Pathogenetic approaches to prevention and treatment of diabetic retinopathy

Full Text

Актуальность проблемы, связанной с сахарным диабетом (СД) и его осложнениями, со временем не только не уменьшается, но и вызывает все более острый и трепетный интерес как в научном сообществе, так и среди практических врачей разных специальностей. За последние 10 лет число пациентов с СД во всем мире увеличилось более чем в 2 раза. К концу 2015 г. их численность составляла 415 млн человек, а в соответствии с прогнозами Международной диабетической федерации к 2040 г. вырастет почти в 1,5 раза. Темпы роста заболеваемости СД во всем мире послужили основанием для принятия ряда глобальных документов для усиления контроля и улучшения качества борьбы с СД и его осложнениями. Такими документами являются Резолюция Организации Объединенных Наций (ООН) 61/225 от 20.12.2006 о СД и принятая в 2011 г. Политическая декларация ООН, обращенная к национальным системам здравоохранения с призывом создавать многопрофильные стратегии в области профилактики неинфекционных заболеваний и борьбы с ними для привлечения особого внимания к проблеме СД как одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения [1, 4]. По данным регистра СД, в Российской Федерации к окончанию 2016 г. было зарегистрировано 4,35 млн человек, больных СД, что составляет 3% населения. Однако более 1/2 случаев заболеваемости СД остаются невыявленными, поэтому реальное число больных СД составляет не менее 6% от общего числа населения [4]. Именно эта группа пациентов, не знающая о своем заболевании и не получающая лечения, имеет высокий риск развития сосудистых осложнений. Таким образом, распространенность СД носит характер эпидемии. При этом продолжительность жизни пациентов остается высокой, а выявляемость СД по-прежнему составляет около 1/2 от реального числа заболевших. Поэтому на первый план выходят сосудистые осложнения, существенно ухудшающие качество жизни пациента и являющиеся причиной инвалидизации и смертности. Именно на борьбу с этими осложнениями направлено внимание и эндокринологов, и врачей других специальностей, в поле зрения которых попадают пациенты с СД. Одним из наиболее значимых для пациентов осложнений СД является диабетическая ретинопатия (ДР), которая зачастую приводит к утрате способности читать, различать мелкие предметы, существенно ухудшаются способность к самообслуживанию, мобильность и самостоятельность. В терминальных стадиях ДР может приводить к слепоте и полной зависимости от окружающих, а также к увеличению травматизма. ДР - осложнение СД, характеризующееся поражением сетчатки в результате ишемии, повышения проницаемости и эндотелиальной дисфункции сосудов, приводящее к значительному снижению зрения вплоть до его полной потери. ДР является основным, наиболее частым сосудистым осложнением СД типа 2 (СД 2), а также ведущей причиной слепоты либо снижения остроты зрения у лиц трудоспособного возраста, поэтому является важнейшей медико-социальной проблемой нашего времени [1, 4, 12]. По данным различных исследований, ДР имеется у 25-33% больных СД 2 на любом этапе заболевания [1, 5-10, 13]. Учитывая стремительный рост заболеваемости СД и то, что эта тенденция неизменна, в будущем проблема ДР будет привлекать все более пристальное внимание. Патогенез ДР Определяющую роль в развитии сосудистых изменений при СД играет гипергликемия. В результате повышенного уровня глюкозы крови возникает ряд патологических биохимических реакций, обусловливающих в дальнейшем течение морфофункциональных изменений, приводящих к клиническим проявлениям. Хроническая гипергликемия способствует активизации альдозоредуктазной активности, повышению неферментативного гликирования белков, изменению миоинозитол фосфатидилинозитолового механизма, повышению активности протеинкиназы С, снижению гепарин-сульфат протеогликана, усилению самоокисления глюкозы, изменению активности и уровней вазоактивных субстанций (эндотелин, простаноиды, оксид азота - NO, гистамин), разрушению