Antigipertenzivnye i organoprotektivnye effekty kombinirovannoy terapii ingibitorom angiotenzinprevrashchayushchego fermenta i antagonistom kal'tsiya

Full Text

В течение последних двух десятилетий достигнуты значительные успехи в медикаментозной терапии артериальной гипертензии (АГ). Тем не менее это заболевание по-прежнему остается медицинской проблемой во многих странах мира. Расчеты показывают, что только в США уровень артериального давления (АД) повышен у 50 млн взрослых лиц [17]. Необходимость длительной терапии АГ для уменьшения распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциируемой с ними смертности не вызывает сомнений. Однако, несмотря на множество эффективных антигипертензивных препаратов, лечение АГ по ряду причин является очень сложной проблемой. АГ представляет собой гетерогенный клинический синдром. Ее основные патогенетические механизмы достаточно хорошо изучены. Однако для того, чтобы определить ведущие звенья патогенеза АГ, в каждом конкретном случае требуется использование сложных и дорогостоящих биохимических и инструментальных методов. По этой причине в повседневной клинической практике антигипертензивные препараты приходится выбирать эмпирическим путем без учета ведущих патогенетических механизмов заболевания у конкретного больного [1, 2, 15, 16]. АГ нередко сочетается с другими факторами риска, заболеваниями или синдромами (например, ИБС, сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, гиперурикемия), которые должны приниматься во внимание при выборе антигипертензивной терапии. Совершенно очевидно, что при выборе лекарственных препаратов следует отдавать предпочтение тем, которые обладают дополнительными терапевтическими эффектами (например, антиангинальным или нефропротективным) или по крайней мере не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов, липидов и пуриновых оснований [3–5]. Место комбинированной терапии в лечении АГ В настоящее время для длительного лечения АГ используется несколько классов антигипертензивных препаратов. Как для монотерапии, так и для комбинированной терапии применяются: тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики; b-адреноблокаторы; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); антагонисты кальция (АК); блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов; блокаторы a1-адренергических рецепторов; агонисты I1-имидазолиновых рецепторов; и агонисты центральных a2-адренергических рецепторов [6–9, 12–14]. Если при монотерапии АД не удается контролировать, у врача есть три возможности. Он может увеличить дозу антигипертензивного препарата, заменить один препарат на другой или применить комбинацию гипотензивных препаратов. Повышение дозы препарата увеличивает вероятность развития побочных эффектов. А это может уменьшить приверженность больного лечению (комплаенс). При замене препарата проблему эффективности терапии зачастую приходится решать заново. Третья возможность, которая заключается в комбинировании двух антигипертензивных препаратов, в большинстве случаев оказывается наилучшей. Это подтверждается результатами международного исследования НОТ, в котором показано, что в большинстве случаев (до 70%) целевой уровень АД может быть достигнут и поддерживаться только при использовании комбинированной терапии [18]. Комбинированная терапия с использованием препаратов с различным механизмом действия способствует успешному контролю АД и повышает приверженность больных к лечению. В последнее время комбинированная терапия становится одним из основных направлений в лечении больных АГ. Так, согласно последним национальным рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ (2006 г.) рекомендуется сразу начинать лечение с полнодозовой комбинированной терапии АГ у пациентов с уровнем АД>160/100 мм рт. ст., а также при АГ, сопровождающейся сахарным диабетом, протеинурией или хронической почечной недостаточностью. Рациональная комбинация воздействует на несколько патогенетических механизмов АГ. Она также нейтрализует контррегуляторные механизмы. Эффективность антигипертензивной терапии необходимо увеличивать, не повышая частоты побочных эффектов. Обычно это удается достигнуть с помощью комбинированной терапии, поскольку комбинации обычно содержат более низкие дозы каждого из препаратов, чем дозы используемые при монотерапии. Рис. 1. Тарка значительно превосходит по антигипертензивной