Sovremennye vozmozhnosti‌‌ immunoprofilaktiki neoslozhnennoy infektsii mochevykh putey

Full Text

Ж енщины в 30 раз чаще, чем мужчины страдают от инфекций мочевых путей (ИМП). Каждый год около 15% сексуально активных женщин отмечают развитие не менее 1 клинического эпизода ИМП, а в течение своей жизни до 60% всех женщин сталкиваются с этой проблемой. У 1 из 4 пациенток этой группы в течение 1-го года развивается рецидивирующая ИМП [1]. ИМП нередко наблюдается у небеременных женщин пременопаузального возраста. При этом наиболее частым ее клиническим проявлением является цистит, характеризующийся внезапным появлением дизурии, поллакиурии, ургентного мочеиспускания и тазовой боли. Диагноз подтверждается наличием в моче, полученной из средней порции, более 10 лейкоцитов в 1 мм3 и ростом более 103 КОЕ/мл уропатогенов при бактериологическом исследовании. ИМП считается рецидивирующей, если в течение 12 мес развиваются не менее 3 клинических эпизодов, подтвержденных результатами урокультуры. Клиническое проявление заболевания зависит от типа уропатогенов, их вирулентности и резистентности к антимикробным агентам, а также в известной степени от общего состояния организма. Многообразие специфических факторов, взаимодействующих между макроорганизмом и внедрившимися микроорганизмами, определяет прогресс заболевания. При остром цистите часто пациентка испытывает значительные неудобства в связи с неожиданным началом, быстрым течением заболевания и социальной дезадаптацией, обусловленной дизурией. Каждый эпизод ИМП сопровождается клиническими проявлениями цистита в среднем в течение 6,1 дня, ограничением активности и потерей трудоспособности на протяжении 2,4 дней, из которых около 0,4 дня требуется постельный режим [2]. Основные факторы риска развития рецидивирующей ИМП хорошо известны. У молодых женщин наиболее важными факторами риска заболевания острым циститом являются наличие в анамнезе эпизодов ИМП и предшествующая сексуальная активность; применение спермицидов также существенно увеличивает этот риск. При наличии ИМП у матери первые клинические проявления ИМП у дочери наблюдаются нередко в раннем детском возрасте [3]. В постменопаузальном возрасте риск ИМП возрастает у больных сахарным диабетом; кроме того, отмечено, что недержание мочи, эпизоды ИМП перед наступлением менопаузы и несекреторный статус крови наиболее часто связаны с высоким риском развития рецидивирующей ИМП [4–6]. Проведено сравнение клеток эпителия, полученных у больных рецидивирующей ИМП с подобными клетками лиц контрольной группы; при этом выявлена более активная адгезия патогенных бактериальных штаммов к эпителиальным клеткам у больных ИМП. Выявление и изучение факторов риска развития ИМП позволяет нам совершенствовать методы ее лечения и профилактики. Идея применения бактериальных иммуностимуляторов для профилактики рецидивирующей ИМП родилась около 40 лет назад, однако потенциальные механизмы их действия были в то время не совсем ясны. Только в последние годы лучшее понимание природы иммунной системы обеспечило твердое логическое обоснование применения препаратов этой группы. Некоторые бактериальные экстракты при назначении per os способны увеличить иммунную защиту органов, имеющих слизистую оболочку. Вместе с тем описаны и другие пути введения этих препаратов: интравагинальный, интраназальный и парентеральный. н Известно, что адаптивный иммунный ответ возникает во время воспалительного процесса. В нем участвуют иммунные типы клеток, такие как Ви Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки (АПК). Ви Т-клетки находятся в селезенке, гландах, лимфатических узлах и неинкапсулированной лимфоидной ткани, например, в лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT), которая