тканей свободными радикалами и выделению ростовых факторов. Все эти процессы приводят к утолщению базальной мембраны капилляров, реологическим изменениям, что способствует нарушению гемодинамики. Ишемия сетчатки провоцирует избыточную продукцию ростовых факторов, что, в свою очередь, приводит к усилению сосудистой проницаемости, возникновению отека и развитию неоваскуляризации на глазном дне [1, 15-24, 55]. По классификации, предложенной E.Kohner и M.Porta (1991 г.) и рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, различают следующие стадии ДР: непролиферативная, препролиферативная, пролиферативная и терминальная (или стадия конечных изменений в сетчатке). Отдельно выделяется диабетический макулярный отек, который встречается на любой стадии ДР. Он может быть ишемическим, тракционным и без тракционного синдрома [4]. Непролиферативная стадия характеризуется наличием микроаневризм, мелких интраретинальных кровоизлияний, отеком сетчатки, твердых и мягких экссудативных очагов. В препролиферативной стадии к перечисленным изменениям присоединяются венозные аномалии (четкообразность, извитость, «петли»), множество мягких и твердых экссудатов, интраретинальные микрососудистые аномалии, крупные ретинальные геморрагии. При пролиферативной стадии наблюдаются неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или других отделов сетчатки, ретинальные, преретинальные и интравитреальные кровоизлияния (гемофтальм), образование фиброзной ткани в области кровоизлияний и по ходу неоваскуляризации. Для терминальной стадии характерно появление необратимых процессов, приводящих к тяжелым морфофункциональным изменениям. Возможны возникновение неоваскуляризации угла передней камеры глаза, ведущей к возникновению вторичной рубеозной глаукомы, а также образование витреоретинальных шварт с тракционным синдромом, приводящее к отслойке сетчатки. Все эти события - стадии одного процесса, который протекает достаточно длительный период времени. Как правило, от появления первых микроаневризм до начала роста новообразованных сосудов должны пройти годы, иногда десятки лет. Скорость и тяжесть течения ДР обусловлены генетически [1]. Однако данный процесс имеет векторную направленность и ведет в сторону более тяжелых осложнений. Стандартными методами лечения тяжелых стадий ДР являются: интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза и пролонгированного гормона, лазерная коагуляция сетчатки и витрэктомия [4]. Каждый из них эффективен в различных ситуациях, однако все они имеют свои побочные эффекты и представляют собой достаточно грубое вмешательство. Таким образом, не существует абсолютно безопасного и стопроцентно эффективного метода лечения тяжелой ДР. Так как течение сосудистых изменений имеет определенную этапность и не носит молниеносный характер, можно рассматривать профилактику тяжелых осложнений как надежный способ сохранения и улучшения качества жизни пациентов с СД [14]. Учитывая неизменный и неизбежный рост заболеваемости СД, а следовательно, и увеличение числа пациентов, имеющих те или иные сосудистые осложнения и их сочетания, необходимо искать возможности для профилактики возникновения и прогрессирования этих осложнений, так как лечение при наличии выраженных проявлений ДР оказывается не всегда эффективно. Для этого необходимо применение препаратов системного действия, воздействующих на различные звенья патогенеза. Сосудистые изменения затрагивают весь организм больных СД и нельзя говорить о том, что у конкретного пациента присутствуют только явления какого-либо одного осложнения. Кроме того, наличие СД усугубляет течение другой сосудистой патологии. В качестве примера можно привести частое сочетание СД и хронических заболеваний вен (ХЗВ). Распространенность этих заболеваний способствует большой частоте их сочетания [82]. Известно взаимно отягощающее течение этих заболеваний, в частности, диабетическая полинейропатия приводит к дисрегуляции тонуса венозной стенки, а замедление венозного