Рациональный выбор комбинированной антигипертензивной терапии

Полный текст

Введение Артериальная гипертония (АГ) на протяжении многих лет продолжает оставаться ведущим фактором риска раз- вития многих сердечно-сосудистых и цереброваскуляр- ных болезней (ЦВБ), которые в официальной статистике представлены как заболевания системы кровообращения и являются ведущими причинами смертности населения в России. Именно на их долю приходится более 55% смер- тей среди умерших от всех причин [1]. Эти данные придают особую значимость вопросам опти- мизации фармакотерапии АГ с целью снижения риска сер- дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, в первую очередь инфаркта миокарда, инсульта, хрониче- ской сердечной недостаточности. В связи с этим актуаль- ной проблемой для практического врача остаются поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и диффе- ренцированный выбор лекарственных средств (ЛС). Место комбинированной терапии Главная, долгосрочная цель лечения пациентов с АГ, как сформулировано в европейских и российских клиниче- ских рекомендациях последних лет по диагностике и лечению АГ, состоит в максимальном снижении риска раз- вития осложнений АГ: фатальных и нефатальных ССЗ, ЦВБ и хронических болезней почек [1-4]. Достичь этого воз- можно только при сочетании ряда условий, а именно: снижении артериального давления (АД) до целевых уровней; коррекции модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.); органопротекции (предупреждение/замедление темпов прогрессирования и/или уменьшение выраженности по- ражения органов-мишеней - ПОМ); рациональном и эффективном лечении имеющихся ССЗ, ЦВБ и почечных заболеваний. В соответствии с этими же международными и отече- ственными рекомендациями по лечению АГ в последнее время наблюдается тенденция к повышению значимости и частоты применения комбинированной антигипертен- зивной терапии (АГТ) для достижения целевого уровня АД. Это основывается на большой доказательной базе. Резуль- таты крупномасштабных клинических исследований последних лет убедительно свидетельствуют о том, что для достижения целевого уровня АД большинству пациентов необходимо назначать несколько антигипертензивных препаратов (АГП). Известно, что эффективность комбинированной АГТ су- щественно превышает результативность монотерапии ка- ким-либо одним АГП, о чем свидетельствуют результаты крупнейшего метаанализа, объединившего 42 плацебо- контролируемых исследования [5]. Комбинации из двух АГП и более рекомендуется назна- чать пациентам уже на этапе стартовой терапии, в первую очередь больным с высоким сердечно-сосудистым рис- ком, т.е. пациентам с АГ 2-й или 3-й степени и/или наличи- ем трех факторов риска и более с субклиническим ПОМ, имеющим сахарный диабет (СД) или метаболический син- дром (МС), а также тем, у кого уже имеются ассоциирован- ные клинические состояния. Рациональные комбинации ЛС имеют ряд неоспоримых преимуществ. В первую очередь это возможность влияния сразу на несколько патогенетических механизмов форми- рования и прогрессирования АГ, что способствует дости- жению целевого уровня АД невысокими дозами обоих ЛС, при меньшем количестве побочных эффектов, позволяет избежать эффекта ускользания, взаимно нивелирует воз- можные неблагоприятные эффекты обоих ЛС, обеспечи- вает наиболее действенную органопротекцию и позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Во время выбора конкретных препаратов при назначе- нии комбинированной терапии следует очень тщательно взвешивать все за и против конкретной комбинации ЛС, учитывать показания и противопоказания, возможные по- бочные эффекты и пр. Желательно, чтобы ЛС, входящие в комбинированную терапию, отвечали следующим требованиям: воздействовали на разные прессорные механизмы повы- шения АД; обладали синергизмом действия; не усугубляли факторы риска; обладали благоприятным влиянием на органы-мишени; использовались в различных дозах. Монотерапия, безусловно, также имеет свои преимуще- ства в определенных клинических ситуациях. Однако при Arterial hypertension неэффективности монотерапии поиск другого, более эф- фективного или лучше переносимого препарата затягива- ет процесс достижения целевого АД и существенно снижа- ет приверженность лечению. Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффек- тивные), возможные и нерациональные. Все преимуще- ства комбинированной терапии присущи только рацио- нальным комбинациям. С точки зрения благоприятного сочетания фармакологических свойств препаратов наи- более оправданными являются сочетания: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + диуретик; блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) + диуретик; ИАПФ + антагонист кальция (АК); БРА +АК. Именно эти комбинации имеют наибольшую доказа- тельную базу и именно они составляют основу алгоритма, представленного в современных европейских и россий- ских рекомендациях (рис. 1). В то же время стоит помнить и о возможности развития неблагоприятных последствий при выборе нерациональ- ных комбинаций АГП, в частности, при сочетании -адре- ноблокатора (-АБ) с верапамилом или дилтиаземом, АК дигидропиридинового ряда с -АБ. Нерационально ком- бинирование препаратов с одинаковым механизмом дей- ствия (возможно усиление компенсаторных механизмов повышения АД) и сходным спектром нежелательных явле- ний (табл. 1). Значение ФК: преимущества и недостатки Все более широкое распространение в клинической практике получают фиксированные комбинации (ФК) АГП. Их целесообразно применять в первую очередь у тех больных, у которых коррекция АД достигается при одно- кратном приеме препаратов. Использование ФК позволяет улучшить приверженность пациента терапии и тем самым повысить ее эффективность. В целом можно отметить следующие преимущества фиксированных лекарственных комбинаций: простота назначения и титрования дозы; повышение эффективности и более частое достижение целевого АД; потенцирование действия за счет воздействия компо- нентов на разные патогенетические механизмы повыше- ния АД; нейтрализация контррегуляторных механизмов, проти- водействующих снижению АД; усиление органопротективных эффектов; уменьшение частоты и ослабление побочных эффектов за счет снижения доз компонентов; удобство для пациента и улучшение приверженности больного лечению; фармакоэкономические преимущества - уменьшение стоимости терапии; Рис. 1. Рекомендуемые комбинации антигипертензивных ЛС [3]. Диуретики -Адреноблокаторы БРА Другие антигипертен- зивные препараты Антагонисты кальция ИАПФ исключение возможности назначения нерациональных комбинаций. В то же время существуют некоторые ограничения фик- сированных лекарственных комбинаций, такие как невоз- можность коррекции дозы каждого компонента, слож- ность интерпретации побочных эффектов. На протяжении последних лет одной из наиболее часто назначаемых комбинаций АГП является сочетание ИАПФ и диуретика, а ФК периндоприла с индапамидом, которая вы- пускается в трех дозировках - Нолипрел® А, Нолипрел® А форте, Нолипрел® А Би-форте - по данным эпидемиологи- ческого исследования ПИФАГОР, является с точки зрения российских врачей самой популярной и самой часто на- значаемой ФК [6]. Каждый из компонентов Нолипрела А, периндоприл и индапамид, как вместе, так и по отдельности имеет очень большой и положительный опыт использования. Преимущества периндоприла Периндоприл изучался в большом количестве исследо- ваний, самыми крупными и значимыми среди которых следует отметить такие, как PROGRESS [7], EUROPA [8], ASCOТ [9], HYVET [10], ADVANCE [11]. В них помимо антиги- пертензивной эффективности изучались разные аспекты органопротекции и влияния на риск сердечно-сосудистых осложнений при долговременном применении у разных категорий больных. По данным результатов исследований, периндоприл у больных АГ с высоким риском во многом обеспечил ИАПФ первенство в снижении риска смерти от всех причин по сравнению с БРА. Так, в