Первичный остеопороз: взаимосвязь патологии костной и сердечно-сосудистой системы у пожилых

Полный текст

В конце XX века проявилась принципиально новая демографическая ситуация, характеризующаяся увеличением в общей мировой популяции абсолютной численности и доли лиц старшего возраста. По прогнозам эта устойчивая влиятельная тенденция будет прогрессировать, и к середине текущего века число пожилых людей на нашей планете увеличится в 10 раз, превысив 1 млрд 500 млн человек. Постарение населения особенно затронуло страны Европы. В России число пожилых людей в структуре населения приближается к 50 млн, что составляет пятую часть жителей нашей страны. Социально-демографической особенностью развития РФ является беспрецедентно высокая разница в продолжительности жизни мужчин и женщин, которая составляет, в среднем, 13-16, а в некоторых регионах 20 лет. Увеличение женщин в структуре населения начинается после 35 лет и далее продолжает увеличиваться. В 2003 г. в России среди лиц старше 60 лет женщины составляли 66%, старше 85 лет - 78%. Таким образом, к числу престарелых и долгожителей в нашей стране относятся женщины. В этой связи многие хронические заболевания старшего возраста для нашей страны особенно остро проявятся в женской популяции. Остеопороз (ОП) относится к дегенеративно-метаболическим заболеваниям скелета, частота которого увеличивается с возрастом. В структуре неинфекционных заболеваний ОП занимает одну из ведущих позиций, наряду с болезнями сердечно-сосудистой системы, злокачественными опухолями. Каждая вторая женщина и каждый восьмой мужчина будут иметь ОП в последующие годы жизни. У каждой второй женщины старше 50 лет выявляется остеопенический синдром, о котором пациентка не знает. Постарение население делает реальной возможность эпидемии этого заболевания и его осложнений. Подтверждением актуальности проблемы ОП для здравоохранения всех стран является стартовавший в 2000 г. декадник “Болезней костей и суставов 2000-2010” под эгидой ВОЗ, в котором одним из приоритетных направлений является изучение всех аспектов ОП, которые в конечном итоге могут существенно изменить прогноз заболевания и снизить риск развития новых переломов любой локализации. Статистические данные свидетельствуют не только о росте заболеваемости, но и о неуклонном росте числа остеопоротических переломов. Сегодня среди лиц старше 50 лет хотя бы один остеопоротический перелом развивается у каждой третьей женщины и у каждого восьмого мужчины. Остеопоротические переломы существенно влияют на заболеваемость и смертность. Чаще всего наблюдаются переломы позвонков, шейки бедра, костей запястья, которые существенно отражаются на качестве жизни. Наиболее серьезны переломы шейки бедра, которые обычно отмечаются у ослабленных больных пожилого и старческого возраста и приводят к снижению ожидаемой средней продолжительности жизни на 12-15%. После перелома бедра около 50% пациентов не могут передвигаться без посторонней помощи, а треть утрачивает способность к самообслуживанию. Суммарный риск остеопоротических переломов в возрасте 50 лет составляет 39,7% для женщин и 13,1% для мужчин, больных ОП. Хотя ОП развивается медленно, тем не менее после первого перелома позвонка риск повторных переломов в течение ближайшего года увеличивается в 5 раз. В ближайшие пятьдесят лет ежегодная частота переломов шейки бедра в странах Европейского Союза увеличится вдвое - с 414 000 до 972 000. Серьезной проблемой являются также переломы позвонков, которые сопровождаются болью, ограничением физической и двигательной активности и являются причиной нетрудоспособности. Прирост заболеваемости ОП по регионам России за 2001-2002 гг. составил от 13,7% в Центральном и до 55,1% в Северо-Западном федельном округе (ФО), в среднем заболеваемость ОП по стране за один год увеличилась на 25%. Высокий травматизм, низкая инсоляция, прогрессирующее старение населения - основные факторы риска, объясняющие прогрессирующее увеличении ОП и переломов костей в Северо-Западном ФО. Рис.1. Методы оценки состояния костной ткани. Рис. 2 Функции Кальция в организие Рис. 3. Обмен кальция (Ca) в организме Рис. 4. Распределение кальция по фракциям в плазме человека Рис. 5. Факторы регулирующие и контролирующие процессы костного ремоделирования и минерального гомеостаза. Рис.6. Механизмы физиологического действия паратиреоидного гормона Рис. 7. Механизмы физиологического действия активных метаболитов витамина D3. Рис. 8. Пути образования активных форм витамина D в организме. Рис. 9. Механизм влияния эстрогенов на костную ткань. Рис. 10. Влияние эстрогенов на обмен кальция. Рис. 11. Патогенез сенильного остеопороза (II тип). Рис. 12. Роль дефицита кальция в развитии заболеваний человека. Рис. 13. Механизмы действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Рис. 14. Взаимосвязь патологии костной и сердечно-сосудистой систем в постменопаузе (I). Таблица 1. Содержание элементарного кальция в препаратах солей кальция Соль кальция Содержание кальция (мг) в 1 г соли кальция Кальция карбонат 400 Кальция хлорид 270 Кальция фосфат двухосновной ангидрид 290 Кальция фосфат двухосновной дигидрид 230 Кальция фосфат трехосновной 400 Кальция глицерофосфат 191 Кальция цитрат 211 Кальция лактат 130 Кальция глюконат 90 Таблица 2. Сравнительная характеристика антиостеопоротических препаратов Действие Кальц ий и витам ин D ЗГ Т Алендро нат СК Л* Альфа- кальцид иол Фтори ды Иприфла вон Оссеинг ид- роксиапа тит МПК позвоночн ика Перелом позвоночн ика ? Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш МПК шейки ? ? бедра Перелом шейки бедра Ш Ш Ш Ш ? ? ? ? Стероидны й остеопороз <=> + ? ++ + ? ? + Другие положител ьные эффекты ? ++ + +/- ++ ++ - ? ? Побочные проявления +/- ++ + ++ +/- + +++ ++ - *СКЛ - синтетический кальцитонин лосося. Рис. 15 Взаимосвязь патологии костной и сердечно-сосудистой систем в постменопаузе.(II) ОП - это системное заболевание скелета, в новую дефиницию которого вошли такие понятия, как прочность кости и переломы. Прочность кости зависит от ряда ее параметров, таких как минеральная плотность (МПК), измеряемая в г/см2 или г/см3, и качество кости (микроархитектоника, накопление повреждений, минерализация). Если раньше считалось, что МПК на 60 и даже на 90% предопределяет возможность риска перелома, то сегодня эти позиции пересмотрены и акцент делается на качество кости. И количество, и качество кости влияет на ее прочность. Снижение прочности ведет к высокому риску переломов. Исходя из приведенного определения, диагноз ОП базируется на обязательном определении костной массы с помощью костной денситометрии. Таким образом, диагноз ОП считается обоснованным, когда определяется снижение МПК на 2,5 стандартных отклонения или более от средних показателей МПК для молодых женщин и мужчин. Показатели МПК для оценки риска переломов имеют такое же значение, как уровень артериального давления (АД) для оценки риска развития инсультов. В настоящее время оценить качество кости возможно с помощью биопсии и высокоразрешающей магнитно-резонансной томографии (МРТ) костной ткани, которые позволяют измерить костный объем и геометрические элементы кости (ширина костных трабекул, площадь и количество резорбтивных поверхностей (рис. 1.). Сущность любого вида ОП заключается в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования или в нарушении ремоделирования костной ткани, которое вызывает изменения как количества, так и качества кости. Основная функция костного ремоделирования, с одной стороны, это поддержание механической прочности кости посредством постепенного замещения старой, утомленной или, как еще говорят, усталой кости, новой, механически более прочной. И второе - это поддержание минерального обмена путем пополнения запасов кальция в кости. Ремоделирование костной ткани является интегральной частью кальциевого обмена. Многолетними исследованиями доказана чрезвычайная важность кальция для обеспечения жизнедеятельности человека. Кальций, существующий в ионизированном и связанном с другими молекулами состоянии, принимает участие в регуляции важнейших физиологических процессов, составляющих основу функциональной активности большинства клеток организма (рис. 2). Эти процессы опосредуются селективными кальциевыми каналами, которые являются универсальными компонентами биомембран различных клеток. Кальций участвует в регуляции секреции ряда ключевых гормонов, ферментов и белков. Электрическая активность нервной ткани определяется балансом между уровнем внутриклеточного и внеклеточного кальция, а в ассоциации с тропонином кальций участвует в сокращении и расслаблении скелетной мускулатуры. Именно “скелетный” кальций определяет прочность костей скелета и служит основным резервуаром кальция в организме. В теле взрослого человека содержится в среднем примерно 1 кг (25 000 ммоль) кальция, из которого 99% приходится на скелет. Во внеклеточной жидкости содержится не более 22,5 ммоль кальция, из них 9 ммоль - в плазме крови. Между костной тканью и внеклеточной жидкостью постоянно осуществляется обмен кальцием (рис. 3). В течение суток в среднем обменивается 500 ммоль. Концентрация кальция в сыворотке крови человека удерживается на постоянном уровне (2,25-2,75 ммоль/л) и тщательно контролируется (дневные колебания составляют 3-4%). Физиологической активностью обладает не весь кальций плазмы, а только его ионизированная форма (меньше l% общего содержания кальция в организме), поэтому концентрация Ca2+ тщательно регулируется гормональными механизмами, направленными на сохранение его стабильных концентраций (рис. 4). Уровень ионизированного кальция и, следовательно, кальция сыворотки крови, зависит от взаимодействия процессов, всасывания кальция в кишечнике, фильтрации и реабсорбции в почках, депонирования и “вымывания” из костей, и контролируется тремя кальцийрегулирующими гормонами - паратиреоидным, кальцитриолом и кальцитонином. Кроме кальцийрегулирующих гормонов обновление костной ткани и минеральный обмен регулируется некоторыми системными гормонами (половыми, глюкокортикоидными, соматотропным), местными факторами, продуцируемыми самими костными клетками - простагландинами, остеокластактивирующим фактором, интерлейкинами и др., паракринными факторами - инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1, -2), фактором тромбоцитарного происхождения и роста фибробластов (рис. 5). Все факторы, регулирующие и контролирующие обмен кальция, участвуют в регуляции костного ремоделирования. Наиболее важен паратиреоидный гормон, который быстро (время действия - минуты) повышает уровень кальция, влияя на все три органа-мишени: увеличивает костную резорбцию, абсорбцию кальция в кишечнике и почечную канальцевую реабсорбцию кальция (рис. 6). Кальцитриол увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике и резорбцию костной ткани (рис. 7). Дефицит данного гормона обусловливает низкий уровень кальция в сыворотке крови, однако в отличие от паратиреоидного гормона кальцитриол действует более медленно (от нескольких часов до дней). Данный гормон является производным витамина D или “прогормона”, который поступает с пищей (холекальциферол) и синтезируется в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолестерола. После гидроксилирования в печени он превращается в 25(ОН)D3 - кальцидиол, а после гидроксилирования в митохондриях почек (при непосредственном участии 1A-гидроксилазы) - в 1,25(ОН)2D3 - кальцитриол (рис. 8). По механизму действия кальцитриол напоминает стероидные гормоны. После синтеза в почках он транспортируется кровью в кишечник, где в клетках слизистой оболочки стимулирует синтез специфического гликопротеида (кальцийсвязывающего белка кальбиндина D). Кальбиндин D располагается на поверхности клеток слизистой оболочки и благодаря своей высокой способности связывать ионизированный кальций облегчает его транспорт в клетку. При непосредственном воздействии Са-АТФазы ионизированный кальций из клетки попадает в кровоток. Влияние эстрогенов на костный обмен обусловлено регуляцией баланса между остеобластами и остеокластами в процессах ремоделирования, который осуществляется в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного подавления ее образования (рис. 9). Дефицит эстрогенов ведет к нарушению указанного баланса путем повышением активации новых ремоделирующих костную ткань единиц и ускоренной потери костной ткани. Кроме того, в эстрогенобусловленной потери костной ткани существенную роль играют снижение абсорбции кальция в кишечнике и вторично обусловленный дефицит витамина D. Дефицит эстрогенов способствует снижению секреции кальцитонина и повышению чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона (рис. 10). При увеличении уровня кальция в крови быстро активизируется выделение клетками щитовидной железы кальцитонина, пептидного гормона, который уменьшает активность остеокластов, способствует поддержанию кальциевого гомеостаза, предотвращает дальнейшую резорбцию костной ткани. В случае кальциевого дефицита (отрицательного кальциевого баланса) гомеостатические механизмы будут работать в ущерб кости (резорбируя ее) для нормализации уровня кальция в сыворотке крови. Изменение кальций-гомеостаза наблюдается при наиболее распространенных формах инволюционного ОП - постменопаузального и сенильного. У женщин дефицит эстрогенов в постменопаузальном периоде нарушает баланс между уровнем кальция в сыворотке крови, паратиреоидным гормоном, кальцитриолом и кальцитонином. Одной из главных причин сенильного ОП является нарушение функции желудочно-кишечного тракта (снижения секреции лактазы, мальабсорбция и др.), которое приводит к значительному уменьшению поступления кальция с пищей (рис. 11). Уменьшение инсоляции приводит к снижению синтеза витамина D3 в коже. Нарушение двигательной активности (вне зависимости от инсоляции) в результате расстройств координации, ухудшения нервно-мышечного проведения, снижение физической активности (вследствие нарастания явлений недостаточности кровообращения), способствует снижению уровня витамина D в плазме крови, что может являться дополнительным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) наряду со снижением содержания в плазме крови липопротеидов высокой плотности. В то же время у пожилых людей в следствии снижения синтетической функции почек (дефицит 1A-гидроксилазы) уменьшается образование активной формы витамина D. В результате появляется тенденция к развитию гипокальциемии, которая наблюдается примерно у 70% больных пожилого возраста. Известно, что дефицит витамина D, как правило, ассоциируется со снижением сывороточной концентрации 25-ОНD (кальцидол), а не активного метаболита 1,25-D (кальцитриол). В недавних исследованиях, выполненных в 11 странах Европы в рамках программы Euronut Seneca, было показано, что снижение уровня кальцидола (менее 30 ммоль/л) имеет место у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста. Обследование большой группы французких женщин пожилого возраста выявило снижение витамина D в 39% случаев, причем гиповитаминоз D ассоциировался с клиническими признаками вторичного гиперпаратиреоза и увеличением уровня маркеров, отражающих ускорение метаболизма костной ткани. В других исследованиях, включавших 2900 пациентов пожилого возраста (средний возраст 62 года) и 1560 пациентов (749 мужчин и 804 женщины) более молодого возраста (средний возраст 50 лет), включенных в эпидемиологическое исследование SUVAMAX, дефицит витамина D, вызывающий гиперпродукцию ПТГ, был обнаружен в 57 и 14% случаев соответственно. Таким образом, у пожилых людей создается ситуация, при которой поддержание нормального уровня кальция в плазме крови возможно только за счет его усиленной мобилизации из костной ткани, что обеспечивается повышенным уровнем паратгормона. Изучение истинной распространенности гиповитаминоза витамина