Интенсивный контроль гликемии и сосудистые осложнения при сахарном диабете типа 2: результаты исследования ADVANCE

Полный текст

Рост распространенности сахарного диабета (СД) в мире в последние годы носит характер эпидемии. За последние десятилетия число пациентов с СД увеличилось в 2 раза. Особенно это касается СД типа 2, который составляет 95% от общего числа пациентов. У большинства больных СД сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые осложнения являются основной причиной ранней летальности или инвалидизации. Очевидно, что вопрос о возможности предотвращения хронических осложнений СД в случаях, когда заболевание уже имеет место, является наиболее актуальной задачей не только современной диабетологии, но и медицинской науки в целом. Эффективное лечение пациентов СД типа 2 ассоциируется не только с сахароснижающей терапией, но и комплексом мер, направленных на устранение других факторов риска развития сосудистой патологии – артериальной гипертензии и дислипидемии. Данные проспективных исследований показали значимую связь состояния контроля гликемии, отражаемого уровнем гликированного гемоглобина А1с с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако остается спорной нижняя граница этого показателя и возможность ее достижения. С одной стороны, эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что менее 30–45% пациентов удается достичь уровня НbА1с менее 7%, с другой – остается неясным, насколько существенным окажется снижение частоты макро- и микрососудистых осложнений СД при достижении целевого уровня гликемии ниже 6,5%, т.е. максимально приближенного к нормальному значению. В этой связи важное значение приобретают результаты нескольких крупных международных рандомизированных контролируемых исследований, в которых основным являлся вопрос возможного влияния уровня гликемического контроля на частоту развития и исходы сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД типа 2, – ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), VADT (Veteran Affairs Diabetes Trial), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Значимость этих исследований определяется не только длительностью наблюдений (в среднем около 5 лет) и числом пациентов, принявших в них участие (более 10 000 в исследовании ADVANCE, более 9000 в исследовании ACCORD и около 1700 в VADT), но и прежде всего контингентом больных. В отличие от исследования UKPDS, в которое включались пациенты с впервые выявленным СД типа 2, в трех других участвовали пациенты со стажем заболевания в среднем 9–10 лет, имеющие один и/или более фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Во всех трех исследованиях интенсивный контроль гликемии осуществлялся применением комбинированной сахароснижающей терапии с учетом необходимости достижения целевых значений по уровню гликированного гемоглобина (менее 6,5%). В исследованиях ADVANCE и ACCORD благодаря специальному дизайну удалось выделить две линии – интенсивного гликемического контроля и контроля артериального давления (АД). Таким образом, появилась возможность изолированной оценки влияния достижения близкого к нормогликемии состояния и контроля АД на конечные сердечно-сосудистые точки. Согласно данным, полученным в исследовании ADVANCE, в котором в интенсивной группе более 2/3 пациентов достигли целевого уровня гликированного гемоглобина менее 6,5%, отмечено снижение риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии, комбинированного показателя частоты макро- и микрососудистых осложнений на 10% без возрастания риска сердечно-сосудистой и/или общей летальности. Данное сокращение частоты сосудистых осложнений произошло прежде всего за счет снижения на 21% риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии. В отношении макрососудистых явлений отмечена очевидная тенденция к уменьшению числа нефатальных инфарктов миокарда, инсультов и сердечно-сосудистой летальности, однако для достижения статистически значимого уровня, вероятно, потребовался бы больший период наблюдения. Наиболее важным результатом исследования ADVANCE явилось то, что достижение целевого уровня гликированного гемоглобина не сопровождалось увеличением ни сердечно-сосудистой, ни общей летальности в отличие от исследования ACCORD, в котором