кровотока и флебогенный отек способствуют прогрессированию микроциркуляторных нарушений, значимо влияющих на трофику тканей нижних конечностей, особенно - стоп [83]. Наличие хронического воспаления при ХЗВ запускает и поддерживает ряд патологических изменений, развивающихся в том числе на уровне дистальных сосудов. Под действием гистамина, серотонина и брадикинина изменяется проницаемость капилляров с выходом компонентов плазмы в перивазальные ткани, повышается агрегация эритроцитов и тромбоцитов, что в сочетании с дисфункцией эндотелия способствует росту риска тромбообразования. Именно состояние и функция эндотелиоцитов лежат в основе патогенеза ХЗВ и диабетических ангиопатий, влияя на вазоконстрикцию и вазодилатацию, состояние сосудистой стенки, согласованность работы систем фибриногенеза и фибринолиза [84-86]. По мнению Ю.М.Стойко и соавт. (2012 г.), динамика показателей уровня эндотелиальной дисфункции отчетливо демонстрирует эффективность различных методов лечения варикозной трансформации вен с горизонтальным и вертикальным рефлюксом и наличием отечного синдрома [87]. Применение в комплексе терапии этих двух заболеваний кальция добезилата (КД), оказывающего эндотелиопротективное действие, способствует регуляции активности кининов плазмы крови, повышению ее фибринолитической активности, снижению уровня фибриногена, уменьшению агрегации тромбоцитов, что снижает риск тромбообразования. Также доказано, что терапевтическая дозировка препарата приводит к значимому уменьшению объема отеков, возникающих при ХЗВ, за счет выраженного лимфодренажного эффекта [56]. Применение препарата КД уже на протяжении нескольких десятилетий вызывает интерес во всем мире в качестве потенциального системного метода лечения сосудистых поражений различной этиологии; зарегистрирован в России (Докси-Хем®, РУ №П N012627/01 от 28.03.2012). Препарат проявляет разнообразные фармакологические эффекты в отношении основных патофизиологических процессов при ДР [81], а также при других сосудистых изменениях у пациентов с СД. Препарат Докси-Хем® относится к группе ангиопротекторов, снижает повышенную проницаемость сосудов, увеличивает резистентность стенок капилляров, улучшает микроциркуляцию и дренажную функцию лимфатических сосудов, умеренно снижает агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, повышает эластичность мембраны эритроцитов. Действие связано в определенной мере с увеличением активности кининов плазмы. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы составляет 20-25%. Практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится почками (около 50%) и через кишечник (около 50%) в основном в неизмененном виде в течение 24 ч, 10% - в виде метаболитов. Период полувыведения - 5 ч. В очень малых количествах (0,4 мкг/мл после приема 1,5 г препарата) выделяется с грудным молоком. Показаниями к применению КД являются сосудистые поражения с повышенной хрупкостью и проницаемостью капилляров (ДР и нефропатия) и другие микроангиопатии, связанные с различными сердечно-сосудистыми и обменными заболеваниями. КД применяется также при венозной недостаточности разной степени выраженности и ее последствиях (предварикозное состояние с явлениями отечности тканей, болями, парестезиями, застойным дерматозом; поверхностные флебиты, варикозное расширение вен, трофические язвы); см. рисунок. КД проявляет различные фармакологические эффекты в отношении основных патофизиологических процессов при ДР [30-35, 38-43, 61]. Экспериментально доказано, что его длительное применение задерживает прогрессирование ДР [58]. Хорошо изучены противовоспалительные и антиоксидантные свойства КД [19, 28, 29, 60, 80]. Они связаны с его химической структурой, которая позволяет восстанавливать ртуть и серебро из их нитратов. Это свойство позволяет КД взаимодействовать со свободными радикалами, подавляя перекисное окисление липидов. В клинических и экспериментальных исследованиях доказано ангиопротективное действие КД в результате подавления