D свидетельствует о том, что у пожилых (старше 70 лет) мужчин и женщин, особенно живущих в домах для престарелых, наблюдается прогрессирующее нарастание концентрации ПТГ, коррелирующее с увеличением уровня маркеров костной резорбции и риска переломов костей скелета. Например, в недавних исследованиях было показано, что увеличение уровня ПТГ имеет место более чем у 50% пожилых инвалидов. Кроме того, отмечена связь между низким потреблением кальция, зависимым от возраста увеличением концентрации ПТГ, недостаточностью витамина D, причем ПТГ снижается при введении адекватного количества витамина D и кальция. По данным многих авторов, у женщин уже в ранний период менопаузы отмечается тенденция к отрицательному балансу кальция, который связывают с увеличением потери кальция с мочой на фоне натрийзависимого нарушения почечной реабсорбции кальция и снижением абсорбции кальция в кишечнике. Кроме того, прием 1 г кальция в вечерние часы у женщин в ранний период менопаузы приводит к подавлению костной резорбции (судя по экскреции пиридинолина и дезоксипиридинолина). Следует подчеркнуть, что у женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах отмечаются циркадные колебания костной резорбции с максимальной выраженностью в утренние ранние часы, отражающие циркадные колебания синтеза ПТГ. Известно также, что у женщин в постменопаузе наблюдается не только ПТГ-зависимые, но и ПТГ-независимые дефекты функции почек, обеспечивающей сохранение кальция в организме, которые также поддаются коррекции при приеме адекватного количества кальция. В последние годы внимание исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии не только ОП, но и других заболеваний, характерных для пожилого и старческого возраста, таких как атеросклероз, ИБС, гипертоническая болезнь, нарушение мозгового кровообращения, дегенеративные заболевания позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов - остеоартроз (рис. 12). Эти заболевания, которые вместе с ОП являются наиболее распространенными у пожилых людей, некоторыми авторами предложено определять как “кальций-дефицитные” болезни человека. В эпидемиологическом исследовании 9700 женщин в возрасте старше 65 лет обнаружено, что снижение МПК на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск преждевременной смерти от сердечно- сосудистых заболеваний на 40% в течение последующих 2 лет. Было обнаружено, что частота фатального геморрагического или ишемического инсульта увеличивалась на 60% у пожилых женщин при снижении МПК. Эта связь не теряла своей силы и достоверности при использовании мультифакторной модели, которая включала известные предикторы смерти (артериальная гипертония, сахарный диабет, табакокурение, ожирение). Примечательно, что снижение МПК ассоциировалось с риском развития инсульта в большей степени, чем повышение АД. По данным ряда авторов, адекватный прием кальция ассоциируется с достоверным снижением систолического АД. В недавних исследованиях было установлено, у женщин в постменопаузе, у которых выявлено снижение МПК, отмечается увеличение отложения кальция в коронарных артериях, по данным компьютерной томографии. Накопление внутриклеточного кальция стимулирует клеточную пролиферацию, ускоряет развитие структурно-функциональных изменений резистивных сосудов. Атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеротической бляшки. Последнее увеличивает риск сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт), ухудшает исходы сосудистых операций. Примечательно, что аортальный кальцификат состоит из тех же компонентов, что и нормальная кость, - солей кальция и фосфата, связанных с гидроксиапатитом. В опытах in vitro была обнаружена гиперэкспрессия костноформирующих факторов, таких как остеокальцин, матриксный Gia-белок, остеопонтин, костный морфогенный белок, коллаген, в атеросклеротической бляшке у человека. Наличие морфогенного белка-1a в стенке артерий свидетельствует о том, что взаимодействие эндотелия и мезенхимальных клеток, приводящее к сосудистой кальцификации, сходно с клеточными взаимодействиями, лежащими в основе остеогенеза эмбриональной костной ткани. Становится очевидным, что именно дефицит кальция/витамина D следует рассматривать как весьма распространенное патологическое состояние, создающее предпосылки для развития широкого круга болезней, прежде всего сердечно-сосудистой и костной системы у лиц пожилого возраста. Вследствие этого наиболее перспективным является поиск общих патофизиологических особенностей заболеваний пожилого возраста, в основе которых лежат нарушения обмена кальция и их коррекция на ранних стадиях, т.е. профилактика. Имеющиеся данные позволяют предположить, что именно дефицит кальция является общим механизмом, определяющим прогрессирование не только ОП, но и вне костной кальцификации, в том числе в сосудистой стенке. Даже при так называемом нормальном старении сердечно-сосудистая система претерпевает значительные изменения, которые связаны с обменом кальция и заключаются в тенденции к повышению АД, увеличении гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшении эластичности артерий. Все эти патологические процессы объединяют хронически активированные нейрогормональные системы. Сегодня правильнее говорить не о чрезмерной активации, а о дисбалансе разных по направленности своего действия факторов - вазоконстрикторных и антидиуретических, вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование органов. К ним относятся ренин-ангиотензин- альдостероновая система (РААС) и симпатоадреноловая система (САС), а также эндотелин и вазопрессин. Противостоят им вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные факторы - оксид азота (NО), брадикинин, простациклин и др. Патогенетические механизмы, участвующие в кальцификации сосудов, до конца не ясны. Предполагается участие по крайне мере нескольких медиаторов, регулирующих ремоделирование костной ткани, таких как ПТГ, витамин D, эстрогены, кальцитонин, ангиотензинпревращающий фермент, окисленные липопротеиды низкой плотности - ОЛПНП. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показано, что эстрогены обладают рядом кардиопротективных свойств, которые сводятся не только к воздействию на липидный спектр, систему гемостаза и компоненты сосудистой стенки - эндотелий и гладкие миоциты, а обладают свойствами антиоксидантов, антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и (блокаторов 2- адренергических пресинаптических сосудистых рецепторов), и способностью уменьшать инсулинорезистентность. Именно этими свойствами женских половых гормонов можно объяснить развивающиеся в условиях эстрогенного дефицита гемодинамические нарушения в различных сосудистых регионах. Анализируя полученные в последние годы данные, механизмы, участвующие в реализации действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, условно можно разделить на три основные группы: а) влияние на обмен липидов и липопротеидов; б) эффекты, связанные с непосредственным влиянием на сосудистую стенку и активность вазоактивных веществ; в) опосредованные эффекты (рис. 13). ПТГ является мощным гипертензивным фактором, повышающим содержание свободного ионизированного Са в цитоплазме гладких миоцитов сосудистой стенки за счет влияния на рецепторзависимые кальциевые каналы плазматической мембраны. Через эти каналы кальций начинает входить в клетку из внеклеточной среды по градиенту концентрации (рис. 14). Это приводит к повышению тонуса сосудов мышечного типа и усилению их реакции на вазопрессорные вещества, что проявляется увеличением общего сосудистого сопротивления и реализации одного из механизмов повышения АД. Увеличение ионов кальция в цитоплазме гладких миоцитов способствует также повышению миотической активности, что может способствовать формированию атеросклеротических бляшек в сосудах эластического и смешанного типа. При этом ПТГ обладает способностью ингибировать активность ферментов, регулирующих синтез липопротеидов. Примечательно, что у больных хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов, связанное с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией ПТГ. Активные метаболиты витамина D подавляют экспрессию рецепторов на миоцитах/макрофагах, участвующих в захвате ЛПНП. Особый интерес представляют полученные недавно данные о том, что окисленные липопротеиды ОЛП, как и тромбоцитарный фактор роста-B, стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами (ОБ), так и ОБ-подобными клетками, изолированными из кальцифицированной сосудистой стенки. Это дало основание предположить, что ОЛП не только принимают участие в развитии атеросклероза, но и стимулируют дифференцировку ОБ-подобных клеток в стенке сосудов. Важнейшим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний является хроническая гиперактивация РААС. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Как известно, NO и АПФ в сосудистой стенке оказывают прямо противоположные эффекты. Если NO представляет собой “биологический вазопротектор” (вазодилатирующее и антипролиферативное действие, подавление выработки молекул адгезии и самой адгезии клеток воспаления и тромбоцитов, блокада синтеза эндотелина), то АПФ делает все “с точностью наоборот”. Последствия такого дисбаланса многогранны и включают активизацию процессов сосудистого ремоделирования, воспалительные реакции в сосудистой стенке, облегчение разрыва бляшки с последующим тромбозом и многое другое. Не так давно были обнаружены высокоспецифичные рецепторы к А-II на остеокластах, стимуляция которых при активации РААС приводит к ускоренной костной резорбции и включению вазоконстрикторных механизмов (рис. 15). Таким образом, в настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов патологии костной и сердечно- сосудистой системы, вклад которых в формирования заболеваний сердца и сосудов можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи. ОП в пожилом возрасте очень часто является одним из проявлений полиморбидности, столь характерной для данной категории больных. В гериатрической практике эти данные имеют определяющее значение при выборе тактики долгосрочной терапии этих заболеваний. ОП относится к заболеваниям, при которых профилактические и лечебные мероприятия четко определены, и их выполнение может приводить к снижению риска переломов, т.