метаанализе L. van Vark и соавт. [12] наглядно демонстрируются снижение общей смертности на 10% в подгруппе ИАПФ и отсутствие таковой при лече- нии БРА. Особое место ИАПФ в терапии АГ, с одной стороны, определяется тем, что снижение активности ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы (РААС) помимо умень- шения АД сопровождается многочисленными положи- Таблица 1. Неблагоприятные эффекты нерациональных комбинаций АГП Комбинации ЛС Возможные неблагоприятные последствия Два ЛС одной группы Повышение риска развития характерных для группы побочных эффектов Недигидропиридиновые АК (дилтиазем, верапамил) + -АБ Атриовентрикулярная блокада Брадикардия ИАПФ + калийсберегающий диуретик Гиперкалиемия Дигидропиридиновый АК + -АБ Гипотония Тахикардия -АБ + антагонисты имидазолиновых рецепторов Сонливость, заторможенность Диуретик + -АБ Гипергликемия Дислипидемия тельными эффектами, такими как регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), восстановление или улучшение эндотелиальной функции, предотвращение сосудистого ремоделирования, замедление прогрессирования заболе- вания почек, а также улучшение метаболизма глюкозы, по- вышение чувствительности к инсулину, снижение ингиби- тора активатора плазминогена-1 и др. Кроме того, в отличие от БРА ИАПФ имеют способность повышать концентрацию брадикинина и оксида азота (NO) в плазме крови и ингибировать симпатическую нерв- ную систему. Как известно, брадикинин, накапливаясь в эндотелии, действуя через 2-рецепторы брадикинина, вызывает релаксацию гладких мышц сосудов и способствует высвобождению зависимого от эндотелия релаксирующе- го фактора и вазоактивных простагландинов (простацик- лина и простагландина Е2), увеличивает экспрессию NО-синтетазы, улучшает функцию эндотелия, оказывает антиоксидантное действие, усиливает фибринолиз (за счет высвобождения тканевого активатора плазминогена) и уменьшает ремоделирование сердца и сосудов, противо- действуя таким образом эффектам ангиотензина (АТ) II, реализуемым через АТ1-рецепторы. Кининовая система яв- ляется противодействующей для РААС, блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в разных тка- нях. Таким образом, острые вазодилатирующие эффекты, антипролиферативные, вазопротективные, антиатеро- склеротические свойства ИАПФ также можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными с пред- отвращением расщепления брадикинина, причем наи- больший успех в этом имеют те ИАПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС [13]. Важное значение имеет хороший профиль безопасно- сти периндоприла, что существенно расширяет возмож- ности его применения. По данным метанализа [14], вклю- чающего данные 27 492 лиц с ССЗ, кашель, который связан с блокадой разрушения брадикинина при приеме ИАПФ, встречается у 3,9% больных, что ниже, чем ранее сообща- лось в литературе. Клиническими детерминантами воз- никновения сухого кашля являются женский пол, пожилой возраст и использование гиполипидемических препара- тов. Также не было отмечено зависимости возникновения кашля от принимаемой дозы ИАПФ. По данным клинических исследований, периндоприл среди ИАПФ имеет высокий уровень доказательности его положительного влияния на функцию эндотелия и имен- но с этим эффектом связывают наличие особых показа- ний к применению препарата [11, 15, 16]. Липофильность препарата и связанная с ним высокая аффинность к ткане- вому АПФ обусловливают способность периндоприла по- вышать чувствительность тканей к инсулину и таким обра- зом оказывать благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен [17]. Периндоприл может быть препаратом выбора у боль- ных АГ в сочетании с ожирением, поскольку его назначе- ние означает, по сути, проведение патогенетически об- основанной терапии и возможность комплексно воздей- ствовать на активность адипокинов (лептин, адипонек- тин), маркеры эндотелиальной дисфункции, воспаления и т.