состоит из урогенитальной лимфоидной ткани (UАLT) и лимфоидной ткани кишечника (GALT), которая включает Пейеровы бляшки. Антигены различных патогенных микроорганизмов, проникающих в организм, перехватываются АПК-клетками. Эти клетки расщепляют патогены и экспрессируют антигены на своей поверхности. В присутствии антигенов и высвободившихся цитокинов (интерлейкинов – IL-1 и IL-12) Т-клетки начинают дифференциацию и пролиферацию. Т-клетки (имеющие CD8+-рецепторы на своей поверхности) лизируют инфицированные клетки. Существует 2 вида Т-хелперов (оба вида имеют CD4+-рецепторы на своей поверхности): Т 1-клетки активируют макрофаги, устраняющие патогены с помощью фагоцитоза, в то время как Тн2-клетки стимулируют созревание В-клеток, в результате чего образуются В-клетки памяти и плазматические клетки. Эти плазматические клетки вырабатывают особые циркулирующие антитела, которые связываются с определенным антигеном. Последний затем уничтожается при фагоцитозе. У Ви Т-клеток существует 3 стадии развития: нативные клетки, активированные и клетки памяти. Во время первого иммунного ответа нативные клетки сталкиваются с антигеном впервые и некоторые из них начинают размножаться и активироваться, в то время как другие становятся клетками памяти. Клетки памяти не борются с возникшей инфекцией, они циркулируют в организме по кровеносным и лимфатическим сосудам, чтобы через какое-то время быстро отреагировать при встрече с определенным антигеном. Когда они снова сталкиваются с этим антигеном, они быстро становятся активированными клетками. Этот повторный иммунный ответ значительно быстрее и эффективнее первого, в результате чего организм лучше реагирует на последующее заражение тем же самым патогеном. Слизистая оболочка также один из первых барьеров между патогенами и организмом. Однако антитела, которые эффективно борются с инфекционными агентами в крови и тканевых жидкостях (в основном иммуноглобулины – IgG), не очень эффективны на поверхности слизистой оболочки. К счастью, плазмоциты также могут вырабатывать IgА, которые перемещаются через мембраны слизистой оболочки и выходят на ее поверхность. Когда IgА транспортируется через слизистую, параллельно выделяется клеточный секрет и образуется секреторный – sIgА, устойчивый к разрушению секретом слизистой. Это вещество предупреждает абсорбцию бактерий через эпителиальный барьер, не позволяя им прилипать к поверхности эпителия. Считалось, что назначаемые перорально большие пептиды плохо абсорбируются и распадаются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Однако в кишечнике есть лимфоидная ткань, через которую могут проникать крупные молекулы [7]. Эти участки, называемые Пейеровыми бляшками, составляют более 25% поверхности ЖКТ и являются прекрасным местом для непосредственной абсорбции антигенов [8]. Поэтому они являются точкой приложения при лечении пероральными иммуностимуляторами. Они способны вырабатывать локальный иммунный ответ и производить определенные антитела для перорально назначаемых антигенов. Эпителий Пейеровых бляшек содержит микроскладчатые клетки (М-клетки). М-клетки распознают иммуноактивные вещества и вводят их в контакт с первыми клеточными элементами иммунной системы, а именно – АПК, Ти В-клетками. В результате вырабатываются секреторные антитела, в частности, sIgA, некоторые из которых возвращаются в эпителий и выделяются в просвет кишки. Однако sIgA также выделяются мембранами слизистой оболочки урогенитального, желудочно-кишечного и дыхательного трактов, а также слюнными и слезными железами. Поэтому в результате локальной иммунизации в слизистой ЖКТ антитела к определенному антигену (антигенспецифичные антитела) могут появиться в тканях слизистой всего организма. В мочевыводящих путях человека, особенно в мочевом пузыре, находится организованная лимфоидная ткань. Важными факторами борьбы организма с ИМП являются продукция секреторного IgA, препятствующего адгезии микроорганизмов; наличие протеина Tamm–Horsfall (THP), вызывающего агрегацию микроорганизмов; бактерицидные свойства плазмы и уродинамический фактор, т.