эффективности свои компоненты. Рис. 2. Тарка обеспечивает лучший контроль за уровнем гликемии у больных сахарным диабетом типа 2. Рис. 3. Тарка и функция почек. Рис. 4. Снижение риска развития микроальбуминурии у больных с АГ и СД. Комбинации могут быть фиксированными или свободными. Фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, имеют ряд преимуществ. До регистрации они тщательно исследуются, несмотря на то что их компоненты обычно уже испытаны в качестве монотерапии. Оценка комбинации препаратов в исследованиях, основанных на факторном принципе, позволяет определить оптимальные дозы каждого из компонентов комбинированного препарата. Таким образом, есть убедительные аргументы в пользу использования фиксированных комбинаций для лечения больных АГ. В настоящее время имеются различные фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. В результате перед врачом встает вопрос выбора наиболее подходящих комбинаций в разных клинических ситуациях. Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения АГ. Эксперты ВОЗ (1999 г.) считают рациональными следующие комбинации: диуретик и b-адреноблокатор; диуретик и ИАПФ; диуретик и блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов; b-адреноблокатор и АК (дигидропиридинового ряда); b-адреноблокатор и a-адреноблокатор; ИАПФ и АК. Допустимо использование и некоторых других комбинаций, которые вполне оправданы при лечении тяжелых и рефрактерных форм AГ [8, 12–14]. Особенности комбинации ИАПФ и АК Значительный научный и практический интерес представляет комбинация АК и ИАПФ. Результаты международных исследований ASCOT [12] и INVEST [13] продемонстрировали преимущества такой комбинации перед комбинацией b-адреноблокатора и диуретика. В России единственным представителем фиксированной комбинации ИАПФ и АК является препарат "Тарка", в состав которого входит ИАПФ трандолаприл в дозе 2 мг и ретардная форма недигидропиридинового АК верапамила в дозе 180 мг. Дозы верапамила-SR и трандолаприла в составе препарата были тщательно подобраны и изучены в клинических исследованиях, продемонстрировав хорошее соотношение между эффективностью и переносимостью. Эффективность и безопасность обоих компонентов препарата “Тарка” были исследованы при лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Трандолаприл обладает рядом фармакодинамических и фармакокинетических эффектов, которые отличают его от ИАПФ I и II поколений. Благодаря длительному периоду полувыведения в плазме крови его антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в сутки продолжается в течение 36–48 ч. По данным контролируемых исследований, отношение остаточный эффект/наибольший эффект (ОЭ/НЭ) у трандолаприла является максимальным среди ИАПФ и составляет в среднем 84%, тогда как для других ИАПФ этот показатель не превышает 63–80% (F.Zannad и соавт., 1993, 1994, 1996; C.Borghi и соавт., 2000). Таким образом, трандолаприл в одинаковой степени снижает АД на максимуме своего действия и в конце междозового интервала, обеспечивая равномерное снижение АД на протяжении суток, что очень важно для поддержания стабильной почечной гемодинамики. Трандолаприл также отличается наличием двух путей элиминации с преобладанием внепочечного 77% (печеночного) над почечным 33%, что делает безопасным его использование как у больных с поражением почек, так и при патологии печени. При почечной недостаточности отмечается компенсаторная активация внепочечного пути элиминации активного метаболита трандолаприла, а при печеночной недостаточности – компенсаторное усиление почечной экскреции трандолаприла. Кроме того, трандолаприл – один из самых липофильных ИАПФ, что позволяет ему легко проникать в ткани, тормозя активность тканевой АПФ и ослабляя эффекты активации ренин-альдостероновой системы (РАС) не только в циркулирующей крови, но и в сосудистой стенке, почках, миокарде, легких, надпочечниках и головном мозге (C.Dene Peters, Stuart Noble and L.Greg Plosker, Drugs 1998). Антигипертензивное действие пролонгированной формы верапамила, как и других АК, связано с влиянием на общее периферическое сосудистое сопротивление и сердечный выброс. Вместе с тем вазодилатация периферических артерий на фоне приема верапамила не ведет к рефлекторной активации симпатической нервной системы и возрастанию частоты сердечных сокращений. Ретардная форма верапамила обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток; отношение