Opyt primeneniya Trileptala® v kompleksnoy terapii neyropaticheskikh bolevykh sindromov

Full Text

Проблема боли занимает одно из центральных мест в современной биологии и медицине. Боль – не только симптом большинства острых и хронических заболеваний, но и сложный психофизиологический феномен, вовлекающий механизмы регуляции и формирования эмоций, моторные, гуморальные и гемодинамические проявления [1–3]. Распространенность нейропатической боли в европейской популяции достигает 6–8% [4, 5]. В настоящее время предложено несколько классификаций боли. В соответствии с современными представлениями о функции нервной системы в норме и при патологии, различают ноцицептивную и нейропатическую боль. Ноцицептивную боль вызывает воздействие повреждающего фактора (механического, термического) на болевые рецепторы, или она возникает при развитии местного воспалительного процесса. Вышележащие отделы нервной системы при этом остаются интактными, и по мере заживления болевой синдром исчезает. Причиной возникновения нейропатической боли являются повреждения или различного рода дисфункции, возникающие в соматосенсорных афферентных путях начиная от периферических рецепторов и заканчивая высшими центрами в коре больших полушарий. Патофизиологической основой нейропатической боли является гипервозбудимость нейронов, возникающая вследствие пластических изменений в структурах, связанных с проведением и обработкой ноцицептивных сигналов [6–8]. Среди патогенетических механизмов формирования нейропатической боли можно выделить следующие моменты: активацию «молчащих» ноцицепторов при повреждении периферических афферентов, появление эктопической активности в периферических нервных волокнах при их воспалении или повреждении, развитие центральной сенситизации вследствие усиления афферентной периферической импульсации, спраутинг (разрастание) центральных терминалей ноцицепторов в дорсальных рогах спинного мозга и реорганизация работы ноцицептивных нейронов дорсальных рогов, спраутинг симпатических эфферентов и увеличение их влияния на ноцицепторы, изменение обработки ноцицептивных сигналов в центральных структурах мозга с вовлечением в этот процесс структур, ранее не участвующих в ноцицепции [1, 4, 7, 9]. Нейропатические болевые синдромы наблюдаются при поражении нервной системы на разных уровнях: при вовлечении в патологический процесс периферических нервов, корешков и сплетений, спинного (задний рог, задние столбы) и головного (ствол, таламус, большие полушария) мозга. Наиболее частыми причинами нейропатических болевых синдромов являются монои полинейропатии (диабетическая, алкогольная), инфекционные заболевания (постгерпетическая невралгия, поражение периферической нервной системы при СПИДе) [3, 10]. Вариантом нейропатического болевого синдрома является комплексный регионарный болевой синдром (рефлекторная симпатическая дистрофия), клинически проявляющийся локальными болями с отеком, трофическими расстройствами (мацерация кожных покровов, остеопороз) [6, 11, 12]. Выраженный болевой синдром может наблюдаться при поражении спинальных структур у больных с рассеянным склерозом, сирингомиелией, первичными или метастатическими опухолями, а также при вовлечении в патологический процесс задних столбов при нейросифилисе, дефиците витамина В12. Причинами нейропатической боли при поражении головного мозга являются инфаркт или кровоизлияние мозгового ствола или таламуса, рассеянный склероз, сирингобульбия, новообразования больших полушарий. Возможно сочетание ноцицептивной и нейропатической боли, например у больных с компрессионной радикулопатией [13, 14]. Клинические проявления нейропатической боли, несмотря на разные этиологические факторы и уровень повреждения, во многом схожи и характеризуются продолжительной спонтанной (стимулнезависимой) болью, которая локализуется в области измененной тактильной, температурной и болевой чувствительности, и стимулзависимыми болезненными проявлениями – гиперпатией, дизестезией, аллодинией, а также трофическими расстройствами. Стимулнезависимая боль может быть постоянной или пароксизмальной. Характер болевых ощущений в каждом конкретном случае может различаться и включать стреляющую, сдавливающую, сжимающую или жгучую боль. Эпизодическая пароксизмальная боль длится несколько секунд и часто похожа на «удар током» или «электрический разряд». Наиболее типичным