Vybor naibolee effektivnoy kombinirovannoy antigipertenzivnoy terapii dlya profilaktiki serdechno-sosudistykh zabolevaniy i sakharnogo diabeta

Full Text

В настоящее время население практически всех стран мира живет в эпоху высочайшего риска развития как сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так и метаболических нарушений, наиболее опасным из которых является сахарный диабет (СД). Специалисты в своей клинической практике уже давно используют созданные на базе математических моделей калькуляторы риска ССЗ, в которых среди ведущих факторов риска учитываются пол, возраст, курение, уровень систолического артериального давления (АД), показатели липидного обмена и наличие СД. По данным эпидемиологического исследования Nesbitt и соавт. (2005 г.), крайне опасной тенденцией в современном обществе является тот факт, что доля людей в возрасте старше 40 лет, имеющих только один фактор риска ССЗ, составляет около 15%, в то время как доля лиц с наличием от 3 до 5 и более факторов риска – почти 60% (рис. 1). Присоединение СД к другим факторам риска повышает опасность развития ССЗ в 3–5 раз. Так, согласно калькулятору, созданному на базе Фрамингемского исследования, у некурящих женщин в возрасте от 50 до 60 лет с нормальным уровнем АД (120/75 мм рт. ст.) и нормальным уровнем холестерина крови (5 ммоль/л) присоединение артериальной гипертензии (АГ) и СД повышает 5-летний риск ССЗ от 2,5 до 10–15%, у мужчин с теми же параметрами – от 2,5 до 5–10%. Таким образом, контроль АД и метаболических нарушений является основополагающим в профилактике ССЗ. Однако нередко длительно проводимая антигипертензивная терапия у больных с АГ сама является причиной развития СД. Наиболее опасными с точки зрения риска развития СД типа 2 традиционно считаются препараты из группы тиазидных диуретиков и бета-блокаторов (ББ). Тиазидные диуретики в больших дозах (50–100 мг/сут) усиливают инсулинорезистентность периферических тканей, приводят к развитию гипергликемии и дислипидемии, что нередко завершается развитием СД типа 2. Диабетогенный эффект тиазидов продемонстрирован в исследованиях ALLHAT (The ALLHAT Group, 2000 г.) и ALPINE (L.Lindholm и соавт., 2003) при сравнении тиазидов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистами кальция (АК). В более ранних исследованиях MRFIT, SHEP и TOMS установлено, что дисметаболический эффект тиазидных диуретиков носит дозозависимый характер (M.Moser, 1999). ББ могут повышать риск развития СД типа 2 у лиц с отчетливыми проявлениями метаболического синдрома (ожирением, дислипидемией, наличием инсулинорезистентности). Диабетогенный эффект ББ наиболее характерен для неселективных ББ, что связывают с блокадой b2-адренорецепторов. В исследовании ARIC (T.Gress и соавт., 2000) риск развития СД типа 2 у пациентов, получавших ББ, через 6 лет наблюдения был на 28% выше, чем у лиц без антигипертензивной терапии. У b1-селективных ББ диабетогенный эффект выражен в меньшей степени, однако увеличение дозы препарата может привести к потере его селективности и развитию дисметаболических эффектов. Препараты, сочетающие свойства не только b-, но и a-адреноблокаторов (карведилол, целипролол, дилевалол), что обеспечивает им сосудорасширяющее действие, способны снижать инсулинорезистентность тканей и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Приведет ли это к профилактике СД типа 2, пока предсказать трудно. Для этого потребуются долгосрочные рандомизированные клинические исследования. В то же время препараты из группы АК обладают полной метаболической нейтральностью: не влияют ни на углеводный, ни на липидный обмен. Это свойство позволяет их широко использовать в комбинированной терапии АГ лиц с метаболическим синдромом и предрасположенностью к СД. По данным многочисленных рандомизированных клинических исследований, препараты из группы блокаторов ренин-ангиотензиновой системы – ИАПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) – не только не вызывают метаболических нарушений, но и могут оказать превентивное воздействие в отношении развития СД типа 2 (см. таблицу). Наиболее очевиден протективный эффект ИАПФ и АРА в отношении риска развития СД типа 2 при сравнительных исследованиях этих препаратов с плацебо: рамиприл (в исследовании HOPE), эналаприл (исследование SOLVD), трандолаприл (исследование PEACE), кандесартан (исследование CHARM). Представленные данные крайне важны и должны быть использованы при назначении комбинированной терапии больным, имеющим АГ и риск развития СД. Согласно рекомендациям Седьмого объединенного национального комитета США