ОЭ/НЭ составляет 82%, что также является максимальным показателем среди АК. Возможность использования верапамила в качестве нефропротектора обусловлена его более благоприятным влиянием на почечную гемодинамику, чем АК дигидропиридинового ряда. В отличие от последних он расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидравлическое давление. Наблюдается благоприятное для почек снижение внутриклубочкового давления, уменьшается экскреция альбумина с мочой. Таким образом, нефропротективные эффекты верапамила и ИАПФ во многом сходны: расширение эфферентных артериол почечных клубочков, снижение повышенного внутриклубочкового гидравлического давления, уменьшение экскреции альбуминов с мочой, торможение развития гломерулосклероза. Таким образом, трандолаприл и ретардная форма верапамила обладают взаимодополняющими эффектами, что позволило создать их фиксированную комбинацию – препарат "Тарка", который в многочисленных исследованиях продемонстрировал целый ряд выгодных для клинициста преимуществ. Возможности контроля АД при применении комбинации ИАПФ и АК Комбинация ИАПФ и АК позволяет воздействовать на разные звенья патогенеза АГ, тем самым усиливая совместный гипотензивный эффект. Помимо того, при применении препарата "Тарка" следует отметить ряд дополнительных эффектов. Так, верапамил-SR ограничивает стимулирующее влияние симпатической нервной системы на высвобождение норадреналина, в то время как трандолаприл подавляет эффекты ангиотензина II. При этом оба компонента обладают наибольшей продолжительностью антигипертензивного действия в своих классах, что позволяет при приеме препарата 1 раз в день обеспечить пациенту с АГ высокоэффективный 24-часовой контроль АД, с равномерным снижением АД на протяжении суток. Отношение ОЭ/НЭ для диастолического АД (ДАД) при приеме тарки достигает 90%, что выше, чем у верапамила-SR и трандолаприла при их назначении в качестве монотерапии. В результате комбинированный препарат вызывает более выраженное и равномерное снижение АД, чем отдельные его компоненты (рис. 1) [25]. Далее выяснилось, что комбинация трандолаприла и верапамила благодаря их разнонаправленному эффекту на РАС может быть эффективна у больных не только с вторичным гиперальдостеронизмом, который часто сопутствует вазоренальной АГ и злокачественным формам АГ, но и у больных с низкорениновой формой АГ. Субанализ многоцентрового исследования INVEST, включившего 22 576 пациентов с АГ, показал, что при комбинированной терапии верапамилом-SR и трандолаприлом 8 из 10 пациентов достигли целевого уровня САД (<140 мм рт. ст.), и 9 из 10 пациентов достигли целевого уровня ДАД (<90 мм рт.ст.). Проведенные исследования с участием нескольких тысяч пациентов, среди которых были пожилые больные, с избыточной массой тела, нарушенной толерантностью к глюкозе, повышенным креатинином, сопутствующими заболеваниями и без сопутствующих заболеваний, продемонстрировали, что выраженный антигипертензивный эффект препарата “Тарка” достигается вне зависимости от того, к какой группе относится пациент. Во всех группах больных нормализация уровней АД достигалась в 76–88% случаев. Таким образом, Тарка за счет входящих в ее состав длительно действующих компонентов обладает уникальной продолжительностью действия при однократном приеме и одинаково эффективным контролем АД у различных категорий больных. Органопротективные эффекты комбинации ИАПФ и АК Помимо эффективного контроля АД, большой интерес представляют органопротективные свойства комбинации ИАПФ и АК. По данным Фрамингемского исследования, абсолютный риск сердечно-сосудистых заболеваний зависит от многочисленных факторов риска. Эти факторы риска включают сахарный диабет, нарушения липидного состава крови и гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ). Метаболическая составляющая Сочетание метаболических нарушений и АГ повышает риск цереброваскулярных осложнений. АГ более опасна, когда она сочетается с дислипидемией. Риск также возрастает с увеличением отношения холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) к ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). У больных АГ повышен риск развития нарушения толерантности к глюкозе [19]. В этом плане применение комбинации АК и ИАПФ у больных АГ представляет особые преимущества, так как оба компонента терапии являются метаболически нейтральными. Так, для