Нестероидные противовоспалительные препараты: безопасность с позиции доказательной медицины

Аннотация

Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в современной клинической практике - рутинная процедура. Однако зачастую не оцениваются все аспекты безопасности приема НПВП. В статье освещены основные аспекты безопасности приема НПВП, которыми должен руководствоваться врач в своей практике.

Полный текст

В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой основной инструмент для снижения боли в клинической практике. Они применяются при суставных, висцеральных болях, головной и зубной боли, травмах, в онкологии и ряде других ситуаций. Широкое безрецептурное назначение НПВП приводит к бесконтрольному их приему среди населения, что в ряде случаев делает невозможным профилактику и своевременное выявление нежелательных лекарственных реакций. Бесконтрольный прием НПВП вызывает не только множество проблем с безопасностью, но и зачастую приводит к абузусной головной боли. Так у пациентов с мигренью и тяжелыми симптомами головной боли применение НПВП способствовало прогрессированию абузусной головной боли, хотя у пациентов с легкими и умеренными симптомами мигрени прием НПВП в ряде случаев приводил к улучшению симптоматики [1]. При оценке безопасности НПВП следует особенно уделить внимание ряду аспектов безопасности: • Сердечно-сосудистая безопасность. • Безопасность со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). • Гепатотоксичность. • Нефротоксичность. При длительном приеме НПВП следует соблюдать «золотое правило» их назначения: «Назначать НПВП в минимально эффективной дозе и на минимально короткий срок». Именно это позволит минимизировать риск осложнений. В данной статье мы хотим сделать прежде всего акцент на безопасность применения НПВП в клинической практике. В целом селективность НПВП в отношении циклооксигеназы (ЦОГ)-2 может определять риск тех или иных осложнений. Для всех НПВП является обязательным ингибирование ЦОГ-2. Ингибирование ЦОГ-1 - это «побочный эффект». Селективность некоторых НПВП представлена на рис. 1. Сердечно-сосудистая безопасность НПВП Вначале стоит отметить, что простагландин I2 (простациклин - ПГI2), продуцируемый эндотелием, ингибирует агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. В эндотелиальных клетках экспрессируются обе изоформы ЦОГ, но продукция ПГI2 обусловлена в основном активностью ЦОГ-2. ПГI2 сдерживает прогрессирование атеросклероза, тромбоза, гипертонии и сердечного фиброза. С другой стороны, тромбоксан A2 (TхA2) в основном продуцируется тромбоцитами посредством ЦОГ-1 и является мощным антиагрегантным медиатором тромбоцитов. Кроме того, он вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Синтез TхA2 может опосредовать развитие тромбоза, атеросклероза, изменений артериального давления (АД) и сердечного фиброза. Таким образом, ПГI2 может противодействовать эффектам TхA2 и других медиаторов с аналогичными эффектами, а угнетение синтеза ЦОГ-2 может приводить к повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [3-5]. С другой стороны, повышение риска ССО при применении НПВП может происходить из-за ослабления эффекта статинов. Известно, что селективные ЦОГ-2-ингибиторы снижают их эффект [6, 7]. Кроме того, высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) могут ингибировать активность ЦОГ-2 и снижать кардиопротективный эффект статинов. Так, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что назначение розувастатина до экспериментальной ишемии предплечья снижает выраженность эндотелиальной дисфункции, а при назначении одновременно с розувастатином целекоксиба - нивелировало данный эффект [8]. В то же время применение НПВП наряду с ингибированием синтеза ПГI2 может приводить к задержке натрия и воды. Так, в небольшом метаанализе было показано, что назначение НПВП приводит к повышению АД в среднем на 5 мм рт. ст., но разница оказалась статистически значимой только у пациентов, принимающих гипотензивную терапию [9]. Коксибы по сравнению с неселективными НПВП статистически значимо повышают АД, и эффект наиболее выражен у эторикоксиба и рофекоксиба, в то время как влияние целекоксиба на АД сведено к минимуму [10]. В крупном метаанализе по оценке сердечно-сосудистой безопасности, выполненном в 2011 г. S.Trelle и соавт., охватившем 31 исследование и 116 429 пациентов, было оценено влияние многих НПВП на развитие таких ССО, как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, сердечно-сосудистая смерть и смерть по любой причине, по сравнению с плацебо. Как оказалось, наиболее безопасны в отношении развитии ИМ напроксен, диклофенак и эторикоксиб, в то время как рофекоксиб и люмиракоксиб были наиболее опасны. По влиянию на риск инсульта наибольшей безопасностью обладали целекоксиб и рофекоксиб, в то время как диклофенак, ибупрофен и люмиракоксиб достоверно повышали риск инсульта. Сердечно-сосудистая смертность статистически значимо увеличивалась на фоне приема ибупрофена, диклофенака, эторикоксиба, рофекоксиба, а