по профилактике и лечению АГ (JNC 7) от 2003 г. комбинированную терапию следует назначать любому пациенту, у которого уровень АД превышает на 20/10 мм рт. ст. целевые значения: 140/90 мм рт. ст. для больных без СД и 130/80 мм рт. ст. для больных с СД. До сих пор во всех международных рекомендациях в качестве наиболее оптимальной комбинации препаратов для лечения АГ указывается комбинация диуретика и ББ или диуретика и ИАПФ (или АРА). В связи с этим крайне интересны недавние результаты проспективного рандомизированного исследования STAR (The Study of Trandolapril-verapamil And insulin Resistance), целью которого являлось сравнение эффективности двух комбинаций – АРА + тиазидный диуретик и ИАПФ + АК (недигидропиридин) – не только с точки зрения контроля АД, но и их воздействия на показатели углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом (G. Bakris и соавт., 2006). Наличие метаболического синдрома определяли по критериям NCEP 2003 (США). В исследование были включены пациенты с метаболическим синдромом (средний возраст 56 лет), с АГ и гликемией натощак 5,5–6,9 ммоль/л (норма – до 5,5 ммоль/л). Согласно дизайну исследования пациенты 1-й группы получали препарат из группы АРА лозартан (50–100 мг) в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ; 12,5–25 мг) (Л+ГХТ; n=120), 2-й группы – ИАПФ трандолаприл (2–4 мг) в комбинации с недигидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом СР (120–240 мг) (Т+В; n=119). Исследование длилось 52 нед. В качестве первичной конечной точки оценивали изменения постпрандиальной гликемии (ППГ) через 2 ч после проведения перорального теста толерантности к глюкозе. В качестве вторичных конечных точек оценивали качество контроля АД, изменения уровней гликемии и инсулина крови натощак, гликозилированного гемоглобина НbА1с, частоту развития вновь выявленного СД типа 2 и липидный профиль. Через 52 нед исследований в обеих группах удалось достичь значимого снижения АД. Целевых значений систолического АД<130 мм рт. ст. достигли 56,3% пациентов в группе Т+В и 43,8% больных в группе Л+ГХТ. Однако влияние комбинаций препаратов на углеводный обмен существенно различалось. Значение гликемии через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой снизилось на 4 мг% в группе Т+В, но повысилось на 26 мг% в группе Л+ГХТ. При анализе воздействия комбинированной терапии на показатель 2-часовой гликемии в зависимости от дозы применяемых препаратов оказалось, что увеличение ППГ на фоне больших доза Л+ГХТ (100 мг + 25 мг соответственно) было в 3 раза выше, чем при применении низких доз (50 мг + 12,5 мг). При этом как низкие, так и высокие дозы Т+В достоверно не влияли на показатели ППГ. Уровень НbА1с (интегрального показателя контроля гликемии, учитывающего изменения гликемии как натощак, так и постпрандиальной) значимо повысился на фоне лечения Л+ГХ и не изменился при лечении Т+В (рис. 2). Через 1 год исследования частота вновь развившегося СД 2 типа у пациентов на комбинации Л+ГХ в 2.4 раза превышала таковую у лиц, получавших комбинацию Т+В (26.6% против 11% соответственно) (рис.3). Таким образом, в ходе исследования STAR получены убедительные данные о том, что для пациентов с АГ и метаболическим синдромом, т.е. имеющих высокий риск развития СД типа 2, не безразлично, какая комбинация антигипертензивных средств будет назначена. При абсолютно одинаково эффективном контроле уровня АД как при применении комбинации Л+ГХТ, так и при назначении комбинации Т+В развитие СД типа 2 достоверно чаще было отмечено в группе Л+ГХТ, т.е. АРАII и тиазидного диуретика. При этом степень выраженности углеводных нарушений в этой группе носила дозозависимый характер. Следовательно, в такой комбинации антидиабетические свойства препарата из группы АРА нивелируются диабетогенной активностью тиазидного диуретика. Исследование STAR показало, что использование комбинации ИАПФ и недигидропиридинового АК способно предотвратить развитие СД, однако ответ на вопрос, возможно ли обратное развитие метаболических нарушений при переходе на рациональную терапию АГ, по-прежнему оставался открытым. Это побудило исследовательскую группу STAR спланировать и провести 6-месячное продолжение проекта, получившее название STAR-LET. В новом исследовании приняло участие около половины (51%) пациентов, включенных в STAR. При этом терапия группы, первоначально получавшей Т+В, была оставлена без изменений, в то время как больные, получавшие Л+ГХ, были переведены на Т+В с учетом дозы (Л+ГХ 50/12,5 мг – Т+В 2/180 мг; Л+ГХ 100/25 мг – Т+В 4/240 мг) (рис.4). Основной целью исследования