина и ИФН. В лечении HCV-инфекции используется другой аналог нуклеозидов с широким спектром действия, особенно в отношении РНК-содержащих вирусов – рибавирин. Известно, что он является конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Рибавирин уменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. Рибавирин способен избирательно накапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуя таким образом на внепеченочные очаги HCV-инфекции. Однако монотерапия рибавирином не вызывает стойкого ответа, а прерывание лечения приводит к рецидиву заболевания. В настоящее время "золотым стандартом" в лечении HCV-инфекции является комбинированная терапия ИФН-a с рибавирином [16] или с аналогами рибавирина (рибамидил, ребетол, видарабин, лобукавир, соривудин и др.). При таком подходе отмечается значительное увеличение частоты устойчивого ответа у 43% больных. При замене ИФН-a на Пег-ИФН в сочетании с рибавирином число больных со стойким ответом увеличивается до 60%, в том числе в 88% случаев у больных с генотипами 2 и 3. Имеются данные литературы об использовании тройной терапии ИФН, рибавирином и противовирусным препаратом aмантадином в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С, не ответивших на сочетанную терапию ИФН+рибавирин [17]. При таком подходе частота стойкого ответа составляет 48%. Противовирусным средством нового поколения является производное глицирризиновой кислоты – вуасид, который рекомендуют использовать в начальном периоде острого гепатита С и при хронической HCV-инфекции. Разработчики препарата считают целесообразным его назначение в тех случаях, когда имеются противопоказания к лечению ИФН, в частности при лечении вирусного гепатита С во время беременности. Кроме того, помимо противовирусного эффекта вуасид повышает иммунитет и может применяться в комплексной терапии вирусного гепатита С. В начальном периоде острого гепатита С представляется обоснованным назначение отечественного комплексного препарата "Фосфоглив", содержащего фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты, обладающего не только гепатопротекторными свойствами, но и противовирусной активностью. Имеется широкий круг веществ, ингибирующих специфические функции в клетке. Одним из таких препаратов является гептазим, эффективно подавляющий размножение вируса гепатита С в культуре клеток. Гептазим специфически связывается с консервативной областью РНК HCV (поэтому он может поражать вирус любого генотипа) и расщепляет ее. Клинические исследования проходит новый препарат ISIS-14803, нарушающий связывание РНК HCV с рибосомами. Имеются сообщения некоторых фирм об успешном исследовании целого ряда препаратов, в основе механизма действия которых лежит их способность ингибировать протеазную активность белка NS3 (VRT-21493, Ro-32-6167, Ro-32-6168, WO 973654, WO 9736866, WO 9746237, WO 9746235, WO 9746236). Получены предварительные данные о возможном применении беталейкина в терапии больных HCV [18]. Обнадеживающие результаты получены по применению интерлейкина-2 при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С, ранее не ответивших на монотерапию ИФН и получавших в качестве повторного курса интерлейкин-2. Имеются сообщения о применении интерлейкина-2 отечественного производства у больных хронической HCV-инфекцией. Проведенные клинические исследования групп индукторов ИФН различной природы (циклоферон, амиксин, криданимод, ридостин) показали, что их антивирусная активность в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН [19]. Важное достоинство этих препаратов состоит в стимуляции синтеза собственного эндогенного ИФН, что делает применение этих препаратов более физиологичным. Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии – одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН (например, виферон + циклоферон) с целью предупреждения ускользания ремиссии, которая достигается в высоком проценте случаев сразу после лечения. В целом терапия вирусных гепатитов остается сложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Можно утверждать, что будущее химиотерапии вирусных гепатитов принадлежит использованию комбинации лекарственных средств, что уже успешно применяется при ряде заболеваний вирусной (ВИЧ-инфекция) и невирусной этиологии (туберкулез, онкозаболевания). Герпес По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8%) после гепатита (35, 8%). Наиболее широко распространены заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса (ВПГ) – ВПГ-1, ВПГ-2, вирусом опоясывающего герпеса и цитомегаловирусом (ЦМВ). Предположительно генитальным герпесом страдает более 15% населения России. По данным Комитета экспертов ВОЗ, около 1,5% всех новорожденных инфицированы ЦМВ и 0,03% – ВПГ. Ряд авторов считают ВПГ-2 этиологическим агентом карциномы шейки матки, ЦМВ рассматривают как онкогенный ДНК-содержащий вирус. Химиотерапия герпеса основана на способности препаратов избирательно нарушать процесс взаимодействия ВПГ и клетки, включаться в цикл развития ВПГ на стадиях синтеза вирусной ДНК и сборки вирусных частиц, тормозя их репродукцию, что приводит в конечном итоге к вирусостатическому эффекту (рис. 2). Антигерпетики составляют около 80% существующих АП. Несмотря на очевидные успехи в разработке противогерпетических препаратов, до сих пор не найдены лекарственные средства радикального лечения герпетических инфекций. Ни один из современных антигерпетических препаратов не предотвращает ни перехода вируса в латентное состояние, ни возникновения рецидивов после их отмены, ни передачи инфекции. Тем не менее, уменьшение остроты обострения и удлинение периодов ремиссии заболевания являются несомненным достоинством антигерпетических препаратов. Препараты, ранее предложенные для лечения герпеса, весьма многочисленны и различаются механизмом действия. Для достижения максимального терапевтического эффекта, а также предупреждения появления резистентных штаммов ВПГ наиболее целесообразным является, по-видимому, использование препаратов с различным механизмом действия. Большим достижением можно считать создание препаратов антигерпетической направленности, относящихся к классу модифицированных нуклеозидов, а именно ациклических пуриносодержащих нуклеозидов. К наиболее широко используемым в мировой клинической практике противогерпетическим средствам относятся ацикловир, валацикловир, фамцикловир (пенцикловир), ганцикловир, эффективность которых была показана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. Ацикловир – синтетический ациклический аналог дезоксигуанозина, природного компонента ДНК, сегодня остается мировым стандартом противогерпетического лечения. Очень важным качеством ацикловира является его безопасность и высокая эффективность. При приеме ацикловира выраженный клинический эффект наблюдается у 75–95% больных. Механизм действия ацикловира заключается в ингибировании тимидиновой киназы вируса и, следовательно, процесса репликации. Ацикловир проникает преимущественно в зараженную вирусом клетку, где под воздействием вирусспецифической тимидинкиназы переходит в результате фосфорилирования в активную форму с образованием моно-, ди- и трифосфата. Ацикловир нашел свое применение для лечения всех форм герпетической инфекции. Выраженная противогерпетическая активность, малая токсичность, наличие нескольких лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, суспензия, раствор для внутривенного введения) позволяют широко и эффективно использовать препарат в медицинской практике. Таблица 1. Ингибиторы протеаз, используемые для терапии ВИЧ-инфекции Генерическое название Лекарственная форма Биодоступность, % Период полувыведения Ампренавир Таблетки по 50 и 150 мг; раствор для перорального применения 15 мг/мл Не определена 7,1–10,6 Индинавир Капсулы по 200 и 400 мг 30 1,5–2 Нелфинавир Таблетки по 250 мг 20–80 3,5–5 Ритонавир Капсулы по 100 мг; раствор для перорального применения 600 мг/мл Не определена 3–5 Сагвинавир Капсулы по 200 мг 4 Не определена 1–2 Из других препаратов этой группы следует упомянуть зинтевир и 141 W 94. Таблица 2. Ингибиторы обратной транскриптазы, используемые для терапии ВИЧ-инфекции Генерическое название Лекарственная форма Биодоступность, % Период полувыведения из крови, ч Нуклеозидные ингибиторы Абакавир (АВС) Таблетки по 300 мг; раствор для перорального приема 20 мг/мл 83 1,5 Диданозид (ddI) Таблетки по 25, 50, 100 мг; пакетики по 167, 250 мг 30–40 1,6 Зальцитабин (ddC) Таблетки по 0,375; 0,75 мг 85 1,2 Зидовудин (AZT, ZDU) Капсулы по 100 мг; таблетки по 300 мг; раствор внутривенно 10 