минимальной была на фоне приема напроксена. Риск смерти по любой причине был статистически значимо выше при приеме диклофенака и рофекоксиба [11]. В другом метаанализе, охватившем 23 исследования с 2000 по 2010 г. и включающем более 450 тыс. пациентов, было показано, что наименьшим риском развития ССО обладает напроксен и целекоксиб (рис. 2) [12]. Важно отметить, что в 2015 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration - FDA) опубликовало предупреждение о сердечно-сосудистых рисках при приеме НПВП [13]. Основные его положения следующие: • Риск ИМ или инсульта существует уже с первых недель применения НПВП. Риск может увеличиться при более длительном использовании НПВП. • Риск выше при применении НПВП в высоких дозах. • НПВП могут увеличивать риск ИМ или инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью и без нее или факторов риска ССО. • В целом пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска имеют более высокий риск развития ИМ или инсульта при приеме НПВП, чем пациенты без факторов риска. • Пациенты, принимающие НПВП после 1-го ИМ, имеют более высокий риск смерти в 1-й год после ИМ по сравнению с пациентами, которые не получали НПВП после 1-го ИМ. • При применении НПВП существует повышенный риск сердечной недостаточности. Безопасность со стороны ЖКТ Прежде всего стоит отметить, что кровотечения при приеме НПВП имеют право возникать не только в верхних, но и нижних отделах ЖКТ. Так, в работе N.Nagata и соавт. было показано, что при приеме НПВП риск кровотечений из толстой кишки увеличивается в 2,3 раза, в то время как при назначении коксибов - в 2,8 раза. Назначение НПВП на фоне приема низких доз АСК приводит к увеличению такого риска в 4,3 раза [14]. При изучении распространенности кровотечений из верхних отделов ЖКТ отмечено, что в среднем кровотечение развивается у каждого 5-го пациента с изначально неповрежденной слизистой. При этом до 80% кровотечений протекает практически бессимптомно, что связано с анальгетическим эффектом НПВП [15, 16]. В метаанализе оценивался риск кровотечений или перфораций при применении различных НПВП. Оказалось, что наиболее безопасными в данном случае являются целекоксиб (относительный риск - ОР 1,42) - рофекоксиб (ОР 2,12) - ибупрофен (ОР 2,23). Наибольшим же риском обладали кеторолак (ОР 14,54) - пироксикам (ОР 8,00) - кетопрофен (ОР>5,14) [17]. Снизить риск осложнений со стороны ЖКТ при длительном назначении НПВП может ирадикация Helicobacter pylori и назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) [18]. Суммируя все данные по сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной безопасности, в качестве краткого пособия для клинициста можно привести рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов по профилактике НПВП-зависимых язвенных осложнений (табл. 1) [19]. Гепатотоксичность Одной из главных проблем применения НПВП является гепатотоксичность. В метаанализе по материалам 7 статей, охватившем 396 392 пациентов, был оценен риск развития гепатотоксичности на 100 тыс. пациенто-лет (табл. 2). Наименьшим риском развития гепатотоксичности обладают напроксен и целекоксиб, а наибольшим - ибупрофен и нимесулид. При этом авторы отмечают, что ни в одном источнике не зафиксировано смертей на фоне развития гепатотоксичности [20]. В другом метаанализе рассматривались случаи гепатотоксичности по данным FDA и базы данных Всемирной организации здравоохранения. Всего рассмотрено 343 792 случая. Наибольшее число обращений было по поводу применения нимесулида, бромфенака, диклофенака и сулиндака [21]. Важно, что при ревматоидном артрите применение НПВП сопровождается повышением риска развития гепатотоксичности в 10 раз по сравнению с применением их при остеоартрозе [22]. Нефротоксичность Нефротоксичность также достаточно характерное явление для НПВП. Это связано с ингибированием синтеза в почках ПГI2 и ПГЕ2, которые играют роль в расширении сосудов почек и обладают натрийуретическими свойствами [23]. Было показано, что длительный прием НПВП повышает риск образования камней в почках и желчных путях [24]. В когортном исследовании, оценивавшем влияние приема НПВП на функцию почек с позиции риска развития хронической болезни почек (ХБП), оценены 158 510 пациентов. Среди них у 1989 развилась ХБП на фоне приема НПВП. Как оказалось, высокий риск развития ХБП отмечался у пациентов, получающих мелоксикам (ОР 1,98), пироксикам (ОР 1,95) или кеторолак (ОР 2,54) более 90 дней. При этом наиболее высокий риск - после 1 года приема НПВП [25]. В другом метаанализе была показана связь между приемом НПВП и острым поражением почек (ОПП). Проанализировано 28 992 случая ОПП, риск развития которого представлен на рис. 3. Как видно, наибольший риск ОПП отмечается при приеме мелоксикама, пироксикама и индометацина. При назначении целекоксиба и рофекоксиба риск ОПП минимальный [26]. При каждом назначении НПВП специалист должен помнить об описанных осложнениях и во избежание их применять НПВП рационально. Сведения об авторах