было определение обратимости неблагоприятных метаболических изменений, явившиеся результатом применения диуретик-содержащей комбинации, при переводе на метаболически нейтральные препараты. Первичной конечной точкой было изменение показателей 2-х часового глюкозо-толерантного теста (ГТТ) за 6 месяцев. Вторичной конечной точкой была частота развития СД и уровень снижения АД. Также оценивалась динамика лабораторных показателей и собиралась информация о нежелательных явлениях. К окончанию исследования STAR-LET, у пациентов, изначально получавших Т+В (общая продолжительность лечения 18 месяцев), по-прежнему не было отмечено значимых отклонений показателей ГТТ в сравнении с исходным уровнем (n=57; ГТТ в начале STAR – 7.7±2.4 ммоль/л; в конце STAR-LET – 8.1±3.3 ммоль/л; p=.18). При этом у пациентов, переведенных на Т+В с диуретик-содержащей комбинации, результаты ГТТ не только значительно улучшились (среднее снижение на 1,3 ммоль/л, p<.001), но и достигли значений, зарегистрированных до начала приема лозартана/гидрохлортиазида (7.2±2.3; p<.001). (рис.5) В начале STAR-LET у 3-х пациентов из группы Т+В и у 10-ти пациентов из группы Л+ГХ был диагностирован СД, развившийся в ходе STAR. На момент окончания STAR-LET только у 1 пациента из группы Т+В и у 5 пациентов из группы Л+ГХ гликемические показатели по-прежнему соответствовали критериям сахарного диабета, что свидетельствует об обратном развитии СД на фоне приема комбинации ИАПФ и недигидропиридинового антагониста кальция. Проведенные исследования STAR и STAR-LET с высокой степенью убедительности доказали, что у лиц с высоким риском развития СД 2 типа (метаболическим синдромом, ожирением, нарушенной толерантностью к глюкозе) необходимо применять комбинацию препаратов из группы блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, обладающих превентивным действием в отношении развития диабета, и метаболически нейтрального антигипертензивного препарата, которым является АК. Такая комбинация не только предотвращает развитие неблагоприятных метаболических изменений, но и позволяет достигнуть полного восстановления гликемических показателей, нарушенных в ходе приема «метаболически-агрессивных» лекарств. Кроме дополняющего друг друга антигипертензивного механизма действия, эти препараты в комбинации обладают более мощным органопротективным эффектом в отношении снижения гипертрофии левого желудочка, антиишемического и антиатеросклеротического эффекта. В качестве АК в комбинации с ИАПФ не случаен выбор препарата из группы недигидропиридинов (верапамил СР). Комбинация ИАПФ и верапамила обладает непревзойденным (по сравнению с другими комбинациями препаратов) нефропротективным действием. Обе группы препаратов снижают пролиферацию и склерозирование мезангиального матрикса в почках, и восстанавливают нормальную проницаемость базальных мембран клубочков для альбумина. При этом ИАПФ, расширяя выносящую (эфферентную) артериолу клубочков, снижает внутриклубочковое давление, которое оказывает механическое давление на почечные мембраны, вызывая их повреждение. Максимальное нефропротективное действие комбинации ИАПФ и недигидропиридинов наблюдается при диабетической нефропатии. Множество клинических исследований подтверждают эффективность данной комбинации. Так, в исследовании Bakris GL et al (1998) комбинация ИАПФ трандолаприла и верапамила СР у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией привела к достоверно большему снижению протеинурии через 1 год лечения по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности. Снижение протеинурии составило 58.7% на комбинации препаратов, 34% на трандолаприле и 23.9% на верапамиле при равном антигипертензивном эффекте. Кардиопротективная эффективность этой комбинации была доказана в крупнейшем недавно завершенном исследовании INVEST (International Verapamil SR Trandolapril Study), изучавшем сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ и ИБС на фоне терапии верапамилом СР в сочетании с трандолаприлом (в различных дозах). В настоящее время на рынке существует фиксированная комбинация ИАПФ и недигидропиридина: трандолаприл (2 мг)+ верапамил СР (180 мг). Этот препарат выпускается под названием ТАРКА. Более широкое назначение данной комбинации в клинической практике позволит существенно снизить сердечно-сосудистые риски и общую смертность в многочисленной группе больных АГ и метаболическими нарушениями. Индекс лекарственных препаратов Комбинированный препарат Трандолаприл+Верапамил СР: ТАРКА (Эбботт Лэбораториз)

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files