в группе интенсивного контроля отмечено увеличение частоты гипогликемических эпизодов и риска развития тяжелых гипогликемий. Таким образом, результаты исследований ADVANCE, ACCORD и VADT убедительно показали роль гликемического контроля в предотвращении микрососудистых осложнений СД. Данные, полученные в ходе исследования ACCORD, в котором отмечено увеличение смертности среди пациентов группы интенсивного контроля, требуют дальнейшего изучения и анализа. По крайней мере пока нет убедительных данных, указывающих на увеличение риска сердечно-сосудистой летальности при достижении контроля гликемии, максимально приближенного к нормогликемии. Вид лечения (инсулинотерапия, комбинированная сахароснижающая терапия, отдельно взятые сахароснижающие препараты – розиглитазон) не ассоциирован с увеличением частоты летальных исходов. Не отмечено взаимосвязи сердечно-сосудистой летальности с частотой гипогликемических эпизодов. По мнению большинства экспертов, принимавших участие в дискуссии о возможном влиянии контроля гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность, оптимизация гликемического контроля имеет огромное значение у больных СД с учетом возможности сокращения частоты хронических осложнений заболевания. В отношении макрососудистых осложнений следует учитывать многофакторный характер их развития и, соответственно, использовать преимущества антигипертензивной и гиполипидемической терапии в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. Как показал опыт исследования VADT, в котором принимали участие преимущественно пациенты старшего пожилого возраста, достижение целей гликемического контроля должно осуществляться менее агрессивно. Учитывая все сказанное, особого интереса заслуживает проспективное рандомизированное контролируемое исследование ADVANCE, проведенное в 215 центрах 20 стран Европы, Азии, Австралии, Канады. Хотелось бы отметить, что это исследование инициировано Диабетологическим научным сообществом. Это означает, что дизайн, проведение, анализ, интерпретация и представление результатов не зависят от спонсоров исследования. По мере включения пациенты СД типа 2 с одним и более фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии в течение 6 нед продолжали получать ранее назначенное сахароснижающее лечение и дополнительно фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида. Далее пациенты с хорошей переносимостью и комплаентностью согласно факторному дизайну были рандомизированы на группы, получающие лечение фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида или плацебо, а также согласно стратегии контроля гликемии – на группу интенсивного гликемического контроля (целевой уровень НbА1с<6,5%) или стандартный контроль гликемии, соответствующий локальным рекомендациям по контролю гликемии. Пациенты, попавшие согласно рандомизации в группу интенсивного гликемического контроля, в качестве перорального сахароснижающего лечения получали гликлазид МВ (препарат Диабетон МВ) с отменой ранее получаемого другого препарата сульфонилмочевины. В зависимости от последующего уровня гликемии согласно протоколу исследования дозу гликлазида МВ увеличивали с 30 до 120 мг, при необходимости назначали комбинированную терапию метформином, тиазолидиндионами, акарбозой или инсулинотерапию (базальный инсулин, при необходимости – дополнительно болюсный инсулин перед едой). Соответственно, пациентов контрольной группы, ранее получавших лечение гликлазидом МВ, переводили на другие препараты сульфонилмочевины. Из 12 877 пациентов с СД типа 2 1737 (13,5%) выбыли на вводном этапе, 11 140 (85%) были рандомизированы и продолжали участие в исследовании. Пациенты обеих групп были сопоставимы по клиническим характеристикам, включая исходный средний уровень гликированного гемоглобина (7,5%), гликемии натощак (8,5 ммоль/л), возраст, стаж заболевания и т.