Znachenie b-adrenoblokatorov v lechenii takhiaritmiy serdtsa

Full Text

А нтиаритмическое действие b-адреноблокаторов (БАБ) в основном связано с блокированием b-адренергических рецепторов и подавлением влияния катехоламинов на электрофизиологические свойства проводящей системы сердца и миокарда. В то же время их мембраностабилизирующая активность, вероятно, не имеет существенного значения в подавлении нарушений ритма сердца, так как она проявляется только в очень высоких (намного выше терапевтических) дозах [1]. Таким образом, БАБ в терапевтических дозах не влияют на трансмембранный потенциал, продолжительность реполяризации и рефрактерность предсердий, волокон Пуркинье, кардиомиоцитов желудочков. Однако в тех же дозах они угнетают автоматизм синоатриального (СА) узла и волокон Пуркинье, замедляют проводимость в атриовентрикулярном (АВ) узле, увеличивают его функциональный и эффективный рефрактерные периоды. Эти эффекты БАБ используются для предотвращения развития тахикардий с участием СА и АВ-узлов в цепи циркуляции возбуждения. Кроме того, они приводят к уменьшению частоты желудочковых ответов при предсердных тахиаритмиях. Важно отметить, что БАБ повышают порог фибрилляции желудочков и уменьшают риск развития других желудочковых аритмий (ЖА) в ишемизированном миокарде, нивелируя возникающие при этом различия в автономной адренергической стимуляции сердца и локальную гетерогенность рефрактерных периодов, которая может быть причиной развития аритмий по механизму re-entry [1]. Наджелудочковые тахиаритмии Фибрилляция предсердий (ФП) относится к самой распространенной тахиаритмии, выявляемость которой в общей популяции составляет 1,0–2,0% [2] и увеличивается с возрастом. Во многих странах прогнозируется значительное увеличение больных с ФП: предполагается, что в США к 2050 г. оно возрастет с 2,3 до 10 млн. Фибрилляция предсердий является причиной 15–20% всех инсультов [3]. Она ассоциируется с увеличением смертности [4] и риска развития сердечной недостаточности. Не менее 1/3 госпитализированных по поводу нарушений ритма сердца составляют больные с ФП [2]. Современная фармакотерапия ФП предлагает выбор одной из стратегий ее лечения: «ритм–контроль» – медикаментозная кардиоверсия, или электроимпульсная терапия (ЭИТ) с последующей профилактической антиаритмической терапией, или «частота–контроль» – только назначение препаратов, влияющих на проводимость в АВ-узле, но без купирования приступов аритмии (исключение – осложненное течение ФП). Длительное время считалось, что традиционное лечение ФП, связанное с купированием пароксизма аритмии и последующим удержанием синусового ритма с помощью антиаритмических препаратов, должно иметь преимущество: уменьшение количества осложнений и улучшение качества жизни. Однако анализ рандомизированных контролируемых исследований (табл. 1) показал, что имеется статистически недостоверная (p=0,08) тенденция к увеличению смертности (исследование AFFIRM) [5] и нет различий в количестве других осложнений (включая инсульты), по данным остальных исследований, между стратегиями контроля ритма и контроля частоты желудочковых сокращений. Даже если предпочтение отдается первой стратегии («ритм–контроль»), как правило, уделяют существенное внимание регулированию частоты сердечных сокращений (ЧСС) во время аритмии. К сожалению, до сих пор не существует точных целевых уровней и общепринятых стандартных методик оценки адекватности контроля частоты желудочковых сокращений при хронической ФП. Ранее предполагалось, что она должна составлять 60–80 в минуту в покое и 90–115 в минуту во время умеренной физической нагрузки. Однако в исследовании RACE II [6] было показано, что «жесткий контроль» частоты желудочковых сокращений (менее 80 в минуту в покое) не имеет преимуществ перед «мягким контролем» частоты желудочковых сокращений (менее 110 в минуту в покое). По данным ряда клинических исследований, успешный медикаментозный контроль частоты желудочковых сокращений у больных с ФП достигает 80–90% [7]. С этой целью используют пероральный прием или внутривенное введение БАБ, верапамила, дилтиазема и сердечных гликозидов (предпочтение отдается дигоксину). Сердечные гликозиды малоэффективны для контроля ЧСС у больных с ФП, ведущих активный образ жизни, и в тех клинических ситуациях, когда существенно повышается уровень катехоламинов в плазме крови (гипоксия, инфекция, постоперационный период и др.), так как у них первичным механизмом урежения частоты желудочковых сокращений является увеличение парасимпатического тонуса. Поэтому сердечные Таблица 1. Исследования по сравнению стратегий «частота–контроль» и «ритм–контроль» у больных с ФП [2] Исследование Количество больных Продолжительность наблюдения, годы Возраст, лет Инсульт Смерть «частота– контроль» «ритм– контроль» «частота– контроль» «ритм– контроль» AFFIRM (2002 г.) 4060 3,5 70±9 88/2027 93/2033 310/2027 356/2033 RACE (2002 г.) 522 2,3 68±9 7/256 16/266 18/256 18/266 PIAF (2000 г.) 252 1,0 61±10 0/125 2/127 2/125 2/127 STAF (2003 г.) 200 1,6 66±8 2/100 5/100 8/100 4/100 HOT CAFTE (2004 г.) 205 1,7 61±11 1/101 3/104 1/101 3/104 гликозиды могут рекомендоваться, в основном, больным с ФП и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и/или имеющим малую физическую активность. В большинстве других случаев надо отдавать предпочтение БАБ или недегидропиридиновым антагонистам кальция. Напомним, что применение сердечных гликозидов, верапамила и дилтиазема противопоказано при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта (ВПУ) и, кроме того, два последних препарата не должны назначаться больным с систолической дисфункцией левого желудочка – ЛЖ (ухудшение прогноза жизни). В связи с тем, что бисопролол, метопролола сукцинат и карведилол увеличивают выживаемость больных с систолической ХСН (в отличие от сердечных гликозидов и других БАБ), они должны быть препаратами выбора при лечении ФП у данной категории больных. Выбор между БАБ и недегидропиридиновыми антагонистами кальция при отсутствии систолической ХСН и синдрома ВПУ определяет клинический сценарий заболевания. У больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), БАБ являются основными препаратами, потому что они уменьшают риск развития повторного ИМ и внезапной сердечной смерти (ВСС). ФП, индуцируемая физической нагрузкой, – еще одно показание для применения БАБ. Это же относится к больным, причиной ФП у которых является гипертиреоз или хронические формы ишемической болезни сердца – ИБС (исключение – вариантная стенокардия). При отсутствии эффекта от монотерапии для урежения частоты сокращений желудочков можно назначать комбинацию дигоксина с БАБ или антагонистами кальция. Не рекомендуется сочетать БАБ с верапамилом и дилтиаземом. Возможности профилактики рецидивов ФП с помощью БАБ невысоки. Однако есть ряд сообщений об успешном предотвращении развития пароксизмов аритмии с помощью бисопролола, карведилола, метопролола [7, 8]. Например, в исследовании A.Plewan и соавт. [8А] было показано, что бисопролол обладает такой же эффективностью в удержании синусового ритма после ЭИТ фибрилляции предсердий, как и соталол (см. рисунок), при меньшем количестве проаритмических эффектов. БАБ могут быть эффективны в предупреждении ФП у больных, перенесших кардиохирургические вмешательства. Так, в большом метаанализе [9], включавшем 24 рандомизированных контролируемых исследования, продемонстрировано, что БАБ достоверно редуцируют количество случаев послеоперационной ФП с 34% (контрольная группа) до 8,7%. Кроме того, БАБ с успехом используются для проведения комбинированной медикаментозной профилактической антиаритмической терапии ФП. Рекомендуется сочетание БАБ с антиаритмиками IC класса и амиодароном [7]. В нашем исследовании, которое было посвящено изучению эффективности и побочным действиям комбинированной антиаритмической терапии пароксизмальной ФП, показано, что на стационарном этапе лечения статистически значимо выше была эффективность