Simptomaticheskie preparaty zamedlennogo deystviya pri lechenii osteoartroza

Full Text

Остеоартроз (ОА) – самая частая форма поражения суставов во всем мире, распространенность которой увеличивается с возрастом. В США, например, это заболевание является ведущей причиной потери трудоспособности среди лиц старше 18 лет. ОА поражает преимущественно лиц старших возрастных групп, а к 2020 г. предполагают, что в развитых странах лица старше 65 лет будут составлять 71% [1]. Уже в настоящее время расходы органов здравоохранения США составляют 15 биллионов долларов ежегодно, а учитывая стремительный рост ОА в последующие декады, предполагается, что затраты на это заболевание будут большими, чем на больных с иммунодефицитом или обструктивными легочными заболеваниями [1]. В связи с этим возрастает важность изучения ОА, факторов риска его развития и поиска новых методов лечения, способных не только влиять на симптомы заболевания, но и замедлять его прогрессирование, а может быть, и прерывать течение. ОА представляет собой гетерогенное заболевание, которое возникает в результате взаимодействия многих генетических и средовых (включая травматические) факторов. Заболевание развивается в определенных группах суставов. Наиболее частой и характерной локализацией первичного артроза являются коленные суставы, дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, позвоночник, мелкие суставы стоп и тазобедренные суставы. Интересно, что факторы риска заболевания различаются не только при поражении разных суставных групп, но и при поражении разных отделов внутри сустава (например, пателлофеморальный ОА и тибиофеморальный) [2], а основные факторы риска ОА (возраст, женский пол, ожирение, травма сустава) отличаются от факторов риска суставной боли (психосоциальные факторы, состояние здравоохранения государства) [3, 4], что то же подчеркивает гетерогенность ОА и отчасти обусловливает разнообразие методов лечения. Лечение ОА, как правило, начинается после установления точного диагноза, т. е. после появления боли в суставе – основного клинического признака ОА. Вместе с тем необходимо учитывать наличие факторов риска ОА у каждого конкретного больного, поскольку воздействие на них (например, снижение массы тела, защита суставов от травматизма, «правильное» использование суставов) в комплексе с медикаментозной терапией дает наилучшие результаты. Основная цель лечения ОА заключается в информировании больного в отношении ОА, уменьшении боли, улучшении или по крайней мере поддержании функциональной способности суставов, предотвращении или ограничении прогрессирования заболевания и в конечном счете улучшении качества жизни больных. Комплексный подход к лечению ОА включает в себя нефармакологические, фармакологические и хирургические методы. Основанные на принципах доказательной медицины и мнении экспертов – ведущих ученых в области ревматологии, комитеты EULAR в Европе и Американского колледжа ревматологов разработали рекомендации по ведению больных с ОА. В нашей стране такие рекомендации созданы под эгидой Ассоциации ревматологов России. Эти рекомендации охватывают практически все методы лечения и учитывают локализацию поражения суставов при ОА. Эта статья посвящена так называемым специфическим противоартрозным препаратам (табл. 1). Эти лекарства (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, диацереин, неомыляющиеся соединения сои и авокадо) в отличие от анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) принадлежат к симптомомодифицирующим препаратам замедленного действия. Они характеризуются более медленным развитием симптомомодифицирующего действия, выраженным последействием, когда после прекращения лечения эффект сохраняется еще в течение 4–8, а иногда и более недель, и, самое главное, обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием. Глюкозамин – аминомоносахарид, получаемый из хитина, выделенного из панциря ракообразных, существует в виде 3 солей: глюкозамина гидрохлорида (C6H13NO3 і HCL), глюкозамина сульфата (C6H13NO3 і H2S04) и N-ацетил-глюкозамина (C8H15NO3). В суставе он входит в структуру молекул глюкозаминогликанов, гепарана сульфата, кератана сульфата и гиалуронана. Глюкозамин является важным компонентом клеточной мембраны и поверхности клетки, играет роль в формировании хряща, связок, сухожилий, синовиальной жидкости, кожи, костей, ногтей, сердечных клапанов и кровеносных сосудов. ХС – глюкозаминогликан, состоящий из длинных полисахаридных цепей повторяющихся соединений дисахарида N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. ХС – главный компонент экстрацеллюлярного матрикса многих тканей, включая хрящ, кость, кожу, стенки артериальных сосудов, связки и сухожилия. По химической структуре ХС представляет собой сульфатированный глюкозаминогликан, выделяемый из хрящей птицы и крупного рогатого скота. В зависимости от дисахаридных последовательностей ХС подразделяется на ХС типа А (хондроитин-4-сульфат), ХС типа С (хондроитин-6-сульфат) и ХС типа В, связанный с цепями дерматана сульфата, описаны ХС типа Д и Е. Для лечебных целей используются первые две формы. Глюкозамин и ХС стимулируют синтез матрикса суставного хряща и влияют на его деградацию, однако механизм их действия до конца не ясен. Ранние фармакодинамические исследования оценивали его адсорбцию непрямыми методами. Недавно проведенное исследование на собаках показало, что биодоступность глюкозамина (гидрохлорид) составила примерно 12% [5]. Низкая концентрация препарата в сыворотке после приема внутрь, с одной стороны, и увеличение синтеза протеогликанов хондроцитами в присутствии глюкозамина – с другой, позволили предположить, что глюкозамин, по-видимому, не является субстратом для гиалуроната или других протеогликанов, а скорее механизм его действия может быть противовоспалительным. Bigee и соавт., оценив адсорбцию глюкозамина сульфата у человека, рекомендовали прием препарата в дозе 1500 мг в день [6]. Биодоступность ХС при пероральном приеме составляет 15%, его адсорбция в желудочно-кишечном тракте происходит, вероятно, в результате пиноцитоза. ХС вызывает увеличение содержания рибонуклеиновой кислоты в хондроцитах, коррелирующее с повышением синтеза протеогликанов и коллагена, и ингибирует активность лейкоцитарной эластазы [7]. В исследованиях in vitro получены доказательства того, что ХС обладает противовоспалительной активностью и способен оказывать влияние на метаболизм хрящевой ткани. Действие глюкозамина и ХС изучалось во многих клинических исследованиях. В 2000 г. McAlindon и соавт. провели метаанализ 15 двойных слепых контролируемых плацебо клинических исследований (6– глюкозамин и 9 – ХС), результаты которого свидетельствовали об эффективности препаратов: размер эффекта (стандартизованное среднее различие) для глюкозамина составил 0,44 (95% доверительный интервал – ДИ 0,24–0,64) и для ХС – 0,78 (95% ДИ 0,60–0,95) с уточнением, что, если рассматривались только масштабные или проведенные с высоким качеством исследования, размер эффекта был меньше (значение 0,2 рассматривается как незначительный эффект, 0,5 – как умеренный и 0.8 – как значительный) [8]. Практически в это же время Towheed и соавт. опубликовали данные систематического обзора 16 рандомизированных контролированных исследований, сравнивавших глюкозамин с плацебо (13 исследований) и с НПВП (3 работы) [9]. Они подчеркнули значительную гетерогенность исследований в плане способа приема глюкозамина, классификации ОА, оцениваемых групп суставов и измерения конечных точек. В 15 исследованиях изучался глюкозамина сульфат и в одном – глюкозамина гидрохлорид. Авторы показали, что лечение глюкозаминами вызывает уменьшение боли и улучшение функции суставов, сходное с другими симптоматическими препаратами (простые анальгетики, НПВП), а безопасность препарата не отличалась от плацебо. В большинстве клинических исследований использовался глюкозамина сульфат, данных по клинической эффективности глюкозамина гидрохлорида значительно меньше. В Европе традиционно применяется глюкозамина сульфат, эффективность которого подтверждена в последнем исследовании GUIDE [10]. Метаанализ ХС, проведенный Leeb и соавт., который включал 7 двойных слепых контролируемых плацебо клинических исследований (703 больных) длительностью от 56 до 1095 дней (большинство исследований продолжалось от 90 до 180 дней), определил эффективность ХС для боли, равную 0,9 (95% ДИ 0,8–1,0), и для функции суставов – 0,74 (95% ДИ 0,65–0,85) [11]. На основании этих результатов авторы заключили, что ХС может применяться при ОА. Однако авторы отметили некоторые трудности в интерпретации данных, например, небольшое количество больных, включенных в исследование. Данные двух последних метаанализов РКИ, проведенных с 1992 по 2005 г., подтверждают симптомомодифицирующие свойства ХС. G.Bana и соавт. проанализированы результаты 7 РКИ применения ХС при ОА тазобедренных и коленных суставов. Отмечено достоверное уменьшение интенсивности боли в суставах и индекса Ликена [12]. Структурно-модифицирующее действие ХС и глюкозамина сульфата изучалось в нескольких длительных двойных слепых контролируемых плацебо-исследованиях у больных с ОА. В исследовании, проведенном B.Michel и соавт., в качестве главного критерия оценки действия ХС использовалась структурная конечная точка (рентгенологическая динамика изменения ширины суставной щели) [13]. Показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом. В 2006 г. на сессии EULAR A.Kahan и соавт. доложили результаты исследования STOPP, согласующиеся с результатами предыдущей работы. На основании анализа результатов лечения ХС в течение 2 лет 622 больных гонартрозом показано замедление прогрессирования заболевания у пациентов, леченных ХС, по сравнению с группой плацебо. В последнем метаанализе M.Hochberg и соавт. (2008 г.) пришли к аналогичным выводам. Применение ХС в течение 3 лет при ОА суставов кистей вызывало протективное действие в отношении появления новых эрозий [14]. Эти данные были подтверждены результатами исследований G.Rovetta и соавт. на основании лечения больных с ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет [15]. Структурно-модифицирующее действие глюкозамина сульфата в суточной дозе 1500 мг изучено в 2 двойных слепых рандомизированных контролированных плацебо 3-летних исследованиях у 212 и 202 больных гонартрозом [16, 17]. Анализ результатов показал, что через 3 года у больных, леченных глюкозамина сульфатом, не было выявлено статистически значимого сужения суставной щели в отличие от пациентов, получающих плацебо (+0,06 против -0,31 мм в первом исследовании и ±0,04 против -0,19 мм в другом). Длительное наблюдение за этими больными позволило выявить, что относительный риск эндопротезирования был достоверно ниже у больных, леченных глюкозамина сульфатом, по сравнению с группой плацебо [18]. Несколько клинических исследований по сочетанному применению ХС и глюкозамина, проведенных в конце 1990-х годов, in vitro и in vivo, показали их синергичное действие в отношении стимуляции синтеза матрикса и ингибиции катаболических процессов в хряще [19–21]. В США для оценки симптомомодифицирующего действия этих препаратов проведено многоцентровое двойное слепое контролируемое плацебо клиническое исследование в параллельных группах по сравнительному изучению эффективности ХС, глюкозамина гидрохлорида, целекоксиба, комбинации ХС и глюкозамина гидрохлорида против плацебо у больных гонартрозом (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial – GAIT), проведенное под эгидой Национального Института Здоровья США [22]. В исследование были включены 1583 пациентов (мужчины и женщины старше 40 лет) из 16 медицинских центров с ОА коленных суставов II–III рентгенологической стадией по Kellgren–Lawrence и болевым синдромом длительностью минимум полгода. Первичными конечными точками исследования было 20% уменьшение боли в суставах по шкале WOMAC через 6 мес лечения, структурно-модифицирующий эффект оценивался через 24 мес. Результаты исследования по оценке влияния препаратов на симптомы болезни, свидетельствуют о том, что комбинация ХС и глюкозамина гидрохлорида оказалась более эффективной в отношении уменьшения болевого