е. «вымывание» микроорганизмов. Протеин THP, секреция которого происходит в почечных канальцах, имеет специфические рецепторы для многих уропатогенов и способствует тому, что связанные им бактерии удаляются с мочой [9]. Так же, как и мочевой пузырь, уретра является благоприятной средой для колонизации уропатогенами, однако имеются мощные защитные механизмы, препятствующие этому, которые, помимо связывания бактерий слизью и периодическое их «вымывание» мочой, включают локальную продукцию иммуноглобулинов, цитокинов и мобилизацию лейкоцитов [10]. Уретра человека содержит многочисленные IgA и плазматические клетки, что свидетельствует о наличии в этой области активной IgA-обусловленной иммунной защиты. Т-лимфоциты находятся в большом количестве во всех отделах уретры, обе их субпопуляции, CD8+ и CD4+, содержатся в lamina propria и эпителии, хотя клетки CD8+ преобладают. Большинство Т-лимфоцитов положительны для CD45RO (маркер памяти) и многие также положительны для a-Е-b-7-интегрина (ассоциированный со слизистой антиген). Эти данные свидетельствуют о том, что в дополнение к мочевому пузырю уретра является высокоактивным иммунокомпетентным органом, содержащим все необходимые элементы для клеточного и гуморального иммунного ответа. Вероятно, эта область играет доминирующую роль в защите мочевыводящих путей против восходящей инфекции [11]. Наиболее изученным пероральным иммуностимулятором, применяемым сегодня в клинической практике, является ОМ-89 (Uro-Vaxom®). Иммуностимулирующий препарат Уро-Ваксом (OM Pharma, Швейцария) содержит фракции из 18 различных серотипов E. coli – самого распространенного возбудителя внебольничных инфекций мочевыводящих путей. Каждый серотип выращивают отдельно, затем его лизируют и фракционируют. Полученный экстракт очищают и лиофилизируют для получения готового продукта. Уро-Ваксом назначается перорально, в дозе 6 мг 1 раз в день натощак. Уро-Ваксом рекомендован в качестве дополнительного лечения к обычной антимикробной терапии острых ИМП. Этот препарат также может использоваться для профилактики рецидивирующих ИМП у пациентов с повторным возникновением инфекций нижних мочевых путей (ИНМП). Уро-Ваксом в терапевтической дозировке 6 мг/сут тестировался на предмет иммуностимулирующих свойств и переносимость у 10 здоровых взрослых добровольцев в течение 2 нед [12]. Хотя вследствие приема Уро-Ваксома число Tи В-клеток не изменилось, количество активных T-клеток статистически значимо увеличилось (p<0,05). Лимфоциты стимулировались митогенами и затем тестировалось воздействие Уро-Ваксома на этот ответ. Уро-Ваксом статистически значимо повышал стимуляцию лимфоцитов митогенами Т-клеток, конканавалином А и фитогемагглютинином (PHA) (p<0,05). Кроме того, Уро-Ваксом оказал статистически значимое влияние на уровень IgA в сыворотке крови. У всех 10 добровольцев была отмечена хорошая переносимость препарата и на протяжении всего исследования данные лабораторных и клинических обследований оставались практически неизменными. Несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показали, что Уро-Ваксом обладает защитным воздействием [13–15]. Все эти исследования имели следующий дизайн: пациенты с рецидивирующей ИНМП принимали Уро-Ваксом (6 мг/день) или плацебо в течение 3 мес и затем наблюдались еще 3 мес. В многоцентровом исследовании Frey и соавт. приняли участие 64 пациента [13]. После лечения