комбинаций БАБ с амиодароном, пропафеноном, этацизином, хинидином, чем их сочетание с плацебо [10, 11]. Наджелудочковые тахикардии (НЖТ) – собирательный термин, который включает разные виды тахикардий с узкими комплексами QRS (менее 0,12 с) [табл. 2]. По данным некоторых эпидемиологических исследований, пароксизмальные НЖТ (ПНЖТ) регистрируются в отношении 2,0 на 1 тыс. населения [12]. АВ реципрокные тахикардии – АВРТ (АВ узловая реципрокная тахикардия – АВУРТ – и АВРТ при дополнительных путях предсердно-желудочкового проведения) составляют 85–90% всех ПНЖТ. В подавляющем большинстве случаев прогноз у данных больных хороший. БАБ имеют существенное значение в фармакотерапии НЖТ: от урежения частоты желудочковых сокращений до купирования и профилактики пароксизмов | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 10 Сравнительная оценка эффективности бисопролола (5 мг/сут) и соталола (160 мг/сут) в профилактике рецидивов ФП после ЭИТ.‌‌ 10 0 9 ® ( ) 08 зубцами Р. Смертность при МОПРТ высока и составляет 29–62%, но это связано с тяжелыми заболеваниями, которыми страдают большинство больных, а не с самим нарушением ритма [15]. 0 7 Анализ работ по фармакотерапии МОПРТ показывает, что наиболее эффективными в урежении, конверсии ритма и профилактике рецидивов аритмий яв0 6 ляются верапамил, БАБ (могут быть противопоказаны из-за наличия у больных бронхоспастического синдрома) и амиодарон [16, 17]. Меньше исследований по05 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 священо антиаритмикам IC класса. Кроме того, необхо-димо отметить, что в ведении больных с МОПРТ важное место занимает лечение основного заболевания и коррекция предрасполагающих к ее развитию факторов: лечение ХСН, борьба с инфекцией при обостреМногоочаговая (multifocal) предсердная тахикардия (МОПРТ) – относительно редкое нарушение ритма сердца (0,13–0,14% среди госпитализированных больных), которым, как правило, болеют пожилые люди (средний возраст более 70 лет) с выраженной патологией сердечно-сосудистой системы и легких [14]. Электрокардиографическими признаками диагностики МОПРТ являются наличие трех и более зубцов Р разной морфологии в одном отведении ЭКГ, нерегулярные интервалы RR, PR и РР, наличие изолинии между Таблица 2. Классификация эктопических наджелудочковых тахикардий Предсердные АВ ОПРТ МОПРТ САУРТ АВУРТ АВРТНепароксизмальная тахикардия из АВ-соединенияОчаговая тахикардия из АВ-соединения аритмий. Как мы уже указывали, особенно отчетливо их эффективность проявляется при тех НЖТ, для развития которых необходимо участие СА или АВ-узлов. У больных с очаговой предсердной тахикардией (ОПРТ) данных о профилактической эффективности отдельных антиаритмических препаратов довольно мало, и в большей части они относятся к лечению ОПРТ в педиатрической практике. Как видно из табл. 3, эксперты ACC/AHA/ESC [13] рекомендуют использовать как препараты 1-й линии наряду с антиаритмиками IC (пропафенон, флекаинид) и III (амиодарон, соталол) классов, БАБ и недегидропиридиновые антагонисты кальция. нии хронического заболевания легких, нормализация электролитных нарушений и кислотно-щелочного равновесия. Таким образом, фармакотерапию МОПРТ, вероятно, надо начинать с БАБ (если отсутствуют противопоказания к ним) или верапамила, при их неэффективности можно использовать амиодарон или антиаритмики IC класса, а для купирования аритмии возможно также внутривенное введение сернокислой магнезии. СА-узловая реципрокная тахикардия (sinoatrial nodal reentrant tachycardia) – САУРТ – относится к особому типу предсердных тахикардий, при которых циркуляция волны возбуждения происходит в СА-узле с включением иногда в цепь re-entry ближайшего к нему участка миокарда правого предсердия (зубец Р, расположенный перед комплексом QRS, идентичен синусовому). САУРТ клинически и электрокардиографически, как правило, носит пароксизмальный характер (короткие приступы аритмии с невысокой ЧСС, не превышающей 150 в минуту). В тех случаях, когда