е. осложнений. Подходы к профилактике ОП имеют определенные различия в разных группах пациентов. В зрелом возрасте необходимо предупредить снижение костной массы. Помимо диеты и физической активности, важную роль играет борьба с факторами риска. Регулярные физические упражнения способствуют достижению более высокой костной массы и препятствуют ее возрастному снижению, а также благоприятно влияют на общее состояние здоровья, улучшая нейромышечную функцию, координацию движений и снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний. В подходах к ведению больных ОП и сердечно-сосудистыми заболеваниями или имеющих высокий риск их развития можно условно выделить два взаимосвязанных направления. Первое направлено на лечение ОП (снижение МПК более 2,5 стандартных отклонений от пиковой костной массы), предотвращение потери массы костной и предотвращение переломов. Второе - профилактика сердечно- сосудистых заболеваний и/или улучшение их прогноза. В настоящее время в целях профилактики и лечения ОП используют разнообразные лекарственные средства, которые условно подразделяют на несколько групп: 1) препараты, обеспечивающие положительный кальциевый баланс (кальций, витамин D, активные метаболиты витамина D, тиазиды); 2) препараты, преимущественно подавляющие резорбцию костной ткани (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты; 3) препараты, преимущественно стимулирующие образование костной ткани (производные фтора, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон); 4) препараты, улучшающие “качество” костной ткани (бисфосфонаты, кальцитонин, метаболиты витамина D); 5) другие (иприфлавон, оссеин-гидроксиапатит). Важнейший элемент всех профилактических и лечебных программ при ОП - обеспечение достаточного потребления кальция. Поскольку зависимое от витамина D снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм ОП, особенно сенильного и постменопаузального, препараты кальция обычно рекомендуют сочетать с приемом витамина D. Фактически прием кальция (1000-2000 мг/сут) и витамина D (400-800 МЕ/сут) показан подавляющему большинству женщин после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия факторов риска ОП и значения МПК, по данным остеоденситометрии. Препараты кальция являются обязательным компонентом лечения ОП наряду со специфическими антиостеопоротическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др). Необходимо также иметь в виду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоротическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феном “рикошета”). Содержание элементарного кальция в различных солях варьирует (табл. 1). Наибольшее содержание элементарного кальция - в карбонате и трифосфате кальция. Из других простых солей кальция особое внимания заслуживает цитрат, который усваивается независимо от времени приема пищи и состояния желудочно-кишечного тракта. Простые соли кальция недорогие и общедоступные. Вместе с тем для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином D (из расчета не менее 400 МЕ в сутки) или его активными метаболитами. В препаратах II поколения сочетание солей кальция (чаще всего карбоната) и витамина D позволяет увеличить биодоступность кальция и повысить эффективность лечения. Однако использование этих препаратов имеет определенные ограничения при длительной терапии у пожилых людей. Препараты III поколения, в которые включены микроэлементы, потенцирующие кальцийсберегающие функции, прежде всего бор, цинк, медь и марганец, расширили возможность использования их в старших возрастных группах. Представителем III поколения препаратов кальция является кальцемин, каждая таблетка которого содержит 250 мг кальция (в виде кальция цитрата и кальция карбоната), 50 МЕ витамина D, 2 мг цинка, 0,5 мг марганца, 50 мкг бора. Цинк, входящий в состав кальцемина, обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность паратиреоидного гормона, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Таким образом, бор способствует нормализации метаболизма костной ткани независимо от витамина D. Включение перечисленных микроэлементов в состав препарата позволяет снизить содержание данного витамина, увеличить его безопасность при длительном приеме. Определенной профилактической активностью, вероятно, обладают и тиазидные диуретики, уменьшающие потерю кальция с мочой. Однако назначение только препаратов кальция и витамина D не всегда позволяет предотвратить потерю костной массы, что диктует необходимость назначения специфической антиостеопоротической терапии, которая должна проводиться в течение всей жизни пациентов. При лечении остеопороза у лиц старшего возраста, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний или коронарную патологию, предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим кардиотропными положительными эффектами. К средствам многопланового действия, в том числе кардиоселективным, относятся заместительная гормональная терапия (ЗГТ), кальцитонин и метаболиты витамина D (табл. 2). Многолетний опыт применения ЗГТ показал, что длительная гормональная терапия эффективна и экономически выгодна для устранения симптомов постменопаузального симптомокомплекса. По мнению большинства исследователей, ЗГТ является доказанным эффективным методом профилактики и лечения постменопаузального ОП. ЗГТ, основанная на применении эстрогенов или их комбинации с прогестагенами, предотвращает потерю костной массы в любых участках скелета, она эффективна у женщин в ранний период хирургической или естественной менопаузы и у женщин с выраженным