примером пароксизмальной боли являются боли у пациентов с невралгией тройничного нерва. Другой тип боли, стимулзависимый, вызывается движением, прикосновением, теплом или холодом. Боли могут возникать на тактильное или холодовое раздражение и ощущаться в парадоксальной форме, например как «обжигающий лед»[1, 5, 7, 9, 15]. Исходя из современных представлений о механизмах, лежащих в основе нейропатической боли, для ее купирования наиболее часто применяют следующие группы препаратов [3, 16]: • анальгетики из группы опиатов; • местные анальгетики (препараты лидокаина, капсаицин и др.); • адъювантные анальгетики (антиконвульсанты, антидепрессанты, глюкокортикоиды, блокаторы NMDA-рецепторов, агонисты ГАМК-ергических рецепторов, блокаторы дофаминовых рецепторов, a-адреноблокаторы). Применение антиконвульсантов для лечения нейропатических болей началось с использования в терапии тригеминальной невралгии [17]. Фактически и сейчас антиконвульсанты – препараты выбора для лечения нейропатической боли [5, 7, 8]. Основными механизмами действия этих препаратов являются блокирование натриевых каналов, генерирующих патологическую импульсацию; стимуляция ГАМКергической активности; действие как антагонистов глутамата. Для лечения нейропатических болей используют следующие препараты: карбамазепин в дозе 400–600 мг/сут, фенитоин – 300 мг/сут, клоназепам – 4–6 мг/сут, вальпроевую кислоту – 1500–2000 мг/сут, ламотриджин – 25–100 мг/сут, габапентин – 1200–3600 мг/сут. Средние дозы препаратов в каждом случае подбираются индивидуально [18]. Эффективность карбамазепина при лечении тригеминальной невралгии хорошо известна. Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что у 56–75% пациентов улучшается течение болевого синдрома в период лечения карбамазепином (ответ на плацебо составляет 0–26% пациентов) [10]. В настоящее время карбамазепин является препаратом первого выбора для лечения нейропатической боли. Эти позитивные результаты послужили основой для проведения исследований эффективности окскарбазепина по данному показанию. Механизм действия окскарбазепина и его активного метаболита моногидроксидеривата многогранен, что обеспечивает эффективность препарата при эпилепсии, боли и психических расстройств. Окскарбазепин – кетопроизводное карбамазепина, сохраняет большинство фармакологических эффектов предшественника. В целом окскарбазепин и/или его активный метаболит блокирует вольтажзависимые натриевые каналы, ингибирует вольтажактивный кальциевый ток, редуцирует глутаматергическую нейротрансмиссию и проявляет антагонизм к активности, индуцируемой калиевыми каналами. Эти механизмы обеспечивают эффективность окскарбазепина в лечении нейропатической боли. Тип и частота нежелательных явлений оскарбазепина зависят от суммарной дневной дозы и возраста пациента. В сравнительных исследованиях нежелательные явления были зафиксированы у 2 (14%) пациентов (взрослые лица и дети). Наиболее частыми нежелательными явлениями были сонливость, головная боль, головокружение, атаксия [3, 7]. Молекула окскарбазепина имеет ряд преимуществ перед карбамазепином при лечении нейропатической боли: • обладает линейной фармакокинетикой; • лучше переносится за счет отсутствия токсичного метаболита (эпоксида); • не требует мониторинга гепатологических параметров; • не индуцирует собственный метаболизм; • легко сочетается с сопутствующей терапией; • обладает гибкостью титрации и удобством в дозировании (двукратный прием), что обеспечивает лучшую комплаентность; • обладает сравнимой с карбамазепином эффективностью. В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях изучали эффективность и переносимость терапии окскарбазепином невралгии тройничного нерва и диабетической нейропатии. Была доказана эффективность окскарбазепина как при тригеминальной невралгии, так и при диабетической нейропатии (в последнем случае при хорошей переносимости суточной дозы 1800 мг) [19]. Несмотря на большое количество экспериментальных и клинических работ [20], проблема оптимизации терапии болевого синдрома разной этиологии в реальной клинической практике остается актуальной. Целью исследования явилась необходимость изучения клинической эффективности, безопасности и переносимости терапии окскарбазепином синдрома нейропатической боли разной этиологии. Материалы и методы Данное исследование являлось открытым, нерандомизированным, проспективным. В нем принимали участие 10 клинических центров г. Москвы. В исследование были включены 50 больных с установленным диагнозом «синдром нейропатической боли» (28 женщин в возрасте 45–76 лет, средний возраст 62,4 года; 22 мужчины в возрасте 46–65 лет, средний возраст 58,5 года). Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Длительность заболевания у мужчин варьировала от 1 до 16 мес (в среднем 7,26 мес), у женщин – от 2 до 18 мес (в среднем 12, 5 мес), преобладали (83,3%) больные в возрасте 50–60 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 10,48±2,4 мес. По нозологическим формам больные, включенные в исследование, распределились следующим образом: тригеминальная невралгия – 24%, дискогенная радикулопатия – 32%, постламинэктомический синдром – 10%, диабетическая полинейропатия – 16%, цервикалгия – 4%, постгерпетическая невралгия – 10%, синдром карпальных каналов – 4%. Все пациенты получали окскарбазепин (торговое название Трилептал®) в терапевтической дозе на фоне комплексной терапии (вазоактивные и нейрометаболические препараты, физиотерапия, рефлексотерапия, гирудотерапия). Терапию начинали с 300 мг/сут, затем суточная доза увеличивалась на 300 мг с интервалом в 3–7 дней в зависимости от клинической ситуации, средняя терапевтическая доза составила 900–1200 мг/сут, максимальная предусмотренная доза, равная 2400 мг/сут, не применялась. Препарат назначался 2 раза в сутки. Общая продолжительность лечения составила 6 нед. Первичная переменная эффективности – выраженность болевого синдрома – оценивалась во время 1 и 3-го визитов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). На основании частоты болевых приступов оценивали уровень контроля (50%, 75% и полный) при приступообразном характере боли. Распределение больных по характеру болевого синдрома представлено в табл. 2. В исследование не включали пациентов с сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации и клинически значимыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени или почек, которые могли бы привести к изменению абсорбции исследуемого препарата, его избыточному накоплению, нарушению метаболизма, выведения. Распределение больных по степени выраженности болевого синдрома представлено в табл. 3. Результаты и обсуждение В результате оценки влияния проведенного лечения на динамику болевого синдрома положительный эффект был отмечен в 94% наблюдений при постоянном характере болевого синдрома и в 96% случаев при приступообразном характере болей. Динамика болевого синдрома на фоне терапии представлена в табл. 4. В 66% наблюдений болевой синдром купировался полностью и в 28% наблюдений – на 50–75% от исходного уровня. Улучшение состояния в виде купирования болевого синдрома отмечали с конца 1-й недели приема окскарбазепина и на 50% – к концу 3-й недели 70% пациентов. Данные о динамике болевого синдрома в процессе терапии представлены в табл. 5 и 6. Полученные результаты позволяют констатировать высокую эффективность препарата у пациентов с тригеминальной невралгией, диабетической полинейропатией и постгерпетической невралгией, а также при нейропатическом болевом синдроме вертеброгенного генеза. Оценка эффективности терапии представлена в табл. 7. Окскарбазепин характеризовался хорошей переносимостью, побочных эффектов и нежелательных явлений не отмечалось. Данные о переносимости представлены в табл. 8. Выводы Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности терапии окскарбазепином больных с синдромом нейропатической боли разной этиологии. Препарат продемонстрировал тенденцию к большей эффективности при лечении пациентов с приступообразным характером болей (тригеминальная невралгия, диабетическая полинейропатия, постгерпетическая невралгия, дискогенная радикулопатия, постламинэктомический синдром, цервикалгия). Отмечена хорошая переносимость окскарбазепина и отсутствие серьезных побочных проявлений при его применении перорально в средней терапевтической дозе 900–1200 мг/сут в течение 6 нед. Таким образом, окскарбазепин может быть рекомендован для лечения пациентов с синдромом нейропатической боли разной этиологии.

About the authors

T. T Batysheva

E. V Kostenko

P. A Ganzhula

E. Yu Zhuravleva

A. M Ismailov

T. V Otcheskaya

L. N Rotor

O. V Nesterova

L. N Lisinker

A. A Khozova

I. Yu Artemova

K. A Zaytsev

A. N Boyko

References

Supplementary files