Тарки показано, что метаболические эффекты трандолаприла и верапамила-SR делают эти препараты подходящими для лечения АГ у больных сахарным диабетом, инсулинорезистентностью и дислипидемией [20, 22]. Трандолаприл и верапамил-SR не влияют или оказывают благоприятное влияние на уровни общего ХС и ХС ЛПВП, инсулинорезистентность и сывороточные уровни мочевой кислоты [21, 23]. О преимуществах применения комбинации АК и ИАПФ у больных с АГ свидетельствуют данные сравнительных исследований. Так, в исследовании TRAVEND сравнивали эффективность Тарки с одной из наиболее часто используемых комбинаций – эналаприл + гидрохлортиазид. В группе, принимавшей тиазидсодержащую комбинацию, наблюдали повышение гликированного гемоглобина, т.е. контроль уровня глюкозы ухудшался в отличие от полностью метаболически нейтральной терапии комбинированного препарата – трандолаприла и верапамила-SR. Кроме того, доля больных с контролем уровня гликемии увеличивалась в группе тарки и не изменялась в группе пациентов, принимавших комбинацию эналаприла и гидрохлортиазида (рис. 2). Результаты еще одного исследования, которое призвано подтвердить позитивные метаболические эффекты тарки по сравнению с тиазидсодержащими комбинациями – исследования STAR – будут представлены широкой медицинской общественности в 2007 г. Приведенные данные позволяют утверждать, что Тарка может считаться препаратом выбора для лечения АГ у больных с такими сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет, дислипидемия и подагра. Нефропротективный эффект В плане нефропротективного эффекта считается, что особенно благоприятными эффектами обладает комбинация ИАПФ и недигидропиридинового АК за счет благоприятных эффектов обоих компонентов на внутриклубочковое давление, мезангиальный матрикс и экскрецию альбумина с мочой (рис. 3). Преимущество комбинации ИАПФ и недигидропиридинового АК продемонстрировано в наблюдении в течение 1 года за больными сахарным диабетом типа 2 с нефропатией и АГ, которые после рандомизации получали верапамил-SR, трандолаприл или их полнодозовую фиксированную комбинацию – препарат "Тарка" [15]. Снижение АД было одинаковым, сопоставима была динамика по скорости клубочковой фильтрации, а также по содержанию глюкозы в крови натощак и экскреции натрия с мочой в 3 сравниваемых группах. Вместе с тем тарка уменьшала протеинурию в большей степени, чем верапамил СР или трандолаприл в отдельности (на 62, 33 и 17% соответственно). В первом международном многоцентровом исследовании по изучению первичной профилактики альбуминурии BENEDICT [30] методом рандомизации 1204 больных были разделены на четыре группы. В первой группе пациенты получали комбинацию трандолаприла в дозе 2 мг в день и верапамила-SR в дозе 180 мг (препарат “Тарка”) в день, во второй – только трандолаприл в дозе 2 мг в день, в третьей – только верапамил-SR в дозе 240 мг в день, в четвертой – плацебо. Лечение продолжали не менее 3 лет. В исследование включали больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 и не имеющих сопутствующую патологию почек. Первичной конечной точкой исследования являлось развитие персистирующей микроальбуминурии – альбуминурии более 20 мкг в минуту в утренней порции в 2 или 3 последующих анализах, сделанных в течение не менее чем 2 мес. По результатам исследования первичной конечной точки – развития персистирующей микроальбуминурии – достигли 17 (5,7%) из 300 больных, получавших тарку, 18 (6%) из 301 больного, получавшего только трандолаприл, 36 (11,9%) из 303 больных, получавших только верапамил, и 30 (10%) из 300 больных, получавших плацебо (рис. 4). Не было замечено существенной разницы в цифрах АД у больных, получавших гипотензивные препараты по отдельности или в комбинации. Таким образом, тарка и в меньшей степени трандолаприл обладают способностью снижать вероятность развития персистирующей микроальбуминурии у больных сахарным диабетом типа 2. Верапамил не оказывает такого воздействия, хотя эффективно контролирует АД. Авторы исследования делают вывод, что ренопротективное действие Тарки связано с гипотензивным действием препарата [31]. Важные результаты достигнуты и в исследовании PROCOPA, в котором наблюдали пациентов с первичной почечной патологией. Было показывают, что у больных с первичным поражением почек также достигается выраженный антипротеинуритический эффект при назначении им комбинации