Уро-Ваксомом число пациентов с ИМП (определяемой как не более 104 бактерий/мл) и повышенным уровнем лейкоцитов в моче статистически значимо снизилось (n=32) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n=32), через 3 и 6 мес. Случаи возникновения дизурии у пациентов, лечившихся Уро-Ваксомом, также достоверно уменьшились по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Сопутствующее лечение антибиотиками в группе пациентов, которые получали Уро-Ваксом, было статистически значимо более редким по сравнению с группой плацебо (2,7±5,9 и 12,1±16,9 дня; p<0,01). Только у 1 (1,6%) пациента в группе Уро-Ваксома было зафиксировано 1 нежелательное явление (экзантема в виде кожной сыпи). В следующем исследовании участвовали 160 пациентов, 82 из которых получали Уро-Ваксом (45,3±2,0 года; 84% – женщины) и 78 – плацебо (45,0±1,8 года; 83% – женщины) [14]. Общее число случаев рецидивирующей бактериурии статистически значимо снизилось в группе, принимавшей Уро-Ваксом: 31 против 59 во время лечения (p<0,001); 27 против 55 в течение 3 мес наблюдения после лечения (p<0,001) и 58 против 114 в целом (p<0,001). Среднее число случаев возникновения рецидивирующей ИМП в течение всего исследования составило 0,7 в группе Уро-Ваксома и 1,5 – в группе плацебо. И снова снижение числа случаев ИМП сопровождалось достоверным сокращением частоты применения антибиотиков, что было более заметно в течение 3 мес наблюдения. Также было зафиксировано сокращение использования уросептиков (p<0,05), а анализ использования всех сопутствующих лекарств показал, что в группе Уро-Ваксома их употребление было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (p<0,0001). В группе Уро-Ваксома были зарегистрированы только 2 случая возникновения нежелательных явлений: головокружение с нарушением четкости зрения (возможно, связанное с исследованием) и образование подкожных узелков (не связанное с исследованием) по сравнению с 11 явлениями в группе плацебо. В исследовании Magasi и соавт. (1994 г.) приняли участие 112 пациентов: 58 получали Уро-Ваксом (83% – женщины) и 54 – плацебо (87% – женщины). В группе Уро-Ваксома число рецидивирующих эпизодов ИМП в течение 6 мес исследования было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (13,8% против 79,6%; p<0,0005). Более того, у большего числа пациентов (статистически значимого), которых лечили Уро-Ваксомом, не возникли эпизоды рецидивирующей инфекции на протяжении 6 мес исследования (67,2% против 22,2%; p<0,0005). Число эпизодов возникновения бактериурии, дизурии и лейкоцитурии было также статистически значимо ниже в группе Уро-Ваксома на разных стадиях лечения. Уро-Ваксом хорошо переносился, не было зафиксировано ни одного побочного эффекта [15]. Эффективность Уро-Ваксома также оценивалась в 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием 64 парализованных пациентов (67% – мужчины) [16]. В основном это взрослые пациенты, но также участвовали и дети. У всех пациентов были повреждения позвоночника, им был поставлен уретральный катетер, следовательно, они были более подвержены ИМП, в том числе нозокомиальной инфекции, вызванной не только E. coli. Всем пациентам назначался Уро-Ваксом или плацебо в течение 3 мес, после чего сразу же начиналось альтернативное лечение также в течение 3 мес. В группе Уро-Ваксом/плацебо зафиксировано существенное снижение бактериурии в течение 1-го месяца. Этот показатель оставался неизменным в течение последующих 2 мес. Когда лечение Уро-Ваксомом прекратилось, показатель бактериурии снизился еще больше, что говорит о продолжающемся воздействии Уро-Ваксома даже после прекращения лечения. В группе плацебо/УроВаксом показатель бактериурии вначале снизился в ответ на терапию антибиотиками, но затем поднялся