мг/мл; раствор для перорального приема 10 мг/мл 60 1,1 Ламивудин (ЗТС) Таблетки по 150 мг; раствор для перорального приема 10 мг/мл Ставудин (d4Т) Капсулы по 15, 20, 30, 40 мг 86 1,0 Ненуклеозидные индукторы Дилавирдин Таблетки по 50 мг 85 5,8 Ифавиренц Капсулы по 50, 100, 200 мг Не определена 40–50 Невиранин Таблетки по 200 мг; пероральная суспензия 50 мг/мл >90 25–30 Таблица 3. Комбинации противовирусных препаратов Показана эффективность Зидовудин + ламивудин + индинавир, ритонавир или саквинавир Зидовудин + залцитабин + ритонавир или саквинавир Зидовудин + ламивудин + нелфинавир, абакавир или эфавиренц Ставудин + ламивудин + индинавир Индинавир + эфавиренц + ингибитор обратной транскриптазы Саквинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы Саквинавир + нелфинавир + ингибитор обратной транскриптазы Нелфинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы Зидовудин + диданозин + невирапин Ставудин + нелфинавир + невирапин Зидовудин + ламивудин + делавирдин Ампренавир + другие ингибиторы протеазы Абакавир + ингибиторы протеазы Нерекомендуемые комбинации Зидовудин ґ ставудин Залцитабин ґ диданозин, ставудин или ламивудин Эфавиренц ґ невирапин Эфавиренц ґ делавердин Делавердин ґ невирапин Рис. 1. Мишени в цикле репродукции вирусов для действия АП. Таблица 4. Противовирусные препараты, применяемые в лечение вирусных гепатитов Тип препарата Группа препарата Название препарата Механизм действия 1. Химиопрепараты Аналоги нуклеозидов Рибавирин Ламивудин Ганцикловир Ацикловир Антивирусное 2. ИФН Природные и рекомбинантные ИФН-a ИФН-b ИФН-g Антивирусное Иммуномодулирующее Иммуностимулирующее Антипролиферативное Антифибротическое 3. Иммуномодуляторы Цитокины Интерлейкин-1 Интерлейкин-2 Интерлейкин-12 ФНО* Иммуностимулирующее Иммуномодулирующее *ФНО – фактор некроза опухоли. Рис. 2. Схема действия АП в инфицированной клетке (по О.И.Киселеву). Одним из недостатков ацикловира является его плохая биодоступность (15–20%). В связи с этим препарат приходится принимать почти каждые 4 ч 5 раз в сутки, что создает неудобства для пациентов и снижает эффективность лечения. Вместе с тем Центр по контролю и профилактике заболеваний в США считает достаточным также трехразовый прием препарата. Установлено, что у 57% пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом (РГ), в процессе лечения развивается резистентность к ацикловиру или он изначально не оказывает лечебного действия. Механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тимидинкиназы, повреждением субстратной специфичности этого фермента и появлением мутаций в гене ДНК-полимеразы. В связи с тем что биодоступность ацикловира низкая, в течение последних 10 лет разрабатывались различные его аналоги. Более новыми антигерпетическими препаратами являются валацикловир и фамцикловир (пенцикловир). При создании валацикловира преследовалась цель – улучшить фармакокинетические свойства ацикловира и прежде всего повысить сравнительно низкую биодоступность ацикловира при приеме внутрь. В России препарат применяется в течение последних 2 лет. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Установлено, что по клинической эффективности в лечении острых и профилактике рецидивирующих герпесвирусных инфекций он на 25–40% превосходит ацикловир. Биодоступность валацикловира при пероральном приеме составляет 57%, и его применение в дозе 500 мг 2 раза в день эквивалентно приему ацикловира 5 раз в день в дозе 200 мг, что позволяет сократить кратность приема с 5 до 1–2 раз в сутки. Фармакокинетические исследования показали, что пероральный прием валацикловира в дозе 1000 мг 3 раза в сутки обеспечивает максимальную концентрацию и AUC ацикловира, которые приближаются к таковым при внутривенном введении последнего в дозе 15 мг/кг/сут, что позволо в дозе 15 мг/кг/сут, что позволяет заменить внутривенное введение ацикловира пероральным приемом валацикловира в высоких дозах. Валацикловир является особенно эффективным препаратом при лечении привычного невынашивания беременности, а также в случае профилактики генитального герпеса и ЦМВ-инфекции одновременно. Фамцикловир применяется в медицинской практике со второй половины 90-х годов. Фамцикловир является аналогом гуанина и по клинической эффективности весьма близок к