синдрома в подгруппе больных с ОА с умеренными и выраженными болями в коленных суставах по сравнению с плацебо (79,2 и 54,3% соответственно; р=0,002). Однако авторам не удалось показать структурно-модифицирующее действие всех препаратов по сравнению с плацебо, только у больных с начальными стадиями ОА (II рентгенологическая стадия) через 2 года лечения отмечено замедление сужения суставной щели, хотя и недостоверное. Вероятно, эти данные требуют подробной интерпретации, поскольку они не согласуются с полученными ранее результатами по структурно-модифицирующему действию, например ХС. В нашей стране в НИИ ревматологии РАМН тоже подтверждены эффективность и безопасность применения комбинированной терапии ХС и глюкозамина гидрохлорида (препарат Терафлекс) у 50 амбулаторных больных с ОА коленных суставов. Учитывая наличие эффекта последействия у этих препаратов, мы провели сравнительную оценку эффективности постоянного приема с интермиттирующим назначением Терафлекса (3 мес – лечение, 3 мес – перерыв). В исследование были включены 100 амбулаторных больных (по 50 человек в каждой группе), обоих полов (99 женщин и 1 мужчина) с ОА коленных суставов II–III стадии по Kellgren–Lawrence, удовлетворяющих критериям ACR, в возрасте 45–73 лет (средний возраст – 57,8±7,39 года) с болью при ходьбе 40 мм и более по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), с регулярным приемом НПВП в течение 30 дней за последние 3 мес. Длительность наблюдения составила 12 мес (1-я группа – постоянный прием препарата в течение 9 мес, 2-я – 3 мес приема препарата, 3 мес – перерыв, 3 мес – прием, последующие 3 мес для оценки последействия препарата в обеих группах). В качестве сопутствующей терапии всем больным назначался ибупрофен (по 400 мг 3 раза в сутки с возможностью последующего снижения дозы) после периода отмывки. К 3-му месяцу лечения отмечено достоверное уменьшение не только показателей боли (рис. 1), но и скованности функционального состояния суставов, суммарного индекса WOMAC (рис. 2) и скорости ходьбы в обеих группах. Эффект сохранялся до конца лечения по всем оцениваемым показателям у всех больных. Кроме того, 34% больных обеих групп к концу лечения полностью отказались от приема ибупрофена, что также свидетельствует об одинаковой эффективности двух схем лечения. Таким образом, результаты исследования показали, что интермиттирующая терапия Терафлексом (3 мес – лечение, 3 мес – перерыв) не менее эффективна, чем постоянный прием препарата, по влиянию на боль, функцию суставов, снижение дозы применяемых НПВП и длительность последействия. В последние годы появился новый комбинированный препарат Терафлекс Адванс, 1 капсула которого содержит 250 мг глюкозамина сульфата, 200 мг ХС и 100 мг ибупрофена. В НИИ ревматологии РАМН проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Терафлекс Адванс по сравнению с препаратами Терафлекс и ибупрофен у 60 пациентов с ОА коленных суставов. Длительность исследования составила только 3 мес с учетом последних рекомендаций по применению НПВП у больных с ОА. Больные удовлетворяли всем критериям включения и исключения, как это было описано выше; и в соответствии с требованиями по оценке эффективности лекарственных средств при ОА. Мы наблюдали более быстрое улучшение показателей функционального состояния суставов и снижение суммарного индекса WOMAC у больных, получавших Терафлекс Адванс, уже в конце 1-го месяца лечения, достоверные результаты по этим показателям были получены через 2 мес терапии Терафлексом, а у больных, получавших ибупрофен, суммарный индекс WOMAC достоверно снизился только в конце наблюдения. Скорость ходьбы возросла через 3 мес лечения в двух первых группах. Практически все больные, леченные Терафлексом Адванс и Терафлексом, отметили улучшение, и только половина больных, получавших ибупрофен. Переносимость терапии в целом была хорошей. Нежелательные явления были зарегистрированы у 11 больных. В группе Терафлекса Адванс они отмечены у 3 больных: у2– на 3–4-й день лечения возникли боли в эпигастрии, которые купировались