апоптоза, которое происходит за счет предотвращения изменения проницаемости мембран и фрагментации ДНК. Применение КД перорально в эксперименте позволило защитить сетчатку от повреждения свободными радикалами. Многочисленные исследования подтверждают также защитное действие КД в отношении внутреннего слоя гематоретинального барьера (ГРБ). В экспериментальных исследованиях R.Rota и соавт. было отмечено уменьшение потери альбумина сетчатки глазного дна, а E.Leal и соавт. отмечали, что КД предотвращает разрушение ГРБ, восстанавливая плотные связи белка и уменьшая адгезию лейкоцитов к стенкам сосудов [26, 38]. Это связывают со способностью КД ингибировать оксидативный стресс и влиять на факторы воспаления, что, в свою очередь, позволяет сохранять целостность ГРБ. Имеются данные о том, что КД на 70% снижает степень просачивания альбумина из сосудов. Таким образом, КД стабилизирует ГРБ, уменьшает выход альбумина, тем самым способствуя сохранению нормальной толщины сетчатки. КД влияет на NO-зависимую вазодилатацию, ингибируя эндотелин-1 [45, 59, 67]. Уровень этого фактора возрастает при атеросклерозе и СД, что свидетельствует о его участии в этих процессах, причем его содержание в плазме крови коррелирует с тяжестью заболевания и может служить прогностическим признаком. Доказано, что КД существенно снижает концентрацию эндотелина-1 в крови. Эндотелин, как было продемонстрировано в ряде исследований, участвует в диабетиндуцированной нейроретинальной дегенерации [44, 68, 69]. Таким образом, применение КД способствует не только оптимизации эндотелиально-зависимой вазодилатации, но и уменьшению интенсивности нейродегенерации сетчатки [18]. Еще одним важнейшим эффектом КД является его влияние на ангиогенез, который является ключевым моментом в развитии пролиферативной стадии ДР. Исследованиями доказано ингибирующее действие КД в отношении таких фактров роста, как VEGF и фактор роста фибробластов [36, 70]. Экспериментальные исследования, проводимые на хорионаллантоисной мембране, доказали мощный дозозависимый антиангиогенный эффект КД [71]. Данный эффект связан как с ингибированием фактора роста фибробластов, так и VEGF-фактора, который способствует пролиферации эндотелиальных клеток и повышению сосудистой проницаемости. Антиангиогенное действие КД может быть обусловлено также ингибированием аминопептидаз, в частности, N-аминопептидазы [18]. Одним из важнейших эффектов КД является улучшение реологических свойств крови. Доказано положительное воздействие КД на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов, а также агрегацию красных кровяных телец и повышение фибринолиза [42, 72-78]. Эти установленные фармакологические эффекты обусловливают уменьшение интенсивности капиллярной перфузии и снижение воспаления. Имеются данные о том, что КД уменьшает склонность к тромбообразованию за счет уменьшения агрегации тромбоцитов и синтеза фактора активации тромбоцитов [79]. Это свойство очень важно, так как у пациентов с сосудистыми осложнениями СД реологические свойства крови изменяются еще на доклинической стадии и, продолжая прогрессировать, обусловливают повышение вязкости крови, ее стаз, изменение капиллярного кровотока, что приводит в дальнейшем к развитию более тяжелых и необратимых изменений. Клинические исследования Широкий спектр воздействия КД на звенья патогенеза позволяет говорить об эффективности его назначения на ранних стадиях развития сосудистых осложнений СД. Однако, учитывая его положительное влияние на реологические свойства крови, ГРБ, ангиогенез, следует говорить о том, что КД замедляет развитие более поздних осложнений и потенциально уменьшает потребность в проведении лазерной фотокоагуляции и других вмешательств [48, 49, 51-55, 57, 66]. Эффект препарата КД в отношении прогрессирования ДР был показан в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [46, 47]. Положительное влияние применения КД на сохранение целостности ГРБ у пациентов с начальными проявлениями ретинопатии изучалось при