подозревается данная аритмия, ее купирующая и профилактическая антиаритмическая терапия напоминает проводимую при АВУРТ. При обоТаблица 3. Рекомендации по лечению очаговой предсердной тахикардии* Клиническое состояние Рекомендации Класс рекомендаций и уровень доказательства 1. Купирование**: ЭИТ I (В) гемодинамика нестабильна гемодинамика стабильна Аденозин IIa (С) БАБ IIа (С) Верапамил, дилтиазем IIа (С) Амиодарон, соталол IIa (С) Пропафенон***, флекаинид*** IIа (С) Новокаинамид*** IIа (С) 2. Урежение частоты желудочковых сокращений БАБВерапамил, дилтиазем Дигоксин I (C)I (C)IIb 3. Профилактика рецидивов симптомной ОПРТ Катетерная деструкция БАБ, верапамил, дилтиаземАмиодарон, соталол Пропафенон***, флекаинид*** Дизопирамид*** I (В)I (C)IIa (С)IIа (С)IIа (С) 4. Асимптомная или симптомная хроническая ОПРТ Катетерная деструкция I (В) 5. Неустойчивая асимптомная ОПРТ Лечение не нужно I (C) *Модификация из АСС/АНА/ESC guidelines [13]; **антиаритмики вводят внутривенно; ***применять с препаратами, блокирующими проведение в АВ-узле. их нарушениях ритма сердца будут эффективны препараты (в том числе и БАБ), влияющие на электрофизиологические свойства САи АВ-узлов. Для предупреждения пароксизмов САУРТ в первую очередь используют БАБ, верапамил, дилтиазем, дигоксин, а также антиаритмики III класса – амиодарон и соталол [18]. Купирование начинают с вагусных приемов (пробы Вальсальвы, Мюллера, массаж каротидного синуса), а при резистентности к ним переходят к внутривенному введению аденозинтрифосфорной кислоты (аденозина) или антагонистов кальция. Возможно внутривенное применение БАБ, амиодарона и дигоксина [13, 19]. АВУРТ, по-видимому, самая частая форма ПНЖТ (50–60% среди всех ПНЖТ). Электрофизиологической основой АВУРТ является наличие множественных (чаще «двойных») внутриузловых путей проведения импульса (быстрый и медленный: bи a-пути). Более чем в 60% случаев типичной АВУРТ на ЭКГ ретроградные зубцы Р не видны (скрыты в комплексе QRS), и только у 30–35% больных они регистрируются в конце комплекса QRS («псевдо-S» – II, III, avF и «псевдо-r» – V1). Несмотря на то, что в настоящее время катетерная деструкция («модификация») АВ-проведения (селективное разрушение медленного внутриузлового пути) является методом выбора при лечении АВУРТ, фармакотерапия необходима при неэффективности, невозможности проведения или отказе больного от инвазивного вмешательства. Эксперты ACC/AHA/ESC [13] предлагают для профилактики пароксизмов аритмии в первую очередь оценить влияние БАБ, верапамила и дилтиазема, обладающих высокой эффективностью при небольшом количестве побочных реакций. Эффективны при АВУРТ некоторые антиаритмические препараты IC и III класса. Менее эффективны (30–40%) препараты IA класса (хинидин, дизопирамид) и этмозин. Наибольшая эффективность в купировании приступов АВУРТ принадлежит аденозинтрифосфорной кислоте (аденозину), верапамилу и дилтиазему (80–90%). Возможно внутривенное применение БАБ и дигоксина. БАБ нельзя вводить внутривенно в сочетании с верапамилом и дилтиаземом или быстро друг за другом, потому что это может вызвать выраженную брадикардию и даже асистолию. АВРТ с участием дополнительных путей предсердножелудочкового проведения (ДПП) – больные с синдромом ВПУ или скрытыми ДПП, – по-видимому, является вторым по частоте видом пароксизмального наджелудочкового нарушения ритма сердца после АВ узлового re-entry. У больных с синдромом ВПУ без выраженных структурных изменений миокарда прогноз хороший [20]. Катетерная абляция ДПП предоставляет эффективные возможности в предупреждении рецидивов аритмии. Поэтому в большинстве случаев надо отдать ей предпочтение в лечении симптомной АВРТ, а не медикаментозной терапии. Самостоятельная роль БАБ в лечении АВРТ невысока (БАБ, за исключением соталола, практически не оказывают прямого влияния на рефрактерность и проводимость ДПП). Только когда монотерапия антиаритмиками IA и IC классов неэффективна, целесообразно использование их комбинации