до уровня, статистически значимо более высокого, чем в группе Уро-Ваксома. Однако после лечения Уро-Ваксомом показатель бактериурии упал до уровня, наблюдаемого в группе Уро-Ваксом/плацебо. Большинство инфекций были вызваны грамотрицательными возбудителями E. coli, Proteus spp. и Klebsiella spp.; а также грамположительными – энтерококками и стафилококками. Количество курсов антибиотикотерапии, назначенных пациентам во время исследования, также достоверно снизилось у тех, кто получал Уро-Ваксом, по сравнению с теми, кто получал плацебо в первой половине исследования (p<0,05). В целом благоприятный профилактический эффект Уро-Ваксома в течение первых 3 мес, как и дальнейший эффект, оценивался как статистически значимый (p<0,05). Оценка лечебного и общего воздействия на протяжении всего исследования была в пользу Уро-Ваксома (p<0,01). В целом Уро-Ваксом хорошо переносился и нежелательные явления (n=6) возникали с такой же частотой, как и при приеме плацебо (n=5). В большом открытом многоцентровом исследовании участвовал 521 пациент (81% – женщины), страдающие рецидивирующей ИМП, которые получали в качестве лечения Уро-Ваксом [17]. Пациенты в течение 3 мес принимали Уро-Ваксом, а затем наблюдались в течение еще 3 мес. У 451 обследованного пациента частота рецидивирующей ИМП в течение 6 мес исследования была значительно ниже, чем в течение 6 мес до лечения (средний показатель рецидив/пациент – 0,85 по сравнению с 3,6; p<0,001); 53% пациентов не жаловались на повторное возникновение инфекции во время исследования. Общий показатель бактериурии был статистически значимо (p<0,001) ниже через 3 нед, 3 и 6 мес по сравнению с первоначальным показателем. Кроме того, показатели дизурии и поллакиурии (частое мочеиспускание) были статистически значимо (p<0,01) ниже на каждой стадии лечения. Сопутствующее применение антибиотиков и других препаратов было значительно более редким на всем протяжении исследования. Уро-Ваксом хорошо переносился: только 23 (4,4%) из 521 пациента жаловались на побочные эффекты: нарушения со стороны ЖКТ (n=15), головную боль/головокружение (n=3), зуд (n=3), тошноту (n=3), эритему (аллергическая кожная реакция) (n=1) и прекращение роста волос (n=1). В результате от участия в исследовании отказалось лишь 2 (0,4%) из 521 пациента – один из-за нарушений со стороны ЖКТ, а другой – из-за тошноты и эритемы. Благоприятный эффект Уро-Ваксома также наблюдался в более продолжительном исследовании [18]. Помимо 3 мес лечения Уро-Ваксомом и 3 мес наблюдения после лечения некоторых пациентов еще наблюдали в течение дополнительных 5 мес. Всего Уро-Ваксом получал 61 пациент (85% женщины) и плацебо – 59 (86% женщины). Среднее число рецидивов снизилось с 3,5 в течение 6 мес до лечения до 0,82 при лечении УроВаксомом и до 1,8 при приеме плацебо в течение 6 мес исследования. Общее число рецидивов ИМП было статистически значимо ниже в группе Уро-Ваксома, чем в группе плацебо: в течение 3 мес лечения (38 против 63; p<0,05), 3 мес периода наблюдения (12 против 41; p<0,01) и за весь период исследования – в течение 6 мес (50 против 104; p<0,001). Хотя частота использования антибиотиков и других препаратов была одинаковой в обеих группах в первые 3 нед исследования, этот показатель статистически значимо снизился в группе УроВаксома в течение всего периода исследования (p<0,001). Показатели бактериурии, дизурии и нитратурии были статистически значимо ниже в группе УроВаксома, чем в группе плацебо (p<0,01, p<0,05 и p<0,05 соответственно). Эффективность лечения первичной инфекции составила 95% среди тех пациентов, которых лечили Уро-Ваксомом и антибиотиками, по сравнению с 72,9% тех, кто получал плацебо и антибиотики. Длительный положительный эффект от лечения наблюдался