ОП. Применение ЗГТ в течение 5 лет снижает риск перелома шейки бедра более чем на 50%. Для получения максимального эффекта ЗГТ должна начинаться в ранний период менопаузы и продолжаться в течение всей жизни пациенток. Важное значение имеет тот факт, что ЗГТ позволяет снизить частоту сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, инсульт). Это связывают со способностью эстрогенов положительно влиять на биохимические нарушения, возникающие у женщин в период менопаузы, а именно снижать уровень атерогенных фракций липидов и липопротеидов, подавлять перекисное окисление липопротеидов (ЛПНП), повышать чувствительность к эндогенному инсулину, подавлять гемостатический потенциал крови. Кроме того, эстрогены способствуют росту холинергических нейронов, предохраняют нейроны от воздействия токсических факторов и амилоида-B, что и определяет их профилактическое действие в отношении болезни Альцгеймера. Перспективное направление в лечении ОП связано с применением агонистов/антагонистов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен и особенно ралоксифен). Некоторые антирезорбтивные препараты могут уменьшать риск перелома костей благодаря первичному воздействию на качество кости, т.е. на микроархитектонику кости в большей степени, чем на количество костной ткани - МПК. В настоящее время доказано, что линейной зависимости между приростом МПК и возможностью снижения риска переломов не существует. Например, фториды, которые наиболее существенно повышают МПК, не дают достоверного снижения частоты переломов. Существуют группы препаратов, которые мало повышают МПК, но дают достоверное снижение частоты новых переломов костей (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, метаболиты витамина D и кальцитонин). Высокой антиостеопоротической активностью обладают препараты кальцитонина. Основным фармакологическим эффектом кальцитонина является ингибиция опосредованной остеокластами костной резорбции, что и определяет его действенность при всех основных формах остеопороза (после овариэктомии, постменопаузальном, сенильном и глюкокортикоидном). Наиболее эффективным и безопасным препаратом этой группы является СКЛ, который ранее выпускался в лекарственной форме для парентерального введения, а в настоящее время - в виде аэрозоля для интраназального применения. Лечение интраназальным препаратом очень хорошо переносится больными, даже теми из них, у которых отмечены побочные проявления при парентеральном введении препарата. В соответствии с новой концепцией механизм антирезорбтивного действия лекарственных препаратов может включать: снижение числа мест резорбции, модификацию структуры коллагена I типа или других белков костной ткани, изменение минерализации матрикса, повышение чувствительности остеоцитов к механическим и другим воздействиям, способствующим увеличению костной массы, повышение плотности кортикальной кости. Все эти воздействия должны сказываться на качестве кости. Подтверждение данной концепции было получено в исследовании QUEST (Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy), в котором, начиная с 1998 г. и вплоть до конца 2001 г., 90 женщин с постменопаузальным остеопорозом и 1-5 переломами позвонков получали 200 ME СКЛ интраназально в сочетании с добавкой 500 мг кальция. Результаты первых двух лет лечения свидетельствуют о стимуляции костеобразования; показано, в частности, статистически значимое повышение числа ОБ на единицу поверхности кости за период лечения. Важное место занимает влияние кальцитонина на продукцию периферических альгогенных факторов (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, ацетилхолин и др.), эндогенных опиатов - производных эндорфинов (бета-эндорфин, динорфин, энкефалины), а также медиаторов, принимающих участие в передаче боли (нейротензина, соматостатина и др.). Благоприятны системные эффекты СКЛ, не связанные с влиянием на кальциевый гомеостаз, включая противовоспалительный, антигистаминный, антистрессорный и гастроинтестинальный, которые могут иметь очень важное значение в плане коррекции сопутствующей патологии и влиять на выбор антиостеопоротической терапии у конкретного больного. Таким образом, эффективность кальцитонина в лечении ОП определяется тем, что он снижает уровень повышенной резорбции кости и способствует новообразованию костной ткани, в результате чего сохраняется и/или увеличивается костная масса, что в целом улучшает качество кости; одновременно кальцитонин поддерживает гомеостаз кальция, а кроме того, за счет как центральных, так и периферических эффектов оказывает выраженное обезболивающее действие. Бисфосфонаты - это стабильные аналоги пирофосфата, которые связываются с гидроксиапатитом в костной ткани и ингибируют ее резорбцию за счет снижения числа и активности остеокластов. Бисфосфонаты отличаются от пирофосфата тем, что атом кислорода у них заменен на атом углерода (Р-С-Р), благодаря чему они приобретают устойчивость к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами. Кроме того, наличие молекулы углерода позволяет, проводя разнообразные замены боковых цепей, синтезировать препараты с различными биологическими характеристиками. По данным экспериментальных исследований, бисфосфонаты ингибируют костную резорбцию и предотвращают остеолиз, индуцированный