Ишемический инсульт в молодом возрасте и тромбофилии, обусловленные дефицитом или аномалиями физиологических антикоагулянтов

Полный текст

На современном этапе значительную долю среди пациентов с тромбозами составляют люди молодого и среднего, т.е. трудоспособного возраста, что обусловливает не только большую медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы. Наследственные дефекты свертываемости крови известны давно. Они являются причиной длительных, угрожающих жизни кровотечений, однако различные нарушения тромбообразования, осложняющиеся развитием тромбозов и тромбоэмболий, привлекли внимание исследователей лишь несколько десятилетий назад. Для описания разнородной группы нарушений свертываемости крови, которые сопровождаются существенным повышением рисков артериального или венозного тромбоза, используется термин «тромбофилия» [1-3]. Наследственные тромбофилии впервые были описаны F.Jordan и А.Nandorff [4]. Термин «тромбофилии» был предложен норвежским клиницистом O.Egeberg [5, 6]. Известно, что риск развития тромботических состояний увеличивается приблизительно в 2 раза каждые 10 лет прожитой жизни в связи со снижением двигательной активности, усугублением нарушения кровотока и венозного стаза, уменьшением эластичности и податливости сосудистой стенки, снижением фибринолитической активности. Выделяют врожденные, приобретенные и комбинированные тромбофилии. Наследственные (врожденные) тромбофилии - это обобщающее понятие, которое объединяет целый ряд нарушений в системе гемостаза, обусловленных генетически. В 2000 г. Р.Manucci [7] определил наследственную тромбофилию как генетически детерминированную тенденцию к венозному тромбообразованию, реализация которой, как правило, осуществляется уже в молодом возрасте, при этом тромботические осложнения возникают без очевидной причины и имеют склонность к рецидивированию [1]. Приобретенные тромбофилии - это состояния, которые характеризуются первичной активацией факторов гемокоагуляции, относительным дефицитом естественных антикоагулянтов и фибринолитиков, активацией межклеточного взаимодействия, которые развиваются при ряде патологических состояний и провоцирующих воздействий или являются осложнением медикаментозной терапии. Приобретенные тромбофилии могут развиваться при злокачественных новообразованиях, хирургических вмешательствах, травмах (особенно при переломах длинных костей), беременности и в послеродовом периоде, приеме оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии в постменопаузе, иммобилизации и др. [8]. Комбинированная форма тромбофилии характеризуется комбинацией лабораторных признаков, типичных для двух рассмотренных выше типов тромбофилии. О комбинированной форме тромбофилии можно говорить в тех случаях, когда пациент с врожденной тромбофилией подвергся дополнительному воздействию факторов риска активации свертываемости крови и агрегации тромбоцитов. Нередко наблюдается сочетание дефектов перечисленных факторов, и обычно это сочетание характеризуется более тяжелыми тромбофилиями, чем одиночный дефект [9, 10]. Клинически все тромбофилии характеризуются рецидивирующими множественными тромбозами разной локализации, тромбоэмболиями в бассейне легочной артерии, инфарктами органов, развивающимися, как правило, у больных сравнительно молодого возраста. Выраженность тромбофилий, частота и тяжесть тромбоэмболии зависят от степени гематологических нарушений и сопутствующих (фоновых) состояний, патологических процессов и воздействий. К одной из основных причин наследственных тромбофилий относится дефект генов антикоагулянтной системы. Тромбофилии, обусловленные дефицитом или аномалиями физиологических антикоагулянтов, связаны с антитромбином (АТ) III, кофактором гепарина II, протеином С, протеином S, протеином Z и увеличением уровня тромбомодулина в плазме. Еще в 1994 г. F.Barinagarrementeria и соавт. при количественном определении естественных антикоагулянтов через 3 мес после инфаркта мозга у 36 пациентов молодого возраста (17 мужчин, средний возраст 28 лет, и 19 женщин, средний возраст 25 лет) показали, что у 9 пациентов (25%; 5 женщин, 4 мужчины) был дефицит одного естественного антикоагулянта. Среди этих пациентов изолированный дефицит белка S наблюдался в 5 (13,8%) случаях; в одном случае отмечалась ассоциация между дефицитом белка S и антифосфолипидными антителами и по одному случаю были дефицит протеина С (2,7%), дефицит АТ III (2,7%) и дефицит плазминогена (2,7%) [11]. АТ III является естественным антикоагулянтом, и на его долю приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, он нейтрализует активность тромбина и других активированных факторов свертывания крови. Дефицит АТ III - это аутосомно-доминантно наследуемое заболевание с разной пенетрантностью