омезом, у третьей пациентки через неделю лечения появились небольшие отеки нижних конечностей. Эти нежелательные явления были малой интенсивности и не потребовали отмены или прекращения лечения, по всей вероятности, их развитие обусловлено наличием в составе препарата ибупрофена, поскольку у больных, получавших Терафлекс и панадол, нежелательных явлений не было. На фоне ибупрофена выбыли из исследования 2 больных: у 1 в первые дни терапии появилась крапивница, прошедшая после приема супрастина на 2-й день, у второй больной препарат был отменен на 6-й день терапии в связи с развитием эрозивного гастрита (подтверждено данными эзофагогастродуоденоскопии). Еще 6 больных на 2–4-й день лечения предъявляли жалобы на боли в эпигастральной области. Нежелательные явления не были выраженными, прошли после добавления к терапии омепразола, больные продолжили участие в исследовании (табл. 2). На основании полученных результатов мы заключили, что препарат Терафлекс Адванс, обладая хорошей переносимостью, быстрее по сравнению с Терафлексом и ибупрофеном уменьшает боль, скованность и улучшает функцию суставов. Терафлекс Адванс может быть рекомендован при ОА в первые месяцы лечения хондропротекторами с последующей заменой его на Терафлекс, а также при обострении заболевания. Следующий препарат из группы медленнодействующих – диацереин, представляет собой ацетилированную форму реина и по механизму действия отличается от приведенных выше лекарственных средств для лечения ОА и связан с ингибицией синтеза интерлейкина-1 и блокированием его активности. В Кохрановском обзоре, опубликованном в 2006 г., обобщены данные 7 рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных до 2004 г., включающих 2069 пациентов [23]. Метаанализ показал, хотя и небольшую, но постоянную эффективность диацереина при ОА. Диацереин достоверно значимо уменьшал боль по сравнению с плацебо при ОА коленных и тазобедренных суставов. Структурно-модифицирующий эффект доказан для ОА тазобедренных суставов. Среди нежелательных явлений наиболее часто отмечена диарея (42%). Неомыляющиеся соединения авокадо и сои (НСАС) тоже рекомендуются для лечения ОА. Метаанализ 4 контролируемых клинических исследований НСАС, в которые были включены 664 больных с ОА (коксартроз – 41,4%, гонартроз – 41,4%), показал наличие симптомомодифицирующего действия препарата [24]. В работе M.Lequesne и соавт. оценивался структурно-модифицирующий эффект НСАС у 163 пациентов с ОА тазобедренных суставов [25]. Через 2 года лечения показано достоверное положительное влияние НСАС на прогрессирование сужения суставной щели тазобедренного сустава у больных с исходным сужением суставной щели (менее 2,45 мм). В 2008 г. опубликованы результаты оценки симптоматических средств замедленного действия с использованием GRADE-системы (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), основанной на последовательном изучении качества доказательства после определения риска и пользы от применения лекарственного средства и вычисления силы рекомендаций [26], в которых доказано преимущество ХС глюкозамина гидрохлорида, диацереина и НСАС по отношению пользы и риска терапии: степень рекомендаций – сильная, качество доказательств – умеренное (табл. 3). И хотя механизм воздействия препаратов на разные патогенетические звенья заболевания до конца не ясен, в настоящее время существуют определенные доказательства симптомомодифицирующего и структурно-модифицирующего действия так называемых противоартрозных препаратов, на основании чего они внесены в разные рекомендации по лечению ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей. В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что лечение ОА должно быть комплексным, включать медикаментозные и обязательно немедикаментозные методы лечения. Знание пациентом основных принципов лечения и взаимопонимание между ним и врачом позволят добиться успехов не только в улучшении качества жизни больного, но и замедлить темпы прогрессирования ОА.

About the authors

L. I Alekseeva

References

Supplementary files