валацикловиру. Оба препарата имеют различия в тропности к ферментам герпес-вирусов, что образует потенциал их комбинирования при подавлении параллельной несинхронной репликации полиштаммной герпес-вирусной инфекции или выбора одного из этих препаратов при подборе наиболее эффективного средства у больных с гаплотипоспецифическими особенностями ферментов штамма герпес-вируса. Так, фамцикловир в 75–100 раз активнее валацикловира фосфорилируется вирусной тимидинкиназой, что создает колоссальный перевес синтетического нуклеозида над естественным. В свою очередь валацикловир тропнее (в 160 раз) фамцикловира к вирусной ДНК-полимеразе, что императивно обрывает процесс наращивания цепи вирусной ДНК. Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение пенцикловир, эффективный в отношении ВПГ-1, ВПГ-2 и других герпесвирусов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где он превращается в трифосфат под действием вирусной тимидинкиназы. Биодоступность фамцикловира составляет 77%, что значительно выше, чем у ацикловира (22%) и валацикловира (57%). Фамцикловир имеет похожий, но не аналогичный ацикловиру спектр действия, включающий вирус ветряной оспы, ВПГ (лабиального и генитального), а также вирус гепатита В. В исследованиях показано, что после прекращения приема ацикловира репликация вируса начинается гораздо быстрее, чем после прекращения приема пенцикловира, что, вероятно, связано с периодом полужизни препарата. В ткани период полужизни ацикловира составляет примерно 0,7 ч, у пенцикловира – 10 ч (HSV-1) и 20 ч (HSV-2). Пенцикловир уже в первые часы контакта с зараженными клетками (2 ч) подавляет синтез ДНК ВПГ-1 более чем на 90%; ацикловир за этот же период времени – около 50%. Резистентность к валацикловиру и фамцикловиру встречается очень редко, в основном у ВИЧ-инфицированных пациентов. При развитии резистентности возможно применение других противовирусных препаратов – ганцикловира, фоскарнета, цидофовира или местно трифлуридин 1%. Ганцикловир – ациклический нуклеозид, наиболее эффективно подавляющий репликацию герпес-вирусов. Доказано, что при ЦМВ-инфекции он в 25–100 раз более эффективен, чем валацикловир или фамцикловир. Однако из-за высокой гемо- и гепатотоксичности применение ганцикловира ограничено. Наиболее часто его используют (в основном парентерально) в клиниках трансплантации и у больных СПИДом при ЦМВ-инфекции. Фоскарнет представляет собой конкурентный ингибитор пирофосфата и обладает широким спектром противовирусной активности, угнетая ДНК-полимеразу герпес-вирусов. Вместе с тем необходимо отметить, что этот фосфорсодержащий препарат обладает токсичностью, и это в ряде случаев ограничивает его применение. Значительно уступают ацикловиру по своей терапевтической активности противовирусные препараты бривудин, рибамидил, метисазон. На второй план отошли ранее применяемые при герпетических инфекциях препараты бонафтон, алпизарин, флакозид, хелипин, флореналь. До 1990 г. в России в качестве химиопрепарата для лечения герпетической инфекции широко использовался алпизарин. Однако проведенное сравнительное исследование лечебного эффекта алпизарина и ацикловира при тяжелом течении генитального герпеса показало высокую терапевтическую эффективность последнего. Прием ацикловира способствовал стойкой ремиссии у 73% больных, в то время как прием алпизарина – только у 19% пациентов. В последнее время на фармацевтическом рынке появилось новое поколение лекарственных средств, способных занять одно из ведущих мест в комплексной противовоспалительной терапии – индукторы ИФН (циклоферон, амиксин, ридостин и др.). Эти препараты сочетают этиотропный и иммуномодулирующий эффекты [7, 24]. Следует сказать несколько слов о лечении цитомегалии, относящийся к группе герпетических инфекций. Ведутся исследования по применению пероральных форм ганцикловира, лобукавира, ISIS-2922 для подавления ЦМВ-инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом и цидофовира — при ВПГ- и ЦМВ-инфекциях. Валацикловир рассматривается в качестве средства предупреждения ЦМВ-инфекции. Для лечения ЦМВ-инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом одобрено внутривенное применение ганцикловира и фоскарнета.

About the authors

F. I Ershov

N. V Kas'yanova

References

Supplementary files