п., и благодаря этому снижать суммарный кардиоваску- лярный риск [18]. Еще одно уникальное показание к применению перин- доприла - профилактика повторного инсульта. Эффектив- ность периндоприла у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, продемонстрирована в исследовании PROGRESS, где изучали влияние периндо- прила с индапамидом на риск повторного инсульта у лиц с анамнезом ЦВБ [16]. Кроме того, по данным нашего исследования, у больных АГ 1-2-й степени с нарушениями когнитивных функций без ЦВБ в анамнезе [19] ИАПФ периндоприл по сравнению с эналаприлом наряду с сопоставимой антигипертензив- ной эффективностью обладает более выраженным и дозо- зависимым церебропротективным эффектом по данным нейропсихологического тестирования, улучшает качество жизни, в большей степени снижает уровни АТ II и эндоте- лина-1, что свидетельствует о большем влиянии на актив- ность РААС и функцию эндотелия и позволяет говорить об его плейотропных свойствах у пациентов с АГ с наруше- ниями когнитивных функций. При применении БРА, по данным последних рекоменда- ций Американской ассоциации по изучению инсульта (American Stroke Association - ASA, 2010), указано на отсут- ствие какого-либо особого преимущества применения этих препаратов у пациентов с инсультом в анамнезе [20]. В то же время в этих рекомендациях указано о пользе при- менения диуретиков как по отдельности, так и в комбина- ции с ИАПФ (класс I; уровень доказательности A). Преимущества индапамида Индапамид - широко применяемый в лечении АГ эф- фективный и метаболически нейтральный препарат. Так, в рекомендациях британского общества по АГ индапамид наряду с хлорталидоном указан как приоритетный диуре- тик в моно- и комбинированной терапии АГ [21]. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, из- менений в углеводном [22] и липидном профиле [23]. По- мимо мочегонного эффекта индапамид оказывает вазоди- латирующее действие за счет снижения содержания нат- рия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эн- дотелии [24]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение [25]. Более того, в исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызы- вать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [26]. Эффективность Нолипрела А Эффективность Нолипрела А была изучена во многих международных и российских клинических исследова- ниях, результаты которых позволили выявить неоспори- мые преимущества этой комбинации АГП. Наиболее круп- ные и значимые международные и российские клиниче- ские исследования Нолипрела А у самых разных категорий больных АГ, включая пациентов пожилого возраста, с диа- бетической и недиабетической нефропатией, микро- альбуминурией, ГЛЖ, СД типа 2, МС, изолированной сис- толической АГ, представлены в табл. 2. Одним из наиболее значимых и крупномасштабных ис- следований Нолипрела A форте является исследование ADVANCE (Action in Diabetes and VAsculardisease - pretera- xand Diamicron MR Controlled Evaluation) с участием 11 140 больных СД типа 2 с высоким риском осложнений. В нем было доказано, что у больных СД типа 2 Нолипрел® A сни- жает риск развития основных сердечно-сосудистых собы- тий, включая общую смертность [11, 35]. Лечение Ноли- прелом A у пациентов с СД типа 2 привело к достоверному снижению риска смерти от всех причин на 14% (р=0,03) и сердечно-сосудистых причин на 18% (р=0,03). В группе ак- тивного лечения был достоверно ниже риск развития ко- ронарных осложнений на 14% (р=0,02) и почечных ослож- нений на 21% (р<0,0001) в основном за счет снижения риска развития микроальбуминурии на 21% (р<0,0001). Улучшение контроля АД с помощью Нолипрела А форте у больных СД типа 2 привело к реальному снижению смерт- ности. Дополнительный анализ результатов этого исследова- ния по оценке влияния комбинации периндоприла/инда- памида (Нолипрел® А/Нолипрел® А форте), данные кото- рого были представлены в 2010 г., также показал положи- тельное влияние на риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов с СД типа 2 и хрониче- скими