с БАБ [13]. Так, например, высокая профилактическая эффективность комбинации пропафенона с БАБ (более 90%) была продемонстрирована в исследовании A.Manolis и соавт. [21] у взрослых больных с синдромом ВПУ или скрытыми ДПП. Желудочковая аритмия Желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) и неустойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ). ЖЭ часто встречается у здоровых людей [22]. Ее количество увеличивается с возрастом и не отличается у мужчин и женщин. Реже у здоровых лиц регистрируется парная ЖЭ или пробежки неустойчивой ЖТ. По классификации J.Bigger [23], данные нарушения ритма относятся к доброкачественным ЖА, прогноз которых в большинстве случаев хороший и показаний к антиаритмической терапии нет. Иногда для улучшения качества жизни у этих больных (плохая субъективная переносимость аритмии) применяются антиаритмики. Препаратами выбора в данной клинической ситуации (особенно когда есть симптомы повышенной активности симпатоадреналовой системы: синусовая тахикардия, лабильная артериальная гипертензия и др.) могут быть БАБ. Даже если они не подавляют ЖЭ, происходит улучшение ее переносимости. Естественно, что наряду с назначением БАБ надо устранить факторы, которые могут провоцировать ЖЭ (напитки, содержащие кофеин, курение, алкоголь), прекратить или уменьшить прием некоторых лекарств (диуретики, симпатомиметики и др.). Использование антиаритмиков IA, IC, III классов должно быть резко ограничено: надо напомнить о возможности их аритмогенного действия (вплоть до развития жизнеопасных желудочковых аритмий) и при нарушениях ритма сердца, не угрожающих жизни больного. Бесспорно, другого отношения требуют ЖА у больных без органического поражения сердца, но имеющие генетически обусловленные каналопатии (синдромы врожденного удлинения или укорочения интервала QT, синдром Бругада и др.). Данная патология должна быть исключена или подтверждена до выбора тактики ведения больных с ЖА без структурных поражений миокарда. Наличие органического заболевания сердца и в первую очередь с систолической дисфункцией ЛЖ переводит ЖЭ и неустойчивую ЖТ в разряд потенциально опасных ЖА, при которых увеличен риск (по J.Вigger – «средний риск») ВСС [23]. Многочисленные исследования и их метаанализ показали, что для улучшения прогноза жизни при потенциально опасных ЖА (первичная профилактика ВСС) целесообразно назначать БАБ без внутренней симпатомиметической активности, так как они имеют наибольшую клиническую доказательную базу из всех современных антиаритмических средств. БАБ снижают относительный риск общей смертности в среднем на 20–25% [24]. Амиодарон не является основным препаратом, который следует применять с этой целью, а использование антиаритмиков I класса у больных с потенциально опасными ЖА и/или систолической ХСН сопряжено с риском существенного увеличения общей смертности [24]. Отсутствие данных, которые показали бы положительное влияние соталола на первичную профилактику смерти, не позволяет и его использовать для этого. Устойчивая желудочковая тахикардия (УЖТ) в 70–80% случаев связывается с наличием ИБС и систолической дисфункции ЛЖ. Результаты исследований по вторичной профилактике смерти у больных, перенесших ИМ и/или имеющих систолическую ХСН и УЖТ, показывают, что наиболее эффективными антиаритмиками являются амиодарон и соталол, а имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД) превосходят эти антиаритмические препараты III класса в улучшении прогноза жизни. Антиаритмики I класса не должны использоваться у больных с устойчивой ЖТ и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (ХСН или фракция выброса левого желудочка менее 40%) изза высокого риска развития тяжелых проаритмий. Вторичная профилактика ВСС при неишемической кардиомиопатии проводится по тем же принципам, что и у больных с ИБС [25]. Несмотря на то что БАБ не играют большой самостоятельной роли в лечении УЖТ и вторичной профилактике ВСС, есть достаточное количество доказательств