помощи проведения флуорометрии стекловидного тела в исследованиях E.Leite и соавт. [46] и M.Ribeiro и соавт. [47]. В вышеупомянутых исследованиях пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа получала 2 г КД перорально (две капсулы по 500 мг дважды в день), 2-я группа - плацебо. В исследовании E.Leite и соавт. [46] участвовал 41 пациент, наблюдение проводилось в течение 12 мес. В исследованиях M.Ribeiro и соавт. размер выборки был выше (194 пациента на момент начала исследования, 137 - при завершении) и период наблюдения составлял 2 года. В обоих исследованиях проводилась оценка коэффициента проницаемости стекловидного тела, которая показала, что применение КД способствовало предотвращению просачивания через поврежденный ГРБ. В исследовании M.Ribeiro и соавт. при анализе вторичных параметров было отмечено значительное положительное влияние при дальнейшем применении КД в отношении динамики кровоизлияний (p=0,029), стадии ДР (p=0,0006) и микроаневризм (p=0,013) [47]. При проведении упомянутых исследований не было отмечено никаких побочных эффектов, связанных с применением КД, что говорит в пользу его безопасности. Исследования российских авторов также подтверждают эффективность применения КД в отношении сосудистых осложнений СД [2, 63, 65, 66]. В 2003 г. Н.С.Ходжаев и соавт. на базе ГУ МНТК «Микрохирургия глаза им. академика С.Н.Федорова» провели исследование, включавшее 285 пациентов с непролиферативной ДР. Пациенты с СД 1 (n=58) и пациенты с СД 2 (n=227) были разделены на 2 однородные группы. В основной группе проводилось лечение основного заболевания и применялся КД (Докси-Хем®) по схеме: первые 3 нед по 1 капсуле (500 мг) после еды 3 раза в день, далее 1 раз в день в течение 10 мес. В группе контроля применялась стандартная терапия основного заболевания без применения КД. Проводились оценка состояния глазного дна (определялось количество микроаневризм, геморрагий, наличие твердых и мягких экссудатов, отека сетчатки). Статистически значимые изменения наблюдались в основной группе после 3-месячного приема препарата, более выраженная динамика наблюдалась спустя 6 мес применения КД. Авторы исследования пришли к выводу, что Докси-Хем® является эффективным средством профилактики и коррекции осложнений СД, обеспечивает длительную ремиссию течения ДР, снижает риск развития осложнений, обусловленных лазеркоагуляцией сетчатки [62]. В данном исследовании наблюдалась прямая зависимость эффективности препарата Докси-Хем® от длительности его применения. Исследование М.Е.Стаценко и Н.В.Соболевской [64] также показало эффективность КД при комплексной терапии диабетических микроангиопатий. В исследовании принимали участие 65 пациентов с СД 2 с имеющимися микроангиопатиями (непролиферативная ДР, диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии). Пациенты были разделены на 2 группы. В основной группе (n=35) помимо лечения основного заболевания применялся КД по 500 мг 3 раза в сутки в течение 24 нед. В группе контроля (n=30) проводилась стандартная терапия, КД не применялся. Проводилась оценка различных показателей: исследовались реологические свойства крови, тканевой баланс кислорода, функции почек, состояние глазного дна, выраженность диабетической полинейропатии и качество жизни. В результате было показано, что добавление КД к базисной терапии СД 2 способствует улучшению нарушенных показателей реологических свойств крови (уменьшает вязкость, снижает агрегацию эритроцитов и улучшает их деформационные свойства), нормализации повышенной агрегационной активности тромбоцитов, а также улучшению транскапиллярного обмена кислорода. На фоне приема КД были продемонстрированы улучшение состояния глазного дна у 83% больных, уменьшение числа микроаневризм (у 71,5% больных), сокращение количества и частичное рассасывание интраретинальных кровоизлияний (64,6%), улучшение состояния вен (42,9%), уменьшение отека сетчатки (38,9%), количества и величины мягких экссудатов (40,1%). Ни у одного больного из этой