Aspects of angiotensin receptor blockers use in hypertensive patients (focused on candesartan)

Full Text

Ведение пациентов с артериальной гипертензией (АГ) было и остается актуальной проблемой в медицине. Несмотря на существенные достижения последних десятилетий, направленные на первичную профилактику и разработку оптимального алгоритма ведения больных АГ, внедрение большого количества новых представителей различных классов антигипертензивных препаратов (АГП), эффективное лечение получают только 53,5% женщин и 41,4% мужчин, а с возрастом эти показатели достоверно уменьшаются [1]. К сожалению, большая часть больных АГ (80%) в нашей стране, согласно результатам исследования ПИФАГОР IV, принимают АГП по потребности [2]. В клинической практике врач сталкивается с проблемой выбора оптимального препарата, способного не только эффективно снижать артериальное давление (АД), но и обладать органопротективными свойствами. Немаловажное значение имеют кратность приема препарата и его переносимость, что оказывает влияние на приверженность пациента лечению. По данным того же фармакоэпидемиологического исследования, основной группой препаратов, назначаемых больным для лечения АГ, являются ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - 38,5%: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - 27,8% и блокаторы рецепторов ангиотензина ΙΙ (БРА) - 10,7%. При этом по сравнению с 2008 г. доля БРА увеличилась почти в 3 раза [2]. БРА снижают активность РААС посредством воздействия на уровне рецепторов ангиотензина ΙΙ (АТ-рецепторов). Препараты из этой группы, блокируя АТ1-рецепторы, приводят к вазодилатации, уменьшению выработки альдостерона и катехоламинов, синтеза эндотелина-1, задержки натрия и воды, пролиферации клеток. БРА прочно связываются с АТ1-рецепторами с последующей медленной диссоциацией, обеспечивая плавный продолжительный эффект. Они реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции - частота гипотонии составляет менее 1%. У БРА менее выражен эффект первой дозы (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки) и не фиксируется синдром отмены. Дополнительные свойства БРА связаны со стимуляцией АТ2-рецепторов. Активация АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. В отличие от ИАПФ прием БРА не сопровождается появлением кашля за счет отсутствия влияния на метаболизм кининов. Согласно результатам разных плацебо-контролируемых клинических исследований, частота развития кашля на фоне приема БРА составляет от 1 до 4,6%. Другие побочные эффекты, такие как ангионевротический отек, кожные проявления, не превышают 1%. Клинически значимая задержка калия на фоне приема БРА развивается редко [3, 4]. Еще одним преимуществом БРА является отсутствие необходимости коррекции дозы при снижении скорости клубочковой фильтрации. Противопоказаниями для назначения данных препаратов являются беременность, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий. Благодаря механизму действия и высокой клинической эффективности данная группа препаратов вошла в стандарты лечения больных не только АГ, но и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), хронической болезнью почек (ХБП). Согласно рекомендациям по лечению больных АГ, БРА относятся к одной из 5 групп препаратов, которые можно использовать в качестве стартовой и поддерживающей терапии. Высокая антигипертензивная эффективность, органопротекция, способность снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) подтверждены результатами многочисленных исследований. При выборе препарата для коррекции АД необходимо учитывать наличие у пациента факторов риска, поражения органов-мишеней, сопутствующей патологии и социально-экономические факторы. В табл. 1 представлены рекомендации по выбору АГП в разных клинических ситуациях [5]. Как видно из табл. 1, БРА относятся к препаратам выбора у больных АГ с различной сопутствующей патологией. Данный класс включает 8 лекарственных средств. Все препараты имеют общий механизм действия, но уникальные фармакологические свойства, различия во взаимодействии с рецепторами определяют разную клиническую эффективность отдельных представителей. Одним из БРА с обширной доказательной базой при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), в том числе при АГ, является кандесартана цилексетил. Кандесартан по химической структуре относится к бифениловым производным тетразола и представляет собой высокоселективный блокатор АТ1-рецепторов длительного действия. При всасывании из желудочно-кишечного тракта гидролизуется до активного вещества кандесартана. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь достигается через 3-4 ч. При увеличении дозы концентрация в плазме крови возрастает линейно. Характеризуется высокой связью с белками плазмы крови. Фармакокинетические параметры препарата не зависят от возраста, пола пациента и приема пищи. Препарат в основном выводится из организма почками. Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии изофермента CYP2C9 с образованием неактивного производного. При тяжелом нарушении функции почек со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2 рекомендуемая доза составляет 4 мг. Увеличение дозы препарата до 12 мг/сут у данной категории больных приводит к существенному его накоплению в крови и возможному развитию побочных эффектов. При нарушении функции печени кандесартан в дозе до 12 мг/сут считается безопасным [6-8]. Основные фармакологические свойства кандесартана представлены в табл. 2 [9]. Особенностью кандесартана являются высокая селективность к АТ1-рецепторам, которая составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (более 1000:1), и низкая степень диссоциации с ними. Сила связывания АТ1-блокаторов убывает в следующей последовательности: кандесартан - ЕХР-3174 - ирбесартан - лозартан. Медленная диссоциация препарата позволяет кандесартану накапливаться в среде и повторно связываться с АТ1-рецепторами (рис. 1) [10]. Высокая селективность и низкая степень диссоциации с АТ1-рецепторами объясняют более выраженное и длительное антигипертензивное действие кандесартана по сравнению с рядом других БРА. Кандесартан - один из немногих АГП, который не только эффективно снижает АД, но и имеет доказательства профилактического влияния на развитие гипертензии. В исследовании TROPHY с участием 772 пациентов с предгипертензией (по классификации уровней АД, систолическое АД - САД 130-139 мм рт. ст. и/или диастолическое АД - ДАД 85-89 мм рт. ст.) оценивалось влияние препарата на риск развития АГ. Продолжительность терапии составила 2 года, затем в течение еще 2 лет продолжалось наблюдение за пациентами без приема препарата. К завершению периода активного лечения риск развития АГ был на 66,3% ниже на фоне приема кандесартана. К 4-му году наблюдения сохранялись достоверные различия в риске развития АГ между группами кандесартана и плацебо. АГ появилась у 208 больных из группы кандесартана и у 240 - из группы плацебо. Риск развития АГ был ниже на 15,6% (р=0,007) в группе кандесартана. Таким образом, кандесартан показал эффективность в профилактике развития АГ у больных предгипертензией [11]. Применение кандесартана у больных АГ в дозе от 4 до 32 мг/сут в виде монотерапии достоверно снижает САД на 6-17 мм рт. ст., ДАД - 4-10 мм рт. ст. Фармакологические свойства кандесартана обеспечивают равномерный регресс АД на протяжении 1 сут. Действие препарата сохраняется даже при пропуске приема очередной дозы. У 312 больных АГ кандесартан назначался в дозе 8 и 16 мг/сут в монотерапии и сочетании с 12,5 мг гидрохлоротиазида (ГХТ). После 48-часового перерыва в приеме препарата по данным суточного мониторирования АД (СМАД) не отмечалось значимого повышения АД [12, 13]. Клинические исследования показали, что эффекты препарата не зависят от пола, возраста, наличия сахарного диабета (СД) и/или ожирения. Кандесартан характеризуется хорошей переносимостью. Частота развития побочных эффектов при его применении сопоставима с группой плацебо. В исследовании ACTION с участием 6455 пациентов с изолированной систолической АГ препарат назначался к уже проводимому лечению. На фоне монотерапии кандесартаном САД и ДАД снижались на 17,0/4,4 мм рт. ст. соответственно. Добавление кандесартана к уже проводимой терапии способствовало дополнительному снижению АД, и результат не зависел от исходно назначенного препарата. Отмечалась следующая степень снижения АД при добавлении кандесартана: к диуретику - на 17,7/5,1 мм рт. ст.; к b-адреноблокатору (b-АБ) - на 14,0/4,8 мм рт. ст.; к ИАПФ - на 13,4/4,3 мм рт. ст., к a-адреноблокатору - на 11,6/4,5 мм рт. ст. В исследовании не было выявлено зависимости эффекта кандесартана от возраста, пола и расы [14]. В одном из открытых исследований кандесартан показал лучший контроль над утренними подъемами АД у больных с повышенным АД (>135/85 мм рт. ст.), чем амлодипин и ряд других БРА. Кроме этого, прием кандесартана приводил к уменьшению частоты сердечных сокращений [15]. В исследовании J-TOP изучалась взаимосвязь между поражением органов-мишеней при АГ и суточным ритмом АД. Участники исследования (450 больных) были распределены в 3 группы в зависимости от суточного ритма повышения АД - утренней, вечерней и смешанной АГ. Также оценивалась эффективность кандесартана в зависимости от режима приема препарата - в утренние или вечерние часы. Период наблюдения составил 6 мес. К завершению исследования более существенное уменьшение протеинурии отмечалось при вечернем приеме кандесартана по сравнению с утренним режимом на 45,7 и 34,5% соответственно. Анализ результатов в группах с различным суточным ритмом АД показал, что действие кандесартана более выражено при приеме препарата в вечернее время у больных утренней АГ. Межгрупповые различия носили достоверный характер (p=0,02) [16]. Кандесартан не уступает по антигипертензивной эффективности и представителям других классов препаратов. Так, в исследовании CASE-J кандесартан показал сопоставимые антигипертензивную эффективность, влияние на общую смертность, риск сердечно-сосудистых событий с амлодипином у больных АГ высокого риска ССО. В отличие от амлодипина кандесартан способствовал достоверному снижению риска СД на 36% [17]. Отличий в контроле АД на фоне длительного применения препаратов в течение 3 лет выявлено не было. Однако кандесартан продолжал достоверно снижать риск развития СД на 29% [18]. Кардиопротективное действие препаратов, выразившееся в уменьшении массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), было сопоставимым. Но только терапия кандесартаном приводила к снижению дисперсии интервала QT [19]. C учетом имеющихся в литературе данных о том, что увеличение дисперсии интервала QT у пациентов с АГ без ишемической болезни сердца (ИБС) связано с начальными признаками сердечной недостаточности по показателям трансмитрального и внелегочного кровотока и увеличением вероятности развития нарушений ритма, применение кандесартана у больных АГ может приводить к снижению риска ХСН и внезапной смерти [20, 21]. Результаты исследования CASE-J имеют большое значение при выборе АГП у лиц с АГ с метаболическими нарушениями. Установлено, что сочетание АГ с метаболическими нарушениями неуклонно растет. По данным исследования Health Search Database, 40% больных АГ имеют три дополнительных фактора риска в сравнении с 29% больных АГ, обследованных 3 годами ранее. При СД типа 2 без АГ риск развития ИБС и мозгового инсульта (МИ) повышается в 2-3 раза, ХПН - в 15-20 раз, полной потери зрения - в 10-20 раз, а с присоединением АГ риск этих осложнений дополнительно возрастает в 2-3 раза [22, 23]. Поэтому назначение кандесартана с доказанным влиянием на уменьшение риска развития СД является приоритетным у пациентов с АГ с метаболическими нарушениями. В исследовании SCOPE кандесартан назначался 4964 лицам с АГ в возрасте старше 70 лет в дозе 8-16 мг/сут. Прием препарата приводил к достоверному снижению риска нефатальных инсультов с более выраженной динамикой показателя у больных изолированной систолической АГ на 42% (р=0,041), риска развития новых случаев СД - на 20% (р=0,083) и риска развития сосудистой деменции - на 11%. Длительный прием препарата благоприятно воздействовал на когнитивные функции: наблюдалось улучшение внимания, кратковременной памяти, отмечалась тенденция к увеличению скорости запоминания. Эффективность кандесартана была выше в группе больных без исходной гипотензивной терапии: отмечалось достоверное снижение риска всех ССО, сердечно-сосудистой и общей смертности [24, 25]. В другом многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании CATCH подтверждены кардиопротективные свойства кандесартана у пациентов с АГ и эхокардиографическими признаками гипертрофии ЛЖ. Эффективность кандесартана в дозе 6-16 мг/сут сравнивалась с эналаприлом в дозе 10-20 мг/сут, при необходимости добавлялся ГХТ. К завершению исследования отмечалось достоверное уменьшение массы миокарда ЛЖ по данным эхокардиографии в обеих группах наблюдения. При этом нормализация массы миокарда ЛЖ наблюдалась у большего числа пациентов, принимавших кандесартан, чем эналаприл (36,3 и 28,6% соответственно). Несмотря на сопоставимое действие ИАПФ и БРА на гипертрофию ЛЖ, кандесартан лучше переносился, не вызывая развития кашля [26]. В исследовании ALPINE больные впервые выявленной АГ были рандомизированы в 2 группы: 1-я - получала ГХТ, при необходимости к терапии добавляли атенолол; 2-я - кандесартан, по показаниям в сочетании с фелодипином. Антигипертензивное действие и переносимость разных схем терапии оказались сопоставимыми. Однако прием кандесартана приводил к достоверному снижению риска развития СД (р=0,03) и в отличие от ГХТ не оказывал негативного влияния на показатели липидного спектра крови [27]. В многоцентровом контролируемом исследовании HIJ-CREATE у больных с ИБС и АГ комбинация кандесартана и амлодипина способствовала снижению риска ССО на 38% и была более эффективной, чем сочетание кандесартана с другими антагонистами кальция (АК) [28]. В исследовании SARA с участием 276 больных АГ, из которых 141 пациент имел проявления метаболического синдрома, оценивалась динамика гипертрофии ЛЖ по электрокардиографическим критериям (корнельскому произведению и индексу Соколова-Лайона) на фоне применения кандесартана. Максимальное уменьшение выраженности признаков гипертрофии миокарда отмечалось именно у больных АГ с метаболическими нарушениями [29]. Комбинация кандесартана с ГХТ позволяет усилить антигипертензивное действие и сохранить хорошую переносимость лечения. В рандомизированном исследовании было показано, что монотерапия кандесартаном с увеличением дозы препарата до 32 мг/сут приводит к снижению АД на 6,1/5,6 мм рт. ст., комбинация кандесартана 32 мг и ГХТ 12,5 мг/сут - на 13,0/8,8 мм рт. ст. и комбинация кандесартана 32 мг и ГХТ 25 мг/сут - на 15,5/10,0 мм рт. ст. [30]. В исследовании CHILI Triple T у больных неконтролируемой АГ с дополнительными факторами риска оценивали эффективность монотерапии кандесартана в максимальной дозе и его комбинации с диуретиком. Комбинированная терапия кандесартаном в дозе 16 мг/сут и ГХТ 12,5 мг/сут и монотерапия кандесартаном в дозе 32 мг/сут эффективно снижали АД на -28,5±13,8/-14,2±9,4 и -29,73±15,3/-14,1±9,6 мм рт. ст. соответственно. Частота развития побочных эффектов в группах не отличалась и составила 0,8% на фоне комбинированной терапии и 1,2% - на фоне высоких доз кандесартана [31]. Эффективность и переносимость максимальной рекомендованной дозы препарата оценивались и в другом открытом исследовании с участием больных АГ II стадии. Монотерапия позволила нормализовать АД у 53,2% больных, комбинированная терапия с добавлением ГХТ - у 70,6%. Переносимость максимальной дозы кандесартана была хорошей [32]. Органопротективное действие кандесартана не ограничивается влиянием на процессы ремоделирования ЛЖ. Наряду с системным антигипертензивным действием БРА обладают нефропротективным эффектом как за счет торможения продукции медиаторов почечного повреждения на уровне клубочков, канальцев и интерстиция, так и за счет снижения внутриклубочковой гипертензии. ИАПФ или БРА относятся к препаратам выбора у пациентов с АГ и ХБП. Согласно результатам контролируемых исследований, у больных диабетической и недиабетическими нефропатиями препараты из данных групп достоверно снижают риск развития терминальной почечной недостаточности. Антипротеинурическое и нефропротективное действие ИАПФ и БРА проявляется на разных стадиях ХБП. Оптимальная доза препаратов определяется путем титрации с учетом уровня альбуминурии/протеинурии и может достигать максимальной [33, 34]. Нефропротективное действие кандесартана у больных АГ и СД типа 2 и без него изучалось в ряде исследований. Кандесартан показал сопоставимое с лизиноприлом, трандолаприлом и периндоприлом антигипертензивное и антипротеинурическое действие [35]. Итоги исследования SMART показали наличие у кандесартана дозозависимого антипротеинурического эффекта. При этом прием дозы препарата, превышающей рекомендуемую максимальную, оказался относительно безопасным [36]. Кандесартан в дозе 16 мг 1 раз в день в исследовании CALM у больных АГ и СД типа 2 показал сопоставимую антигипертензивную и антипротеинурическую эффективность с лизиноприлом в дозе 20 мг 1 раз в день. Комбинированное лечение обоими препаратами хорошо переносилось и было достоверно более эффективным и в снижении АД, и в уменьшении соотношения альбумин/креатинин [37]. В 2011 г. опубликованы результаты исследования с участием 36 пациентов с ИБС, подтверждающие антиатеросклеротическое действие кандесартана. Больные были рандомизированы в 2 группы: 1-я - получала комбинацию аторвастатина и кандесартана, 2-я - монотерапию аторвастатином. По показателям липидного обмена, уровню С-реактивного белка группы исходно были сопоставимы. Оценивалась общая площадь поражения сосудистой стенки коронарных артерий и нисходящего отдела грудной аорты с помощью результатов компьютерной томографии. Через 2 года терапии общая площадь поражения ствола левой коронарной артерии, проксимальной части правой коронарной артерии и нисходящего отдела грудной аорты достоверно увеличилась в группе аторвастатина в отличие от группы, принимавшей комбинацию с кандесартаном: 1,3±2,4/0,9±3,5 мм (р=0,095); 0,6±2,5/1,6±1,6 мм (р=0,005); 28,6±25,5/3,6±23,1 мм (р=0,004) соответственно [38]. Как видно из краткого обзора, эффективность кандесартана у больных АГ неоспоримо доказана. Однако в клинической практике врач находится перед трудным выбором конкретного представителя данной группы препаратов. Поэтому так важны результаты сравнительных исследований различных БРА с участием кандесартана. При анализе данных плацебо-контролируемого исследования установлено, что кандесартан в дозе 16 мг более значимо снижает уровень САД через 36 ч после однократного приема по сравнению с лозартаном в дозе 100 мг. Различия в динамике показателя между группами оказались статистически достоверными (рис. 2) [39]. По сравнению с другими представителями БРА кандесартан также показал более выраженное дозозависимое антигипертензивное действие (рис. 3) [40]. Метаанализ 12 рандомизированных исследований с участием 3644 больных показал более высокую антигипертензивную эффективность кандесартана по сравнению с лозартаном, что отразилось в дополнительном снижении САД и ДАД на 2,97 и 1,79 мм рт. ст. соответственно. Доля больных, достигших целевого контроля АД, была больше в группе кандесартана. Кроме этого, в группе кандесартана регистрировалось меньше серьезных побочных эффектов [41]. Согласно данным многоцентрового исследования кандесартан в дозе 8 мг/сут, назначаемый после отмены лозартана, валсартана, телмисартана или олмесартана в средних терапевтических дозах, способствовал дополнительному снижению утреннего АД на 10,1/4,4 мм рт. ст., офисного - на 13,1/6,2 мм рт. ст. При этом на фоне приема кандесартана у 42% больных была достигнута нормализация утреннего АД, у 64,3% - офисного [42]. Интересными представляются итоги обработки данных Шведского национального регистра за период с 1999 по 2007 г. Проанализированы 14 100 пациентов с диагнозом АГ, которые получали лозартан (n=6771) или кандесартан (n=7329). Антигипертензивная эффективность препаратов оказалась сопоставимой (рис. 4.). Пациенты из группы лозартана не только значительно чаще (31,4% случаев) прекращали лечение по сравнению с пациентами группы кандесартана (27,5%; р<0,0001), но и достоверно чаще переводились на прием другого препарата, влияющего на РААС, по сравнению с группой кандесартана (13,9% против 10,8%; р<0,0001). Кандесартан по сравнению с лозартаном способствовал достоверному снижению риска всех ССО, ХСН, нарушений ритма сердца и заболеваний периферических артерий (табл. 3) [43]. Лечение кандесартаном по сравнению с лозартаном достоверно уменьшало риск развития ССО и смерти от них на 14,4%, и это не зависело от степени снижения АД. Полученные результаты можно объяснить фармакологическими особенностями кандесартана [44]. Таким образом, кандесартан является эффективным антигипертензивным средством с доказанными органопротективными свойствами и положительным влиянием на прогноз у пациентов с АГ. Плавное продолжительное гипотензивное действие препарата, однократный прием, отсутствие синдрома отмены, хорошая переносимость без развития серьезных нежелательных явлений даже при приеме максимальных доз препарата обусловлены уникальными фармакологическими особенностями кандесартана и будут способствовать повышению приверженности пациентов лечению. Кандесартан может быть препаратом 1-й линии не только у больных АГ без сопутствующей патологии, но и у пациентов с предгипертензией, а также при сочетании АГ с метаболическими нарушениями, ХБП, ИБС, ХСН. Высокая степень селективности в отношении АТ1-рецепторов, хорошая биодоступность, длительность действия кандесартана определяют как большую клиническую эффективность, так и более значимое влияние на прогноз по сравнению с другими представителями БРА. На сегодняшний день существенное значение при выборе препарата имеет экономический фактор. Поэтому представляется актуальным наличие на фармакологическом рынке доступных и эффективных лекарственных средств. Одним из таких препаратов в нашей стране является кандесартан под названием Гипосарт (производитель - фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша), биоэквивалентность которого оригинальному препарату была доказана в исследовании с участием 18 добровольцев (рис. 5).

About the authors

A. G Evdokimova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Aevdokimova@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Kovalenko

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. V Evdokimov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

K. I Tebloev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. G Lobanova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files