трандалоприл+верапамил-SR. На основании данных клинических исследований представляется, что комбинация ИАПФ и недигидропиридинового АК (трандолаприла и верапамила-SR) не только эффективно снижает АД, но и ведет к аддитивному эффекту, снижая протеинурию у больных с диабетической и недиабетической нефропатией, что может вести к замедлению прогрессирования поражения почек с развитием хронической почечной недостаточности. Вазопротективный эффект Кроме нефропротективного действия доказаны позитивные эффекты комбинации ИАПФ и АК на сосудистую стенку. При сравнении с комбинацией метопролола и гидрохлортиазида показано, что тарка оказывает более выраженное влияние на сердечно-сосудистое ремоделирование, чем стандартная комбинация b-адреноблокатора и диуретика [24]. Тарка снижала общее периферическое сосудистое сопротивление примерно на 15%, в то время как комбинация b-адреноблокатора и диуретика не оказывала на него влияния. Тарка также снижает скорость распространения пульсовой волны в большей степени, чем комбинация b-адреноблокатора и диуретика. Это указывает на улучшение эластических свойств аорты, которое сопровождается большим снижением АД. Побочные эффекты, потребовавшие прекращения участия пациентов в исследовании, наблюдали лишь в группе больных, получавших комбинацию метопролола и гидрохлортиазида. Кардиопротективное действие Наконец, получены убедительные свидетельства кардиопротективного действия ИАПФ и АК. Как известно, одним из проявлений сердечно-сосудистого ремоделирования является ГЛЖ – независимый фактор риска смерти от кардиологических причин. Обратное развитие ГЛЖ сопровождается снижением риска развития инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти. ИАПФ уменьшают ГЛЖ в большей степени, чем диуретики илиb-адреноблокаторы. АК по влиянию на ГЛЖ занимают промежуточное место между ИАПФ, с одной стороны, и диуретиками и b-адреноблокаторами – с другой [25]. Верапамил более эффективен, чем дилтиазем или такие производные дигидропиридина, как нифедипин и никардипин [26]. Поэтому закономерными являются результаты исследования [27], показавшие, что тарка улучшает структуру и функцию левого желудочка. Терапия препаратом в течение 12 нед привела к значительному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка и как следствие уменьшению массы миокарда левого желудочка на 10%. При этом наблюдали небольшое, но статистически достоверное улучшение систолической функции левого желудочка, о которой судили по фракционному укорочению миофибрилл. Назначение этого препарата может быть целесообразно также больным со стенокардией и фракцией выброса левого желудочка менее 40% [28]. Трехмесячная терапия привела к достоверному увеличению фракции выброса левого желудочка, а также индекса его локальной сократимости. Увеличение продолжительности выполнения физической нагрузки на велоэргометре было небольшим, но статистически достоверным. Потребление нитроглицерина и число приступов стенокардии значительно уменьшились. Тарка также обеспечивает сохранение функции левого желудочка при сердечной недостаточности. В исследовании, включавшем 84 больных с хронической сердечной недостаточностью I–II функционального класса с фракцией выброса левого желудочка от 30 до 50%, 2-недельная терапия препаратом привела к увеличению фракции выброса с 45,3 до 48,3%. Другие гемодинамические показатели, такие как сердечный индекс и давление заклинивания легочных капилляров, при этом не изменялись [29]. Выводы Итак, комбинированный лекарственный препарат "Тарка" является высокоэффективным антигипертензивным средством, которое соединяет в себе многие достоинства, присущие его отдельным компонентам – верапамилу-SR и трандолаприлу. Более того, Тарка обеспечивает аддитивность полезных фармакологических эффектов верапамила-SR и трандолаприла на фоне благоприятного профиля безопасности. Антигипертензивная эффективность и безопасность препарата не зависят от возраста и пола больных, а также массы тела и наличия или отсутствия сахарного диабета. Наряду с выраженным антигипертензивным действием комбинированный препарат оказывает антиангинальный, антиаритмический, вазо-, кардио- и нефропротективный эффекты. Он характеризуется хорошей переносимостью и прост для применения.

About the authors

A. I Martynov

N. G Avetyan

G. N Gorokhovskaya

E. V Akatova

G. A Romanovskaya

References

Supplementary files