группы не наблюдалось ухудшения состояния глазного дна. Кроме того, улучшались показатели функции почек, торможение прогрессирования диабетической нефропатии, улучшение течения периферической нейропатии и повышение качества жизни. Помимо улучшения биохимических и клинических показателей на фоне применения КД в течение 24 мес наблюдалась положительная динамика физического и психологического компонентов шкалы оценки качества жизни. Полученные данные подтверждают высокую эффективность в отношении сосудистых осложнений и хороший профиль безопасности КД при его длительном применении. КД проявил также хорошую сочетаемость с базисными препаратами для лечения СД [64]. Систематический обзор и метаанализ исследований, проведенных в период с 1973 по 2013 г., и опубликованный в 2015 г., показал, что применение КД вело к уменьшению микроаневризм сетчатки, очагов кровоизлияний и экссудата, а также снижению показателей вязкости цельной крови и плазмы [50]. Сводные статистические данные показали, что применение КД приводит к уменьшению ретинальных микроаневризм (p=0,01), ретинальных кровоизлияний (p=0,02 ); экссудатов (р=0,02), снижению вязкости крови (р<0,001), вязкости плазмы крови (р=0,01), уровня холестерина в крови (р<0,00001). Результаты показывают, что КД проявляет эффективность при лечении ДР как на местном, так и на системном уровнях [50]. В целом, имеющиеся в настоящее время данные показывают, что КД оказывает положительное воздействие на ранних стадиях ДР и имеет хороший профиль безопасности. Выводы 1. КД имеет широкий спектр воздействия на звенья патогенеза ДР, что доказано многочисленными экспериментальными исследованиями. 2. КД показал свою эффективность в отношении развития ДР на ранних стадиях, что подтверждается клиническими исследованиями российских и зарубежных авторов. При длительном применении КД доказано улучшение состояния сетчатки (уменьшение числа микроаневризм, уменьшение количества и частичное рассасывание интраретинальных кровоизлияний, улучшение состояния вен, уменьшение отека сетчатки, уменьшение количества и величины мягких экссудатов). 3. При длительном применении препарата КД наблюдается также улучшение ряда других показателей, характеризующих состояние пациентов с СД: нормализация показателей почечной функции, торможение прогрессирования диабетической нефропатии, улучшение течения периферической нейропатии, улучшение реологических свойств крови, нормализация микроциркуляции, повышение качества жизни. 4. Препарат имеет хороший профиль безопасности. Длительное применение препарата Докси-Хем® не имеет значимых побочных эффектов и хорошо сочетается с терапией СД. Это, безусловно, является важным фактором при выборе терапии у пациентов, зачастую имеющих тяжелую сочетанную патологию. Заключение Лечение микрососудистых осложнений СД - достаточно сложная задача, требующая системного и мультидисциплинарного подхода. Своевременная диагностика и лечение позволяют избежать или отсрочить наступление тяжелых необратимых осложнений, приводящих к инвалидизации и существенно ухудшающих качество жизни пациентов. Особенно эффективным в борьбе с микрососудистыми осложнениями является применение препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза и способных предотвратить или замедлить возникновение осложнений. Профилактическое применение препарата Докси-Хем® на ранних стадиях ДР патогенетически обосновано, позволяет замедлить темпы ее прогрессирования и улучшить качество жизни больных СД.

About the authors

O. V Kolchik

Nizhny Novgorod Regional Clinical Psychiatric Hospital №1

603126, Russian Federation, Nizhny Novgorod, ul. Rodionova, d. 190

S. V Nemirova

Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nemirova.info@gmail.com
603005, Russian Federation, Nizhny Novgorod, pl. Minina i Pozharskogo, d. 10/1

K. S Petrova

Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

603005, Russian Federation, Nizhny Novgorod, pl. Minina i Pozharskogo, d. 10/1

References

Supplementary files