увеличения эффективности одного из основных антиаритмиков, применяемых для фармакотерапии мономорфной ЖТ, амиодарона при его сочетании с БАБ. В исследовании OPTIC (Optimal pharmacological therapy in cardioverter defibrillator patients – 412 больных с ЖТ и ИКД из 39 клинических центров США, Канады и Европы; период наблюдения – 1 год) [26] наиболее эффективной и статистически достоверной в уменьшении количества разрядов ИКД (купирование ЖТ) оказалась комбинация амиодарона с БАБ (бисопролол 10 мг/сут, или метопролол 100 мг/сут, или карведилол 50 мг/сут). Специфические виды ЖТ. Известны две формы врожденного удлинения интервала QT (ВСУQT): синдром Романа–Уорда и более редкая – синдром Джервелла–Ланге–Нильсена, последний из которых сопровождается врожденной глухотой. Причиной ВСУQT являются мутации в генах, кодирующих калиевые и натриевые каналы. К настоящему времени установлено десять генетических вариантов синдрома Романа–Уорда и два – Джервелла–Ланге–Нильсена. При ВСУQT значительно возрастает риск развития полиморфной ЖТ (ПМЖТ) «torsides de pointes» и ВСС. Ключевую роль в фармакотерапии больных с ВСУQT до сих пор играют БАБ. Можно поддержать мнение экспертов ACC/AHA/ESC [27] о необходимости назначения БАБ в максимально переносимой дозе как всем больным с клиническим диагнозом ВСУQT – достоверное удлинение интервала QT (I класс, уровень доказательства В), так и носителям генов ВСУQT с нормальным интервалом QТ (IIa класс, уровень доказательства В). БАБ наиболее эффективны у больных с LQT1, существенно меньше при LQT2 и особенно при LQT3 (при нем большинство ЖА – 80% – развивается в покое или во сне и только 5% – при физической нагрузке) [28]. Имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов показана больным, перенесшим остановку кровообращения или имеющим устойчивую ПМЖТ, несмотря на прием БАБ. После имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов лечение БАБ продолжается для уменьшения количества разрядов, наносимых им. Катехоламинергическая полиморфная ЖТ (КПЖТ) является редкой формой наследственной ЖТ (чаще двунаправленная – bidirectional – ЖТ), диагностируемой у детей и юношей (средний возраст развития симптомной ЖТ составляет 12 лет) и возникающей чаще всего в ответ на физическую или эмоциональную нагрузку. У 50% больных с КПЖТ ВСС может быть первым проявлением заболевания [29]. Из всех антиаритмиков только БАБ доказали свою эффективность при КПЖТ. Поэтому они назначаются не только больным со спонтанной или стрессиндуцированной ПМЖТ (I класс, уровень доказательства С), но и детям без ЖА, имеющим положительный генетический анализ (II класс, уровень доказательства С) [27]. Имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов совместно с БАБ рекомендуется больным с КПЖТ, выжившим после остановки сердца, а также при рецидивах устойчивой ЖТ, развивающихся несмотря на лечение БАБ (II класс, уровень доказательства С) [25]. Если в основе ЖТ не лежит органическое заболевание сердца или ионная каналопатия, то ее можно отнести к разряду идиопатических (ИЖТ). При ИЖТ прогноз хороший, а риск ВСС низкий. У 2/3 больных с ИЖТ источником является выносящий тракт правого желудочка и, реже, ЛЖ. Фасцикулярная ИЖТ исходит из нижнезадних отделов левой части межжелудочковой перегородки (ЖТ «БПВ-тип» с отклонением электрической оси сердца влево) [30]. Для предупреждения рецидивов данной ИЖТ с успехом используют БАБ. Отмечается высокая купирующая и несколько меньшая профилактическая эффективность верапамила и дилтиазема [27]. Идиопатическая ЖТ из выносящего тракта правого желудочка (ЖТ «БЛВ-тип» с отклонением электрической оси сердца вправо) протекает в виде пароксизмальной или непрерывно рецидивирующей форм. Для ее профилактики вначале назначают БАБ или верапамил, а при их неэффективности применяют антиаритмики IC и III классов или радиочастотную катетерную абляцию. Тахикардия хорошо купируется аденозином [27].

About the authors

Yu. A Bunin

References

Supplementary files