патологического гена. Ген АТ (SERPINC1) локализован на хромосоме 1q23-25 [12]. При типе 1 дефицита АТ III имеются низкий уровень активности АТ и низкое количество антигена в плазме, а при типе 2 - низкая активность АТ при нормальном содержании антигена [13]. В зависимости от природы функционального дефекта тип 2 недостаточности АТ III подразделяется на подтипы: RS - дефекты тромбинсвязывающего сайта, HBS - дефекты гепаринсвязывающего сайта, PE - остальные. Важность такого разделения обусловлена тем, что дефекты гепаринсвязывающего сайта не приводят к развитию тромбофилии, за исключением гомозиготных состояний [14]. К настоящему времени описано более 250 различных мутаций, ассоциированных с дефицитом АТ III. Описаны множество дефектов этого гена у пациентов с дефицитом АТ и структурные аномалии АТ III [15, 16]. Частота встречаемости дефицита АТ III чрезвычайно варьирует в разных этнических группах. По ориентировочным выборочным данным, частота этой патологии колеблется от 1 на 5 тыс. до 1 на 2 тыс. семей, но среди больных с венозным тромбозом и эмболией легочной артерии дефицит AT III выявляется в 2-3% случаев [17, 18]. Дефицит АТ ІІІ в общей популяции выявляют в 0,17% случаев, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями легочной артерии - в 1,1%. В семьях с наследственным дефицитом АТ ІІІ тромботические осложнения возникают у 50% родственников. У лиц, гетерозиготных по дефициту АТ ІІІ, его уровень составляет 45-75% [18-21]. Гомозиготный дефицит АТ ІІІ не совместим с жизнью, за исключением дефицита, связанного с дефектом гепаринсвязывающего домена молекулы АТ ІІІ. Больные с таким типом дефицита имеют высокий риск не только венозных, но и артериальных тромбозов. При дефиците АТ III степень выраженности тромбоэмболического синдрома целиком зависит от величины снижения антикоагулянта в плазме [6]. Выделяют следующие тромбофилии: • тяжелые формы с рецидивирующими спонтанными тромбоэмболиями и инфарктами органов, начинающимися с молодого (до 20-35 лет) возраста - при уровне АТ III<40%; • пограничные формы с редкими спонтанными тромбозами, но закономерным развитием тромбоэмболии (в молодом и среднем возрасте) после травм, операций, больших физических напряжений, в родах и при стрессовых ситуациях (уровень АТ III 40-65%); • потенциальные формы - спонтанные тромбозы отсутствуют, но они легко возникают после внутривенных манипуляций (больные не переносят проколов вен), при продолжительной неподвижности (гиподинамия, сидячая работа), при ожирении и всех перечисленных в предыдущем пункте провоцирующих факторах (уровень АТ находится в пределах 65-75%). Дефицит АТ, по данным разных исследований, у пациентов с инсультами составляет от 5% (3/66) до 8% (5/60), но в других работах описаны единичные случаи среди 36 и 329 пациентов 15-45 лет с инсультами. В исследовании, где частота дефицита АТ составила 5%, у всех пациентов были инсульты в бассейне каротидных артерий [22]. Кофактор II гепарина отличается от АТ III размером молекулы, иммунологической реактивностью, специфичностью к тромбину и меньшим сродством к гепарину [23]. Данный серпин ингибирует тромбин свободный и связанный в тромбе, но не затрагивает другие протеазы коагуляции [24]. Имеются сведения, что кофактор гепарина II обеспечивает ингибирование 20-30% тромбина при свертывании крови [25]. Врожденная недостаточность кофактора II гепарина, проявляющаяся в снижении функциональной активности и уровня антигена в крови (47-66%), обнаружена у пациентов с церебральным и рецидивирующим венозным тромбозом [26, 27]. Протеин C (активируемый фактор свертывания XIV) - это еще один основной физиологический антикоагулянт, витамин К-зависимый гликопротеин [28]. Протеин C циркулирует в крови в неактивном состоянии и конвертируется в активную форму при взаимодействии с эндотелиальными рецепторами протеина С, тромбином и тромбомодулином [29, 30]. Активированный протеин С в присутствии протеина S, ионов кальция, фосфолипидов инактивирует факторы Va и VIIIa коагуляционного каскада и ингибирует образование тромбина и фактора Ха. Инактивируя факторы Va и VIIIa, активированный протеин С ограничивает образование тромбина, оказывая тем самым антитромботическое действие [29-32]. Первое описание в литературе о дефиците протеина С представлено в 1993 г. [33]. Дефицит протеина С может быть наследственным и приобретенным [34-37]. Дефицит протеина C наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген протеина C локализуется на хромосоме 2 в позиции q13-q14 [38]. Различают два типа дефицита протеина С: 1-й тип (истинный, количественный) встречается наиболее часто и характеризуется снижением уровня иммунологической и функциональной активности протеина С; 2-й тип (дисфункциональный) - нормальная иммунологическая