многими факторами (ПТГ, ретиноиды, кальцитриол, цитокины, иммобилизация, введение гепарина, глюкокортикоиды, тироксина, недостаточность гонад, злокачественные новообразования), имеющими патогенетическое значение в развитии различных форм ОП у человека. Одним из наиболее эффективных и хорошо охарактеризованных препаратов этой группы является аминобисфосфонат алендронат. У женщин в постменопаузе, леченных алендронатом, наблюдается достоверное снижение частоты переломов позвоночника, а также непозвоночных переломов, включая перелом шейки бедра. Эти данные позволяют рассматривать алендронат в качестве одного из наиболее эффективных из существующих в настоящее время антиостеопоротических препаратов. Основными побочными проявлениями бисфосфонатов являются желудочно- кишечные нарушения: дискомфорт и боли в животе, а также диарея, эрозивный эзофагит. Недавно было показано, что алендронат несколько замедляет заживление желудочных эрозий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти данные хотя и являются предварительными, их необходимо учитывать при сочетанном применении бисфосфонатов и НПВП. Поскольку витамин D в физиологических концентрациях позволяет в определенной степени компенсировать только гиповитаминоз D, но не влияет на другие витамин D-зависимые механизмы ОП, для лечения ОП все шире используют активные (или гормональные) формы витамина D (кальцитриол и альфакальцидол), механизмы действия которых оказывают влияние не только на обмен кальция, но и на функциональную активность ОБ, а также мышечную ткань, центральную нервную систему и систему иммунитета. Кальцитриол идентичен наиболее активному метаболиту витамина D, 1,25- дигидроксихолекальциферол [1,25-(ОН)2D3], который образуется в почках и является конечным продуктом метаболизма витамина D. Альфакальцидол - химический предшественник кальцитриола, который в организме человека быстро трансформируется в печени и костях в 1,25-(ОН)2D3. Альфакальцидол может иметь определенные преимущества перед кальцитриолом, в первую очередь в плане снижения частоты побочных явлений (гиперкальциемия и гиперкальциурия). Это связывают с особенностями метаболизма альфакальцидола, который в отличие от кальцитриола является “пролекарством”. Предполагают, что кальцитриол, связываясь напрямую с рецепторами для витамина D в кишечнике, более сильно увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, чем подавляет синтез ПТГ. Напротив, альфакальцидол не оказывает непосредственного эффекта на абсорбцию кальция в кишечнике, поскольку вначале должен подвергнуться трансформации в 1,25-(ОН)2D3 в печени. Поэтому альфакальцидол обладает более физиологическим действием, примерно в одинаковой степени усиливая абсорбцию кальция и ингибируя синтез ПТГ. Отмечено, что кальцитриол и альфакальцидол примерно в равной степени тормозят потерю костной массы в кортикальных и трабекулярных костях, улучшают общее состояние больных и снижают интенсивность боли в костях скелета. Доза альфакальцидола (1 мкг/сут) по антиостеопоротической активности эквивалентна таковой кальцитриола (0,5 мкг/сут). Установлено, что альфакальцидол весьма эффективно предотвращает потерю костной массы (по крайней мере в поясничном отделе позвоночника) у больных различными формами ОП. Особенно показано использование альфакальцидола у больных с низкой концентрацией или нарушением синтеза витамина D, например при почечной недостаточности и, вероятно, при ревматоидном артрите (РА), что определяется иммуномодулирующими эффектами этих препаратов. Однако поскольку лечение альфакальцидолом потенциально может приводить к гиперкальциурии и гиперкальциемии, необходимо тщательно мониторировать уровень кальциемии и кальциурии. Основными представителями лекарственных средств, стимулирующих образование костной ткани, являются натрия фторид и двухнатриевый монофлюорофосфат, представляющие собой “пролекарства” иона фтора. В фармакологических концентрациях фториды способствуют образованию стабильных апатитов в костной ткани, что делает ее более устойчивой к остеокластопосредованной костной резорбции. В опытах in vitro показано, что фториды оказывают митогенное действие на предшественников ОБ и таким образом проявляют анаболическое действие на костную ткань. Общим недостатком фторидов являются довольно узкое “терапевтическое окно” и большие колебания биодоступности препаратов у отдельных пациентов. Для того чтобы избежать потенциального остеогенного эффекта и развития остеомаляции на фоне лечения фторидами, их необходимо сочетать с препаратами кальция. Однако прием препаратов кальция (или пищи с высоким содержанием кальция) приводит к снижению всасывания натрия фторида. У больных, леченных натрия фторидом, описано развитие дефицита кальция, связанного с возникновением вторичного гипопаратиреоза, который не поддается коррекции даже на фоне приема адекватного количества кальция. В то же время имеются данные о том, что сочетанное применение витамина D (и особенно метаболитов витамина D) на фоне лечения фторидами, с одной стороны, усиливает стимулирующее влияние последних на ОБ, с другой стороны, позволяет снизить риск дефекта минерализации.

Об авторах

С. Б Маличенко

РМАПО

И. Р Колосова

РМАПО

И. А Варежкина

РМАПО

Список литературы

Дополнительные файлы