в течение 6 мес у 95,1% пациентов, принимавших Уро-Ваксом, по сравнению с 60,3% тех, кто принимал плацебо. Разница между двумя группами в оценке лечебного и профилактического воздействия была статистически значимой (p<0,001). Возможные побочные эффекты были зафиксированы у 4 (5,4%) пациентов, принимавших Уро-Ваксом: зуд, диарея, головная боль с «приливами» и аллергическая реакция (в результате произошел отказ от участия в исследовании). В течение следующих 5 мес наблюдения (n=57) рецидивы возникали только у 10 (37%) из 27 человек в группе Уро-Ваксома по сравнению с 20 (67%) из 30 – в группе плацебо (p<0,05), что говорит о том, что профилактический эффект Уро-Ваксома длится более 3 мес после прекращения лечения. В нескольких исследованиях оценивалось воздействие Уро-Ваксома при использовании в режиме поддерживающей профилактики. В открытом исследовании Schneider (1990 г.) изучал воздействие Уро-Ваксома у 116 пациенток (средний возраст 35,6 года) с неосложненным циститом. Примерно 25% этих пациенток были отобраны к участию в исследовании в период, когда у них не было острого эпизода инфекции. Через 3 мес лечения Уро-Ваксомом и через 3 мес после периода наблюдения они получали поддерживающий курс Уро-Ваксома на протяжении первых 10 дней каждого месяца в течение 0,5 года. Средний показатель частоты ИМП упал с 3,4 в период до начала исследования до 1,2 в период исследования. И опять только некоторые пациентки отмечали возникновение нежелательных явлений: незначительные проблемы со стороны ЖКТ или тошноту [19]. Во втором исследовании также изучалось воздействие Уро-Ваксома при использовании в режиме поддерживающей профилактики у пациентов с ИМП [20]. Частота рецидивов ИМП на фоне применения Уро-Ваксома или плацебо. 2 1,8 1,8 В этом открытом исследовании 89 пациенток (средний возраст 37,5 года) получали Уро-Ваксом в течение 3 мес и наблюдались после лечения на протяжении 0,5 года. Этот период наблюдения был увеличен на дополнительные 6 и 18 мес у 77 и 14 пациенток соответственно, 18 пациенток получали поддерживающий курс УроВаксома через 3 мес после прекращения первичного курса лечения. Они принимали препарат в течение первых 10 дней каждого месяца 3 мес подряд. Частота рецидивов ИМП (n=15) снизилась с отметки на момент 1,6 UTIs per patient 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,14 0,61 1,46 0,82 0,71 1,35 0,46 0,71 0,15 начала исследования, затем оставалась неизменной до его окончания. У пациенток с ИНМП (n=74), которые не принимали Уро-Ваксом в режиме поддерживающей профилактики (n=56), показатель рецидивов был ниже на протяжении 0–12 мес по сравнению с началом исследования и затем постепенно увеличивался с 13 по 24-й месяц, но тем не менее, был ниже, чем этот же показатель до лечения. Однако у пациенток с ИНМП, которые принимали Уро-Ваксом в режиме поддерживающей профилактики (n=18), число рецидивов оставалось более низким на протяжении всего периода исследования. Дополнительный курс назначался с 7-го месяца и разница в показателях частоты рецидивов между пациентками с ИНМП, которые получали поддерживающий курс Уро-Ваксома, и теми, кто его не принимал, была статистически значимой (p<0,01). Такие же данные были получены в отношении показателей бактериурии и частоты применения антибиотиков. Escherichia coli была самым распространенным возбудителем инфекций как нижних, так и верхних мочевыводящих путей. Только у 2 (2%) из 89 пациентов отмечались незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ. В одном из исследований оценивалась эффективность Уро-Ваксома (лечение в течение 3 мес плюс поддерживающий курс) у женщин в постменопаузальном периоде (средний возраст 66,3 года). Это исследование проводилось с целью определения