д. Исходно 91% больных получали лечение пероральными сахароснижающими препаратами. К концу периода наблюдения средний уровень гликированного гемоглобина в группе интенсивного контроля составил 6,5%, в то время как в группе стандартного контроля 7,3% (рис. 1). В среднем расхождение гликированного гемоглобина и гликемии натощак за период наблюдения в интенсивной группе по сравнению с контрольной группой составило 0,67% и 1,2 ммоль/л соответственно. Динамика лекарственной терапии в исследуемых группах отличалась в основном за счет сахароснижающей терапии. В группе интенсивного контроля 90% больных к визиту продолжали получать Диабетон МВ, причем 70,4% в дозе 120 мг/сут. Инсулинотерапию назначили 40,5% пациентов в интенсивной группе, 24,1% – в контрольной группе, тиазолидиндионы – 16,8 и 10,9% соответственно. По структуре использования антигипертензивной, гиполипидемической, антитромботической терапии существенных различий между группами не выявлено. Сравнительный анализ частоты микрососудистых осложнений показал значительное различие между группами. Среди пациентов группы интенсивного контроля отмечено значительное снижение частоты больших микрососудистых явлений (р=0,01), а также тенденция к уменьшению частоты больших макрососудистых явлений (р=0,32). Интенсивный контроль гликемии позволил на 10% снизить первичные комбинированные исходы по макро- и микрососудистым явлениям (рис. 2). Интенсивный контроль гликемии по сравнению со стандартным в исследовании ADVANCE сопровождался значительным уменьшением состояний, связанных с развитием или ухудшением диабетической нефропатии, появлением микроальбуминурии – МАУ (2,9% против 4,1%; р<0,001), необходимостью заместительной почечной терапии (0,4% против 0,6%; р=0,09) (рис. 3). Снижение риска развития нефропатии в группе интенсивного контроля, продемонстрированное в исследовании, представляет особый интерес и имеет большое значение, поскольку как МАУ, так и протеинурия ассоциированы с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии, летальностью и терминальной стадией диабетической нефропатии. Снижение уровня гликемии и интенсивный контроль гликемии, как правило, сопровождаются увеличением частоты гипогликемических эпизодов. Анализ ситуации в данном контексте особенно актуален для данного исследования. Тяжелые гипогликемии чаще отмечались в группе интенсивного контроля, чем стандартной терапии: 150 (2,7%) больных интенсивной группы и 81 (1,5%) пациент стандартной группы имели минимум один эпизод тяжелой гипогликемии. Тяжесть гипогликемии определяли как необходимость получения помощи извне, когда пациент не мог самостоятельно купировать данное состояние. Таким образом, частота тяжелых гипогликемий в группе интенсивного контроля составила 0,7 случая на 100 больных-лет и 0,4 случая на 100 больных-лет в группе стандартного лечения. Частота легких гипогликемий также была выше в группе интенсивного контроля и составила 120 случаев на 100 больных-лет против 90 случаев на 100 больных-лет в группе стандартного контроля. Важно отметить, что у 47% пациентов группы интенсивного контроля и 62% стандартного контроля не зарегистрировано эпизодов гипогликемии ни легкой, ни тяжелой степени на протяжении всего периода наблюдения. Число больных, имевших хотя бы один эпизод тяжелой гипогликемии, в исследовании ADVANCE составило лишь 1/4 от числа всех случаев, имевших место в другом крупном проспективном исследовании UKPDS, несмотря на достигнутый более низкий средний показатель уровня гликированного гемоглобина НbА1с. Стратегия интенсивного контроля гликемии с использованием Диабетона МВ (при необходимости в комбинации с другими регулирующими гликемию препаратами) в исследовании ADVANCE позволила достичь стабильного уровня гликемии и гликированного гемоглобина в среднем на уровне 6,5%. Данная лечебная стратегия не сопровождалась увеличением смертности. Интенсивный контроль гликемии на основе гликлазида МВ позволяет значительно снизить первичные комбинированные исходы по макро- и микрососудистым явлениям, преимущественно за счет уменьшения частоты развития нефропатии на 1/5 по сравнению со стандартным лечением. Таким образом, результаты исследования отчетливо продемонстрировали роль интенсивного контроля гликемии в предотвращении микрососудистых осложнений СД. Результаты исследования ADVANCE еще раз убедительно показали, что профилактика макрососудистых осложнений СД предполагает многофакторный лечебный подход, включающий антигипертензивную и гиполипидемическую терапию. Индекс лекарственных препаратов Гликлазид: ДИАБЕТОН МВ (Лаборатории Сервье)

Об авторах

Г. Р Галстян

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы