Principles of drug therapy of arterial hypertension

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) - заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (более 140 мм рт. ст.) и диастолического (более 90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). Более 1 млрд человек в мире страдают АГ, и примерно 7,1 млн смертей в год связаны с этой патологией. Учитывая приведенные факты, выбор оптимальной антигипертензивной терапии, способной не только снижать АД, но и предотвращать осложнения, которые связаны с АГ, является актуальной задачей [1]. В настоящее время для лечения АГ применяются: диуретики, антагонисты адренергических рецепторов (а-адре- ноблокаторы - а-АБ, Р-адреноблокаторы - Р-АБ, а-АБ и Р-АБ), агонисты адренергических рецепторов, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты альдостерона, вазодилататоры, адренергетики центрального действия, прямые ингибитора ренина. АД изменяется на протяжении суток, следовательно, риск многих сердечно-сосудистых осложнений также неодинаков в разные часы, поэтому антигипертензивные препараты (АГП), минимизирующие суточные колебания АД, проявляют наибольшую эффективность в контролировании АД и потенциально позволяют лучше всего защитить сердечно-сосудистую систему [2, 3]. Оптимальное лечение АГ подразумевает плавное снижение АД и стабильное поддержание его на целевом уровне, комплаент- ность пациентов, регресс поражения органов-мишеней, увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. Целевое АД - уровень АД, при котором регистрируется минимальный риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (табл. 1). Для пациентов, у которых нет особых показаний, главными классами АГП будут ИАПФ или БРА, дигидропиридиновые АК. Наличие сопутствующих болезней диктует применение конкретных АГП, поскольку эти препараты имеют позитивные эффекты, независимые от снижения АД. Например, после исследования ALLHAT a-АБ по- прежнему используются для терапии АГ у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, хотя и не были рекомендованы для непрерывного лечения собственно АГ [4]. Выбор гипотензивного препарата целесообразно проводить по определенному алгоритму, состоящему из четырех этапов. Использование подобного алгоритма должно помочь врачу добиться максимальной результативности и одновременно свести к минимуму риск побочных эффектов проводимой фармакотерапии. Первый этап выбора гипотензивного препарата - патогенетический, т.е. выбор лекарственного препарата (ЛП) будет зависеть от причины повышения АД. Врач должен попытаться в каждом конкретном случае определить, какой фактор гемодинамики способствует повышению АД (табл. 2). Например, у пациентов с повышенным сердечным выбросом (при «гиперкинетическом» варианте АГ при ги- пертиреозе или на ранних стадиях АГ у людей молодого возраста) целесообразно назначение препаратов, снижающих сердечный выброс (ß-АБ, препараты центрального действия, недигидропиридиновые АК). У пожилых пациентов с длительным стажем АГ наиболее частой причиной заболевания является повышенное периферическое сопротивление. Сначала оно обусловлено преходящими повышениями периферического артериального сосудистого сопротивления в ответ на повышения АД (смысл этого явления - защита периферических органов и тканей от гиперперфузии). Со временем развиваются гипертрофия среднего мышечного слоя ар- териол и повышенное сосудистое сопротивление. Данной категории пациентов показано назначение препаратов, снижающих общее периферическое сосудистое сопротивление: ИАПФ, БРА, дигидропиридиновые АК, препараты центрального действия (агонисты 11-рецепторов - рилменидин, моксонидин и др.), симпатолитики (Допе- гит), ß-АБ с вазодилатирующим действием (карведилол, небиволол и т.п.), a-АБ длительного действия (доксазо- зин, теразозин и др.). У пациентов с ожирением, отеками нижних конечностей работает патогенетический механизм, обусловленный повышенным объемом циркулирующей крови с формированием объемзависимой АГ, таким образом, данной категории больных предпочтительно назначение диуретиков. Также следует помнить, что возможны смешанные гемодинамические варианты, в таких случаях назначают комбинации АГП [2, 4]. На втором этапе выбора АГП необходимо оценить наличие поражения у пациента органов-мишеней: это могут быть головной мозг и его сосуды, сердце (гипертрофия или дилатация левого предсердия и желудочка, коронаро- ангиосклероз с явной или скрытой ишемией миокарда), почки (микроальбуминурия, гиперазотемия). В соответствии с выявленным органом-мишенью нужно назначить гипотензивный препарат, обладающий необходимым органопротективным свойством (кардио-, цереб- ро- или нефропротективным). Доказанными кардиопро- тективными свойствами обладают ИАПФ, БРА, Р-АБ, АК. Церебропротективные свойства при АГ имеют АК. Неф- ропротективные свойства при АГ, особенно при сочетании АГ и сахарного диабета (СД), доказаны для ИАПФ, БРА, а также АК (табл. 3). Сопоставив АГП из табл. 2, 3, необходимо оставить в окончательном списке только те препараты, которые присутствовали в обоих списках одновременно. Третий этап выбора оптимального ЛП для лечения АГ посвящен оценке безопасности проводимого лечения. Для решения этой задачи необходимо оценить анамнез (указания на непереносимость или неудовлетворительную переносимость тех или других ЛП). Далее следует проанализировать наличие сопутствующих заболеваний у данного пациента - здесь также могут выявиться противопоказания к приему тех или иных препаратов. Например, при наличии в анамнезе бронхиальной астмы противопоказаны средства из группы Р-АБ. Эти же препараты, за исключением Р-АБ, обладающих вазодилатирующими свойствами, противопоказаны пациентам со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, с перемежающейся хромотой. Р-АБ противопоказаны также при предсердно-желудочковой блокаде выше 1-й степени/бради- кардии менее 50 в минуту. а-АБ противопоказаны при сопутствующей стенокардии, поскольку способны вызывать учащение ангинозных приступов. Симпатолитики противопоказаны лицам с язвенной болезнью. АК противопоказаны пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, так как вызывают расслабление нижнего пищеводного сфинктера и тем самым могут обострять симптомы заболевания. Верапамил способен усугублять запоры и поэтому противопоказан данной категории пациентов. Диуретики могут повышать уровень мочевой кислоты в крови, поэтому гиперурикемия и подагра являются для них противопоказаниями. Ряд гипотензивных ЛП способен оказать негативное влияние на течение и исход беременности, поэтому при ней назначается ограниченный круг гипотензивных ЛП (метилдопа, лабеталол, нифедипин SR, гидралазин). Таким образом, после третьего этапа выбора в списке останутся ЛП, эффективные и безопасные для пациента с АГ. Четвертый, заключительный этап выбора АГП - это этап подбора индивидуальной фармакотерапии. При решении вопроса, какая фармакотерапия показана данному больному (монотерапия или комбинированная), следует исходить из степени повышения АД и длительности АГ. В случаях мягкой АГ, не корригируемой немедикаментозными методами лечения, и умеренной АГ в ряде случаев возможно проведение монотерапии. Вместе с тем при лечении АГ существует правило: комбинации гипотензивных ЛП с разным механизмом действия предпочтительнее монотерапии высокими дозами. Во-первых, в комбинации эффект достигается воздействием на разные звенья патогенеза АГ, а во-вторых, при правильно подобранной комбинации побочные эффекты ЛП взаимно нейтрализуются. Так, например, «ускользание» гипотензивного действия за счет активации симпатоадреналовой системы проявляется при приеме артериолярных вазодилататоров путем увеличения сердечного выброса; при приеме всех гипотензивных средств, кроме диуретиков, - за счет задержки натрия и воды в организме; при приеме диуретиков - за счет активации нейрогормональных систем организма, в частности ренин-ангиотензин-альдостероновой [2, 3]. При длительной АГ с высокими цифрами следует начинать с комбинации гипотензивных ЛП. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация из 2-3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения. Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать алгоритм лечения пациента с АГ (рис. 1). При этом выделяют рациональные и нерациональные комбинации гипотензивных ЛП (рис. 2). Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из них в ожидаемый результат; разные, но взаимодополняющие механизмы действия; более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости. В табл. 4 приведены нежелательные последствия применения гипотензивных препаратов и возможности их устранения при добавлении второго препарата. Комбинированная терапия не всегда означает усиление гипотензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений (табл. 5). Для поддерживающей гипотензивной терапии показаны препараты длительного действия с большим периодом полувыведения. Еще одним важным преимуществом препаратов с большой продолжительностью действия является возможность их приема 1-2 раза в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов лечению. В этом отношении представляет интерес БРА канде- сартан (например, Гипосарт компании «Акрихин»), имеющий наибольший период полувыведения, что позволяет добиваться контроля АД на протяжении 24 ч. Кандесар- тан, прочно связываясь с рецепторами ангиотензина 1-го типа (АТ,), вызывает их необратимую блокаду благодаря медленной диссоциации из связи с рецепторами и повторному связыванию с АТ,-рецепторами. По способности вытеснять АТ11 из связи с АТгрецепторами человека кандесартан превосходит другие БРА. Сродство канде- сартана к АТ^рецепторам оказалось примерно в 80 раз выше, чем лозартана. Установлено, что диссоциация полувыведения из АТ^рецепторов составляет 152 мин для канде- сартана и всего 5 мин для лозартана. Кроме того, кандесартан имеет преимущества перед другими препаратами в случаях сочетания АГ с хронической сердечной недостаточностью, СД, нефропатией, гипертрофией миокарда левого желудочка сердца. Анализируя результаты 14 плацебо-контролируемых исследований с кандесартаном у 3377 пациентов с АГ, где суточные дозы препарата колебались от 2 до 32 мг, а продолжительность наблюдения составила от 4 до 12 нед, был выявлен значительный дозозависимый гипотензивный эффект кандесартана при отсутствии резкого снижения АД после приема первой дозы препарата. Антигипертензивное влияние кандесартана отчетливо нарастало в течение первых 2 нед терапии, максимальный эффект отмечался к концу 1-го месяца. Антигипертензивный эффект аналогичен у мужчин и женщин разных возрастных групп. Кандесартан был эффективен в снижении АД независимо от расы и этнической принадлежности, хотя эффект несколько меньше у темнокожих (контингент с низкой активностью ренина). В долгосрочных исследованиях в течение до 1 года антигипертензивная эффективность кандесартана была стабильной, и феномен отмены не наблюдался. В контролируемых исследованиях не выявлено никаких изменений в частоте сердечных сокращений у пациентов, получавших кандесартан. При сочетании кан- десартана с гидрохлоротиазидом наблюдался дополнительный антигипертензивный эффект. Следует особо отметить хорошую переносимость кандесартана даже в суточной дозе 32 мг [5-10]. В ряде исследований сравнивали эффективность канде- сартана и ИАПФ эналаприла. Так, при эквивалентном снижении АД не выявлено существенных различий в качестве жизни между группами лечения кандесартаном и эна- лаприлом, при этом частота встречаемости побочного эффекта (кашель) в группе кандесартана была достоверно ниже [5]. В исследовании CATCH изучалась способность канде- сартана и ИАПФ эналаприла уменьшать массу миокарда у пациентов с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. В обеих группах был достигнут целевой уровень АД, однако в группе кандесартана у большего числа пациентов нормализовалась масса миокарда левого желудочка по сравнению с группой эналаприла (38% пациентов, принимавших кандесартан, и 28% больных, принимавших энала- прил) [5]. В исследовании CASE-J у 4728 пациентов с АГ высокого риска кандесартан и амлодипин обеспечивали одинаковое снижение риска внезапной смерти и основных органных осложнений АГ. Кандесартан приводил к достоверно более выраженному в сравнении с амлодипином снижению индекса массы миокарда левого желудочка, что свидетельствовало о регрессе его гипертрофии [10]. В исследовании SARA кандесартан способствовал уменьшению выраженности признаков гипертрофии левого желудочка (по данным электрокардиографии) у больных АГ, в том числе при наличии у них метаболического синдрома [5]. Нефропротективную эффективность кандесартана сравнивали с ли- зиноприлом и периндоприлом в исследованиях у взрослых больных АГ с СД типа 2. При эквивалентной антигипертензивной эффективности кан- десартана и лизиноприла степень снижения протеинурии в сравниваемых группах была одинаковой. Частота отмены вследствие побочных эффектов была самой низкой в группе лизино- прила. Различие между группами кан- десартана и периндоприла по числу побочных эффектов и частоте отмены было недостоверным. В двух других исследованиях сравнивали эффективность кандесартана с ИАПФ при хронической болезни почек без СД. В одном из них эффективность кандесар- тана сравнивали с лизиноприлом. При эквивалентном уменьшении АД снижение протеинурии также было аналогичным, при этом частота гиперка- лиемии в группе кандесартана фиксировалась достоверно меньше по сравнению с лизиноприлом. В другом исследовании сравнивали эффективность кандесартана, трандолаприла и периндоприла. Степень снижения протеинурии достоверно не различалась, также не наблюдалось изменений клиренса креатинина [5, 6]. Наибольшая доказательная база для оценки влияния кандесартана на жесткие конечные точки у больных АГ была получена в исследовании SCOPE [8]. Это было проспективное рандомизированное двойное слепое параллельное исследование эффективности применения кандесартана у пациентов преклонного возраста (70-89 лет) с умеренной АГ (АД 160-179/90-99 мм рт. ст.). В исследование были включены 4937 больных в 12 странах мира. Срок наблюдения составлял 3-5 лет. При применении кандесартана по сравнению с плацебо наблюдалось достоверное (на 28%) снижение частоты нефатальных инсультов (р=0,041). Кроме этого, выявлена тенденция к снижению частоты развития основных сердечно-сосудистых осложнений на 11% (р=0,19) и новых случаев СД на 20% (р=0,083). Разница в уровне достигнутого АД между группами составляла 3,2/1,6 мм рт. ст. (р<0,001 для обеих цифр). В исследовании не выявлена достоверная разница между группами по частоте возникновения инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. При лечении кандесартаном достоверно реже возникала необходимость в отмене препарата из-за появления побочных эффектов или плохой переносимости. Анализ подгруппы больных, которые не принимали дополнительно других антигипертензивных лекарств (только кандесартан по сравнению с плацебо), показал уменьшение частоты возникновения основных сердечно-сосудистых осложнений на 32% (р=0,01). Анализ подгруппы пациентов с изначально сниженным уровнем ментальных функций (по шкале MMSE от 24 до 28) показал более достоверное сохранение ментальных функций при применении кандесартана. Анализ стандартизированных показателей качества жизни выявил, что соответствующее качество жизни на протяжении исследования удовлетворительно поддерживалось в обеих группах с некоторым преимуществом при лечении канде- сартаном. В исследовании под эгидой Японского института сердца HIJ-CREATE оценивали влияние кандесартана у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ по сравнению с другими режимами антигипертензивной терапии на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений [7]. В анализ были включены 2049 больных АГ с ангиографически доказанной ишемической болезнью сердца и уровнем АД>140/90 мм рт. ст. Они были рандомизированы в группы приема кандесартана (п=1024) или медикаментозного лечения не БРА, в том числе ИАПФ (п=1025). Срок наблюдения составлял 4,2 года. Первичной конечной точкой стало возникновение какого-либо первого эпизода сердечно-сосудистого осложнения. На протяжении наблюдения возникло 552 первичных события: 264 (25,8%) в группе кандесартана и 288 (28,1%) в группе сравнения (соотношение риска - СР 0,89; 95% доверительный интервал - ДИ 0,76-1,06). Никаких существенных отличий не было выявлено между группами в частоте возникновения сердечно-сосудистой смерти (2,7% против 2,4%; СР 1,14; 95% ДИ 0,66-1,95), нефатального инфаркта миокарда (2,8% против 2,5%; СР 1,12; 95% ДИ 0,66-1,88) или сердечной недостаточности (3,9% против 4,3%; СР 0,91; 95% ДИ 0,59-1,40). Новые случаи СД в группе кандесартана наблюдались достоверно реже, чем в группе сравнения (СР 0,37; 95% ДИ 0,16-0,89). Прекращение приема препарата из-за развития побочных эффектов в группе кандесартана было реже, чем в группе сравнения (5,7% против 12,2%; р<0,001). У больных с нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин) канде- сартан был достоверно более эффективен в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений и смерти, чем другой лечебный режим. Также в группе кандесартана не наблюдалось увеличения частоты коронарных событий. Безопасность кандесартана была оценена в специальных исследованиях, включавших более чем 3600 пациентов, в том числе более 3200 больных АГ. У 600 из них безопасность препарата была изучена в течение по крайней мере 6 мес, у более 200 больных - в течение не менее 1 года. В целом лечение кандесартаном переносилось хорошо. Общая частота побочных эффектов при приеме препарата была сходна с плацебо. Частота отмены из-за побочных эффектов во всех исследованиях у больных АГ (всего 7510) составила 3,3% (т.е. 108 из 3260) пациентов, получавших кандесартан в качестве монотерапии, и 3,5% (т.е. 39 из 1106) больных, получавших плацебо. В плацебо-контроли- руемых исследованиях прекращение терапии из-за неблагоприятных клинических событий произошло у 2,4% (т.е. 57 из 2350) пациентов, получавших кандесартан, и 3,4% (т.е. 35 из 1027) - получавших плацебо. Наиболее распространенными причинами прекращения терапии канде- сартаном были головная боль (0,6%) и головокружение (0,3%). Побочные эффекты, которые наблюдались в плаце- бо-контролируемых клинических исследованиях по крайней мере у 1% пациентов, получавших кандесартан (при большей частоте случаев - п=2350, чем в группе плацебо - п=1027): боли в спине (3% против 2%), головокружение (4% против 3%), инфекции верхних дыхательных путей (6% против 4%), фарингит (2% против 1%). Побочные эффекты, которые фиксировались в плацебо-контролируе- мых клинических исследованиях менее чем у 1% пациентов, получавших кандесартан, но встречались приблизительно с той же частотой, что и в группе плацебо: повышенная утомляемость, периферические отеки, боль в груди, головные боли, кашель, синусит, тошнота, боль в животе, диарея, рвота, боли в суставах, альбуминурия [7-10]. В опубликованных данных контролируемых исследований клинически значимых изменений в величине стандартных лабораторных показателей, связанных с приемом кан- десартана, практически не наблюдалось. Так, крайне редко отмечалось незначительное увеличение уровня азота мочевины крови и креатинина в сыворотке крови. Гиперурике- мия наблюдалась редко: у 19 (0,6%) из 3260 пациентов, получавших кандесартан, и 5 (0,5%) из 1106 больных, получавших плацебо. Крайне редко происходило незначительное снижение уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение примерно на 0,2 г/л и 0,5 объемных процентов соответственно) у пациентов, получавших кандесартан в качестве монотерапии, более того, оно практически не имело клинического значения. Развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении с последующей отменой наблюдалось только у 1 пациента среди всех клинических исследований препарата. Отмечено небольшое увеличение уровня калия в сыворотке крови (в среднем на 0,1 ммоль/л) у пациентов, получавших кандесартан в виде монотерапии, однако оно редко имело клиническое значение. У 1 пациента с застойной сердечной недостаточностью наблюдалась выраженная гиперкалиемия (калий сыворотки - 7,5 ммоль/л), потребовавшая отмены препарата, однако этот больной параллельно получал спиронолактон. Повышение уровня печеночных ферментов выявлено у 5 пациентов, билирубина - у 2 [7-10]. Заключение Алгоритм выбора препарата для лечения АГ направлен на поддержание целевых цифр АД, достижение протек- тивного эффекта в отношении органов-мишеней, предотвращение осложнений и улучшение прогноза жизни больных АГ. Длительное время препараты БРА рассматривались врачами как резервные средства, назначаемые только в случае плохой переносимости ИАПФ. Существовало еще два важных препятствия для более широкого применения БРА в клинической практике: меньшая доказательная база БРА по сравнению с ИАПФ, а также более высокая стоимость лечения БРА по сравнению с ИАПФ. В статье представлен алгоритм выбора оптимального гипотензивного препарата, а также приведена доказательная база эффективности и безопасности препарата кандесартан, который обладает хорошим дозозависимым антигипертензивным эффектом у всех категорий больных АГ и может быть рекомендован для более широкого клинического использования.

About the authors

V. S Zadionchenko

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: z7vladimir@bk.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. G Shekhyan

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: grant.shekhyan@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Yalymov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ayalymov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. M Shchikota

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexmschikota@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files