эффективности и безопасности применения Уро-Ваксома у пожилых пациенток, которые чаще подвержены ИМП. Все пациентки (n=58) этого открытого исследования получали 3-месячный курс лечения Уро-Ваксомом, затем 3-месячный интервал без использования препарата, затем на протяжении 3 мес они принимали поддерживающий курс Уро-Ваксома: в течение 10 дней подряд каждый месяц. Показатель частоты рецидивов ИМП у 55 обследованных пациенток снизился с 3,4±1,14 за 6 мес до лечения до уровня 1,8±1,59 во время 9-месячного исследования. Таким образом, частота рецидивов ИМП снизилась в среднем на 67%. Только у 1 пациентки наблюдалось нежелательное явление, а именно – диспепсия и тошнота [21]. Группа экспертов из разных стран во главе с профессором К.Набером (Германия), провели и опубликовали в 2009 г. метаанализ выполненных к этому времени исследований эффективности и безопасности 2 препаратов для иммунопрофилактики ИМП: ОМ-89 (Uro-Vaxom®) и препарата для внутримышечного или интравагинального применения (StroVac® и SolcoUrovac® соответственно, содержащие 10 убитых нагреванием уропатогенов, включая 6 различных серотипов уропатогенных E. coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii и Enterococcus faecalis) [22]. По мнению авторов, только в отношении этих препаратов опубликованные в мировой литературе исследования соответствуют необходимым стандартам. Данные об эффективности и безопасности Уро-Ваксома должным образом документированы, его эффекFrey Tammen Schulman Magasi Pisani Clinical studies Uro-Vaxom Placebo Таблица 1. Частота дизурии у пациентов при завершении исследования ОМ-89, % Плацебо, % P-value RR, % Bauer et al. [23] (6 мес) 10,8 18,8 <0,05 57,1 Magasi et al. [15] 3,3 16,7 <0,05 20,0 Schulman et al. [14] 9,8 16,7 NS* 58,5 Tammen [18] 6,6 18,9 <0,05 34,8 Среднее значение 8,7 18,1 <0,001 48,1 Разница 9,4 <0,001 48,1 *NS – не существенно. Таблица 2. Частота лейкоцитурии у пациентов при завершении исследования ОМ-89, % Плацебо, % P-value RR, % Pisani et al. [24] 14,8 19,0 NS 78,0 Magasi et al. [15] 15,0 33,3 <0,05 45,0 Schulman et al. [14] 15,9 34,6 <0,01 45,8 Среднее значение 15,2 28,6 <0,001 53,4 Разница 13,3 <0,001 53,4 ОМ-89, % Плацебо, % P-value RR, % Bauer et al. [23] (6 мес) 19,5 20,9 N,S, 93,1 Pisani et al. [24] 3,7 11,4 (<0,1) 32,5 Magasi et al. [15] 3,3 21,7 <0,01 15,4 Schulman et al. [14] 11,0 17,9 NS 61,1 Tammen [18] – – Среднее значение 18,6 12,4 <0,05 66,8 Разница 6,2 <0,05 66,8 Таблица 3. Частота бактериурии у пациентов при завершении исследования тивность по сравнению с плацебо доказана в нескольких рандомизированных исследованиях, о которых уже упоминалось. Применение Уро-Ваксома способствует снижению частоты рецидивов ИМП в среднем на 36%, при этом 1 из 5 пациентов будет полностью избавлен от ИМП в течение 6 мес, что соответственно уменьшает необходимость антимикробного лечения (см. рисунок). К концу 6-месячного периода наблюдения большая часть пациентов, получавших лечение препаратом Уро-Ваксом, отмечали снижение дизурии (относительный риск – RR=48%) и лейкоцитурии (RR=53%) или бактериурии (RR=67%) (табл. 1–3). Другим немаловажным аспектом исследований явилось потенциальное уменьшение частоты вульвовагинальных инфекций в группе женщин с рецидивирующей ИМП, получавших Уро-Ваксом, по сравнению с плацебо (OR=0,42, 95% доверительный интервал – CI 0,18–0,98) [23]. Таким образом, результаты исследований и проведенного метаанализа подтвердили, что Уро-Ваксом является пока единственным пероральным иммуностимулирующим препаратом, который активирует механизм иммунной защиты организма через лимфоидную ткань слизистой оболочки основных систем (MALT, GALT и UALT) и поддерживает активность этих механизмов на высоком уровне. Сюда входит гуморальный и клеточный иммунный ответ, в результате чего укрепляется естественная защита организма от ИМП, вызванных различными микроорганизмами, в том числе Е. coli. Более того, Уро-Ваксом стимулирует выделение специфичного иммуноглобулина к тем штаммам Е. coli, которые используются при производстве препарата. Уро-Ваксом сокращает число рецидивирующих ИНМП, а также уменьшает количество и выраженность сопутствующих симптомов. Препарат сокращает необходимость применения антибиотиков. В целом он обеспечивает профилактику рецидивирующих ИНМП и в сочетании с антибиотиками является основной терапией для избавления от острых симптомов ИМП. Полученные данные позволили одобрить и включить применение Уро-Ваксома в рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) 2011 г. В разделе 3.5 «Рецидивирующая (неосложненная) ИМП у женщин» отмечено: «…Эффективность Уро-Ваксома по сравнению с плацебо доказана в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Таким образом, он может быть рекомендован для иммунопрофилактики у женщин с неосложненными рецидивирующими инфекциями мочевых путей…» (Уровень доказательности: 1a; степень рекомендованности: B) [25]. Применение других иммуностимуляторов пока не может быть рекомендовано для клинической практики и требует дальнейшего изучения. Внутримышечное введение вакцины StroVac® имеет ряд местных и системных побочных явлений, а также отсутствуют слепые рандомизированные исследования его эффективности и безопасности. Внутривагинальное применение другой формы этой вакцины – SolcoUrovac® изучалось лишь в 3 небольших исследованиях II фазы. Количественный анализ анти-E. coliIgAи IgG-антител в моче и влагалищном секрете не выявил существенных различий в исследуемых группах пациенток. По мнению экспертов, этот препарат неэффективен при кратковременной «первичной» иммунизации. Возможно, эффективность более длительного лечения, включающего «первичную» иммунизацию и реиммунизацию (booster cycle) будет выше, однако для доказательства этой гипотезы необходимы большие независимые исследования III фазы [22]. В заключение следует отметить, что иммуностимуляция с применением бактериальных экстрактов может использоваться для длительной защиты от ИМП, особенно у некоторых подгрупп пациентов. Вместе с тем считается, что антимикробная профилактика ИМП превосходит по своей эффективности иммунопрофилактику, хотя прямые сравнительные исследования в этой области пока отсутствуют (сравнительное исследование эффективности Уро-Ваксома и антимикробной профилактики продолжается в настоящее время). В то же время в последние 20 лет наблюдается неуклонный рост резистентности уропатогенов к триметоприм/сульфаметоксазолу, достигший в отдельных регионах выше 30%. Резистентность уропатогенов к фторхинолонам в отдельных странах Европы составляет более 20%. Другой потенциально негативной стороной длительной антимикробной профилактики ИМП у женщин является развитие нежелательных явлений, таких, как диарея, кандидозный вульвовагинит и стоматит. При применении фторхинолонов наблюдается фототоксичность и иногда – серьезная гепатотоксичность, в то время как при длительном применении нитрофурантоина описано развитие пневмосклероза [26, 27]. Повышение защитных свойств слизистой мочевыводящих путей благодаря иммунопрофилактике выглядит сегодня как убедительная альтернатива, требующая дальнейшего изучения и совершенствования. В будущем могут появиться новые и возможно более эффективные иммуностимулирующие препараты, такие, как вакцины из очищенного E. coli FimH-адгезина, фимбрий P. Mirabilis и некоторые другие, создание и изучение которых проводится в настоящее время в научных лабораториях [28, 29].

About the authors

D. Yu Pushkar'

A. V Zaytsev

References

Supplementary files