и сниженная функциональная активность протеина С [39]. О дефиците протеина С можно говорить, если его уровень в крови составляет менее 65-70%, при этом проявление тромботических явлений начинается при снижении уровня протеина С до 40-50% [40, 41]. Распространенность дефицита протеина С в популяции составляет 1:300 [42] и встречается с частотой не более 0,5% в общей популяции [43, 44]. В европейской популяции частота дефицита протеина С составляет 0,2-0,4% [39]. Дефицит протеина С повышает риск тромбообразования в 5-8 раз [39]. По данным разных исследований, частота дефицита протеина С у пациентов с инсультами варьирует в широких пределах(табл. 1). В этих случаях инсульты развивались в молодом возрасте по сравнению с больными, не имеющими дефицита протеина С [22]. Протеин S - витамин К-зависимый одноцепочечный плазменный протеин, является кофактором активированного протеина С, вместе с которым регулирует процесс свертывания крови [45]. Протеин S функционирует как неэнзиматический кофактор активированного белка C, является сериновой протеазой, участвующей в протеолитической деградации факторов Va и VIIIa [46-48]. Дефицит протеина S впервые был описан в 1984 г. [36, 37, 49] и связан с венозным тромбозом и артериальными заболеваниями [50-52]. Дефицит протеина S наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген протеина S (PS aльфа или PROS 1) и псевдоген S (PS бета или PROS 2) локализованы на хромосоме 3 человека в позиции p11.1-q11.2 [53-55]. Различают следующие типы дефицита протеина S: • тип 1 - снижены общее количество протеина и свободная фракция; • тип 2 - нормальный уровень общего протеина S и сниженная функциональная активность; • тип 3 - низкий уровень свободного протеина S и нормальный уровень общего протеина S плазмы. Наследственный дефицит протеина S встречается у 0,7% людей в общей популяции и 3% пациентов с венозными тромбозами. В семьях с наследственным дефицитом этого антикоагулянта частота тромбозов составляет 19-47% [56]. Как и при наличии дефицита протеина С, первый тромботический эпизод развивается в возрасте 10-50 лет. Ишемический инсульт может развиваться на фоне дефицита белка S [57]. P.Sie и соавт. [58] одними из первых сообщили о наличии ассоциации наследственного дефицита белка S в качестве причины ишемического инсульта у молодых. M.Wiesel и соавт. [59] при наблюдении 105 пациентов с дефицитом белка S у 14 выявили артериальный тромбоз центральной нервной системы или миокарда, в то время как другие исследователи показали слабые связи между ними [60, 61]. Дефицит протеина S ассоциируется с церебральной артериальной ишемией более часто, чем дефицит протеина С. Однако данные об этом неоднозначны. В метаанализе данных, опубликованных в 2003 г., показано, что частота дефицита C составляет 13,8% (5/36), 19% (8/35), 23% (19/98) у пациентов моложе 45 лет и 6% (4/66) у пациентов моложе 60 лет с инсультами [22]. Протеин Z (PZ) - это К-зависимый белок, ингибирующий активность коагуляционного фактора X (фактор Xa) [62]. Протеин Z вначале был определен в коровьей плазме в 1977 г., а затем и в плазме человека в 1984 г. [62]. В отличие от человеческой формы, бычий белок Z содержит 36 аминокислот с расширением С-конца, что увеличивает связывание тромбина с фосфолипидами и способствует образованию тромба [63, 64]. Дефект бычьего протеина Z поэтому связан с повышенным риском кровотечения [65]. На поверхностях фосфолипидов человеческий белок Z формирует кальцийзависимый комплекс с активированным фактором свертывания X, который служит в качестве кофактора для повышения действия протеин Z-зависимых ингибиторов протеазы (ZPI) в 1 тыс. раз [66]. Конечным результатом являлись ингибирование активированного фактора X и пресечение тромбообразования, поэтому дефицит человеческого протеина Z будет протромботическим [67-69]. Человеческая форма протеина Z, как полагают, подавляет образование тромбов. Ген PZ локализован в хромосоме 13q34 [70]. Сравнение уровня протеина Z сыворотки крови у пациентов с ишемическим инсультом в течение первых 7 дней после острого эпизода и последующих 3-6 мес показало увеличение его уровня во время острой фазы [69]. В последних клинических исследованиях получены противоречивые результаты о связи между уровнем протеина Z в плазме и риском развития ишемического инсульта (табл. 2). M.Vasse и соавт. [71] и M.Heeb и соавт. [72] сообщили, что низкие уровни протеина Z связаны с повышенным риском развития ишемического инсульта. Напротив, K.Kobelt и соавт. показали, что высокие, а не низкие уровни протеина Z ассоциируются с повышенным риском развития ишемического инсульта [13]. S. Lopaciuk и соавт. [73] и A.McQuillan и соавт. не обнаружили корреляции между уровнем протеина Z и ишемическим инсультом [69]. В