почечными заболеваниями, диагностированными по определению скорости клубочковой фильтрации [36]. Терапевтические выгоды от присоединения Нолипре- ла А/Нолипрела А форте к лечению лиц с СД типа 2 в виде снижения риска сердечно-сосудистых, почечных ослож- нений и смертности были получены у всех больных неза- висимо от исходного состояния почечной функции, при- чем наибольшее снижение абсолютного риска отмечалось у больных с хроническими почечными заболеваниями. Большой как научный, так и практический интерес представляют результаты долгосрочного наблюдения ADVANCE-ON в течение почти 6 лет за пациентами, кото- рые ранее участвовали в исследовании ADVANCE. Всего в нем участвовали 8494 человека, которые дали согласие на дальнейшее наблюдение. Снижение риска общей и сер- дечно-сосудистой смертности, которое наблюдалось в группе, получавшей ранее в ходе исследования активную терапию, снижающую АД, к концу срока наблюдения за рамками исследования было менее выраженным, но стати- стически достоверным; отношения рисков были 0,91 (95% доверительный интервал - ДИ 0,84-0,99; р=0,03) и 0,88 (95% ДИ, 0,77-0,99; р=0,04) соответственно. Анализ 9,9 года наблюдения ADVANCE-ON показал, что именно в группе пациентов, принимавших с самого нача- ла исследования Нолипрел® A форте, риск смерти от лю- бых причин достоверно снизился на 9%, риск смерти от сердечно-сосудистых причин - на 12% по сравнению с со- ответствующими показателями у участников контрольной группы (рис. 2). Возможным объяснением полученных долгосрочных преимуществ может быть улучшение структуры микро- и макрососудистого русла, сердца и других органов-мише- ней под влиянием терапии Нолипрелом А форте в той группе, которая принимала данную комбинацию с самого начала исследования ADVANCE. Полученные результаты делают ADVANCE-ON первым и единственным исследованием, которое показало долго- срочные преимущества по сохранению жизни у больных СД типа 2 с помощью АГТ и подтвердило важность раннего назначения Нолипрела А форте пациентам с АГ и СД типа 2, а также необходимость продолжительного приема Нолипрела А для оптимального контроля АД и длительно- го улучшения прогноза. Таким образом, АГТ периндоприлом/индапамидом сред- ней продолжительностью в 4,5 года у пациентов с длитель- ным анамнезом СД типа 2 приводит к небольшому, но ста- тистически значимому долговременному позитивному влиянию в отношении смерти по любой или по сердечно- сосудистой причине [31]. В российской клинической практике в последнее время широко используется препарат Нолипрел® А Би-форте, со- держащий полнодозовую комбинацию ИАПФ периндо- прила А 10 мг и тиазидоподобного диуретика индапамида 2,5 мг. Несмотря на сравнительно небольшой срок его кли- нического использования, уже есть убедительные доказа- тельства его эффективности и при хорошем спектре пере- носимости и безопасности при применении у пациентов разных категорий. Этот препарат может с высокой степе- нью безопасности использоваться в качестве стартовой терапии у нелеченых пациентов или больных с недоста- точным эффектом других АГП [37]. Применение высоких доз АГП у пациентов с неконтро- лируемой АГ обосновано также тем, что помимо снижения давления при такой терапии уменьшению частоты сердеч- Таблица 2. Международные и российские исследования эффективности Нолипрела А у пациентов с АГ Название исследования Число пациентов Препараты Категория больных Результаты PREMIER (PREterax in albu- MInuria rEgRession, 2003) [30] 457 Нолипрел® А/Нолипрел® А форте vs эналаприл 10-40 мг АГ Нолипрел® A форте в большей степени, чем эналаприл в высокой дозе 40 мг, уменьшал выраженность альбуминурии у больных СД типа 2 и АГ независимо от влияния на уровень АД PICXEL (2005) [29] 679 Нолипрел® А форте vs ИАПФ, эналаприл АГ, ГЛЖ Нолипрел® А форте более эффективно уменьшает ГЛЖ, чем монотерапия высоки- ми дозами эналаприла, и обеспечивает лучший контроль АД Наиболее выраженный регресс ГЛЖ (-17,5 г/м2), Нолипрел® A Би-форте