исследовании «случай-контроль» с участием 200 больных с ишемией головного мозга в возрасте моложе 50 лет и 199 лиц без сосудистых заболеваний (контрольная группа), проживающих в одном и том же регионе на юге Германии, изучали возможную взаимосвязь между двумя распространенными мононуклеотидными мутациями гена PZ и риском развития нарушения мозгового кровообращения. В основной группе частота представленности аллеля А в интроне F (полиморфизм G79A) была значительно ниже, чем в контрольной (15,7 и 24,4% соответственно; отношение шансов 0,58 при 95% доверительном интервале 0,39-0,86; р=0,007; проводилась стандартизация с учетом возраста, пола и известных факторов риска). Полиморфизм А-13G промоторной области проявлялся аллелем С у больных менее часто (4,2 и 7,0% соответственно; скорректированное отношение шансов 0,56 при 95% доверительном интервале 0,28-1,13; р=0,105). У 42 участников контрольной группы наличие полиморфного варианта А в интроне F было связано с низким уровнем PZ-антигена в плазме (р=0,0032; коэффициент корреляции Спирмена rs=-0,48). Наличие аллеля А в интроне F гена PZ можно рассматривать в качестве защитного генетически обусловленного фактора, при наличии которого ниже риск развития ишемии головного мозга у молодых лиц. При развитии инсульта в молодом возрасте высокое содержание PZ в плазме может свидетельствовать о наличии тромбофилии [74]. Тромбомодулин - одноцепочечный мембранный гликопротеид 1-го типа с молекулярной массой 68 кДа, который экспрессируется эндотелием [75]. Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза [76]. В стехиометрическом комплексе с тромбином тромбомодулин функционирует в качестве кофактора, ускоряя примерно в 20 тыс. раз катализируемую тромбином активацию профермента, протеина С, в соответствующий сериновый протеолитический фермент. Связанный с тромбомодулином тромбин в результате изменения конформации активного центра приобретает повышенную чувствительность в отношении инактивации его АТ III и полностью теряет способность взаимодействовать с фибриногеном и активировать тромбоциты. Суммарная частота встречаемости протеина С, S и АТ III при ишемических инсультах достигает 23% в разных исследованиях [77]. M.Moster отметил различную степень связи между тем или иным дефектом естественных антикоагулянтов и развитием артериального инсульта (табл. 3). F.Carod-Artal и соавт. провели сравнительный анализ различных тромбофилических состояний у 130 молодых и 200 пожилых пациентов с инсультами, в том числе физиологических антикоагулянтов [78]. Частота дефицита протеина S - 11,5 и 5,5%, дефицита протеина С - 0,75 и 1% и дефицита АТ III - 0 и 0% соответственно (табл. 4). Тромбофилические состояния выявляются достаточно часто и в детской популяции с артериальными инсультами (табл. 5)[79]. Риск развития тромбозов, связанный с генетической предрасположенностью, значительно возрастает как при сочетании с другими генетическими дефектами, так и при ситуациях, сопровождающихся развитием гиперкоагуляции. Особенно высокий риск тромбоза наблюдается при сочетании генетически детерминированного дефицита протеина С и протеина S с фактором V Лейдена на фоне беременности, в послеродовом периоде, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и обширных травмах [80]. В одном из исследований [81] показано, что среди 113 больных с клиническими проявлениями дефицита протеина С распространенность лейденской мутации фактора V составила 14%. В другое исследование [82] были включены 7 семей с сочетанием дефицита протеина S и лейденской мутации фактора V. При таком сочетании тромбоз наблюдался в 72% случаев, тогда как при изолированном дефиците протеина S его частота составляла 19%, как и при изолированной мутации фактора V (19%). Базируясь на изложенных данных разных исследований, необходимо проводить скрининг протромботических дефицитов. Об их наличии следует думать в следующих ситуациях [83, 84]: • Имеются данные о «тромботической» наследственности. Наличие тромбозов у ближайших родственников. • Возникновение тромбозов без видимых причин. • Возникновение тромбозов в ситуациях, обычно легко переносимых людьми: длительных поездках, приеме противозачаточных средств, беременности. • Возникновение тромбозов в молодом возрасте. • Сочетание артериальных и венозных тромбозов. • Тромбозы необычной локализации (вены мозга, мезентериальные вены). • Тромбозы поверхностных вен. • Образование некрозов кожи, вызванных приемом кумаринов.

Об авторах

Наталья Вячеславовна Пизова

ГБОУ ВПО Ярославский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: pizova@yndex.ru
д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ГБОУ ВПО ЯГМУ 150000, Россия, Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Список литературы

Дополнительные файлы