ADVANCE (Action in Diabe- tes and Vascular disease preterAx and diamicroN MR Controlled Evaluation, 2007) [11] 11 140 Нолипрел® А/Нолипрел® A форте/Нолипрел® A Би-форте vs плацебо СД типа 2 и высокий риск осложнений Относительный риск главных макро- и мик- рососудистых сердечно-сосудистых собы- тий (первичная конечная точка) достовер- но снизился на 9% (р=0,04). Достоверное уменьшение риска смерти от всех причин на 14% (р=0,03) и от сердечно-сосудистых причин - на 18% (р=0,03). В группе актив- ного лечения был достоверно ниже риск развития коронарных осложнений на 14% (р=0,02) и почечных осложнений на 21% (р<0,0001) в основном за счет снижения риска развития микроальбуминурии на 21% (р<0,0001) OPTIMAX II (2010) [27] 24 069 Нолипрел® A/Нолипрел® A форте Изучалось влияние МС по критериям NCEP ATPIII на контроль АД у больных АГ Частота нормализации АД составила от 64 до 70% в зависимости от режима на- значения Нолипрела А форте - как началь- ная терапия, замена или дополнительная терапия, и не зависела от наличия МС СТРАТЕГИЯ А (2010) [32] 1726 Нолипрел® А форте АГ с высоким риском и недостаточным контро- лем АД Достоверное снижение АД в среднем со 157/94 до 131/81 мм рт. ст. к 4 мес лече- ния, что позволило в большинстве случаев достичь целевого уровня АД СКИФ-2 (2010) [33] 637 Нолипрел® А форте Влияние на функцию почек у больных АГ и СД типа 2 Снижение САД на 34,7 мм рт. ст., ДАД - 16,5 мм рт. ст. (p<0,001) по сравнению с исходными показателями ПРАКТИК (2010) [34] 762 Нолипрел® A Би-форте Неконтролируемая АГ и СД типа 2 Высокая антигипертензивная эффектив- ность и хорошая переносимость FALCO FORTE (2011) [28] 2327 Нолипрел® А/Нолипрел® А форте vs плацебо АД>140/90 мм рт. ст. с низким/средним риском и АД>130/85 мм рт. ст. с 3 факторами риска и более Cтатистически достоверное снижение САД и ДАД, целевое АД 87,1% ADVANCE-ON [31] 8494 Нолипрел® А/Нолипрел® А Би-форте Долгосрочные эффек- ты терапии у больных АГ и СД типа 2 Долгосрочные преимущества по сохране- нию жизни у лиц с СД типа 2 25 20 Периндоприл/индапамид 20 Смерть от любой причины Кумулятивная частота Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД. Рис. 2. Анализ 9,9 года наблюдения ADVANCE-ON. Исходы за весь период наблюдения (медиана 9,9 года) Смерть от любой причины ОР 0,91 (0,84-0,99) p=0,03 Плацебо 25 Сердечно-сосудистая смерть ОР 0,88 (0,77-0,99) p=0,04 Zoungas S et al. September 19, 2014 at NEIM.org. Doi: 10.1056/NEIMoa1407963. 15 15 10 10 5 5 0 0 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 но-сосудистых осложнений способствуют быстрота до- стижения целевых цифр АД и поддержание его нормаль- ного уровня (в клинических исследованиях это опреде- ляется как процент визитов, во время которых регистри- руют нормальные цифры АД). Особенно следует подчеркнуть, что использование вы- соких доз периндоприла и индапамида в данной комбина- ции обеспечивает более выраженный органопротектив- ный эффект. На том этапе, когда пациенты обращаются к врачу, у большинства из них, как правило, уже имеют место изменения органов-мишеней. Именно поэтому выбор полнодозовой ФК обеспечит и более выраженные эффек- ты [38]. Таким образом, на сегодняшний день ФК ИАПФ с диуре- тиком остается одной из наиболее предпочтительных при АГТ. Она подтверждает не только мощный антигипертен- зивный потенциал препарата, но и его способность пред- отвращать почечные, коронарные осложнения и церебро- васкулярные события, оказывать влияние на прогрессиро- вание атеросклероза, возникновение новых случаев СД и достичь статистически значимого снижения общей смерт- ности.

Об авторах

Татьяна Евгеньевна Морозова

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России

Email: temorozova@gmail.com
д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Светлана Васильевна Гонтаренко

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России

Email: klinfarma@mail.ru
ассистент каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы