Besplodie neyasnogo geneza: nekotorye aspekty diagnostiki i lecheniya

全文:

В соответствии с международным демографическим словарем ООН под плодовитостью подразумевают способность человека к воспроизводству [1]. Миллионы супружеских пар во всех частях света страдают бесплодием. Помимо социальных и экономических последствий бесплодие оказывает серьезное влияние на личные взаимоотношения супругов, на их душевное и физическое здоровье. Поэтому бесплодие является состоянием, которое врач должен расценивать как заболевание и лечить, чтобы восстановить способность супругов иметь детей. Сложность биологической роли женского организма в воспроизводстве потомства обусловливает многообразие причин бесплодия. Среди форм бесплодия согласно классификации ВОЗ выделено так называемое “необъяснимое” бесплодие или бесплодие неясного генеза, при котором отсутствуют видимые объективные причины, приведшие к нарушению репродуктивной функции [2]. Эти пациентки имеют регулярный менструальный овуляторный цикл, проходимые маточные трубы, фертильную сперму мужа, положительный посткоитальный тест, у этих больных при лапароскопии исключена патология органов малого таза. Частота необъяснимого бесплодия колеблется в довольно широких пределах - от 0,1 до 25% [1-3], что связано с методологическими подходами при обследовании бесплодной пары, технической оснащенностью клиники и лаборатории, квалификацией врача. При полном выполнении алгоритма обследования больных с бесплодием с анализом анамнеза, наследственности, тестов функциональной диагностики, состояния психоэмоциональной сферы, обязательным проведением лапароскопии, гистероскопии, исследования уровня пролактина, тестостерона в крови, спермы мужа, посткоитального теста, УЗИ-исследования частота необъяснимого бесплодия, как правило, не высока и составляет в среднем 2,5%. Одним из возможных факторов бесплодия у женщин данной группы могут быть нарушения процессов нидации и имплантации бластоцисты. В связи с этим представляет интерес изучение состояния эндометрия в имплантационный период, так как от состояния эндометрия в определенной степени зависят необходимые процессы в реализации функции воспроизводства [4]. Целью настоящего исследование явилась оценка состояния эндометрия у женщин с бесплодием неясного генеза. Из 1100 женщин с бесплодием, прошедших обследование в НЦАГиП РАМН, было отобрано 84 (7,6%) женщины в возрасте от 25 до 36 лет, которые имели регулярный менструальный овуляторный цикл, проходимые маточные трубы, фертильную сперму мужа, положительный посткоитальный тест, при лапароскопии исключена патология органов малого таза. Длительность бесплодия в среднем составила 7,5±1,4 года, у большинства женщин (74%) было первичное бесплодие, у 26% больных - вторичное. Всем больным проведено исследование гонадотропных гормонов, пролактина, эстрадиола, прогестерона в динамике меструального цикла. На 6-8-й постовуляторные дни цикла произведены гистероскопия с использованием гистероскопа фирмы "Storz", диагностическое выскабливание и исследование эндометрия с гистологической оценкой по Noyes и соавт. [5], гистохимическими методами с определением содержания и распределения гликогена, гликопротеинов и кислых мукополисахаридов (КМПС) [6]. Гонадотропную функцию гипофиза у обследованных больных оценивали по концентрации ЛГ, ФСГ и пролактина в крови. Базальная и циклическая секреции ЛГ и ФСГ не отличались от нормативных показателей. Уровень ЛГ у пациенток с бесплодием составлял в фолликулиновую фазу цикла 4-11 МЕ/л, периовуляторный период - 17-50 МЕ/л, в лютеиновую фазу - 2-8 МЕ/л. Концентрация ФСГ была 2-9, 8-30, 1,2-7 МЕ/л соответственно. Овуляторный пик ФСГ совпадал с овуляторным пиком ЛГ. Показатели концентрации этих гормонов характеризовались значительной вариабельностью, коэффциент вариации составил 68%. Полученные данные свидетельствуют об устойчивости функциональных связей, обеспечивающих сохранение овуляции у больных данной группы. В то же время нормальная продукция гормонов, видимо, не является гарантией активности системы, оптимальной для наступления беременности [7]. Вследствие многокомпонентности репродуктивной системы постоянное поддержание синхронности всех процессов, обеспечивающих ее функциональную целостность, представляется затруднительным. Уровень пролактина в плазме крови у пациенток с бесплодием неясного генеза в фолликулиновую фазу цикла составил 424 МЕ/л (доверительные интервалы - ДИ - от 300 до 500 МЕ/л), а в лютеиновую соответствовал 454 МЕ/л (ДИ от 262 до 510 МЕ/л), что достоверно выше (р<0,05) по сравнению с параметрами фертильных женщин, хотя они находятся в пределах нормы (до 500 МЕ/л). У фертильных женщин уровень пролактина в фолликулиновую фазу цикла несколько ниже и составляет 236 МЕ/л, в лютеиновую фазу цикла - 273 (ДИ 190-512 МЕ/л). Анализ функции яичников, по данным гормональных исследований, показал, что у всех больных ритм секреции эстрадиола и прогестерона был сохранен. Средняя базальная секреция эстрадиола у больных с бесплодием неясного генеза была несколько ниже (229,3 пмоль/л, ДИ 111-420 пмоль/л), чем у фертильных женщин (280,7 пмоль/л, с ДИ 220-430 пмоль/л), но эти различия статистически недостоверны (р>0,05). Оценить роль более низкой концентрации эстрадиола у больных с бесплодием достаточно трудно, так как и для женщин с сохраненной генеративной функцией характерны очень вариабельные показатели содержания эстрадиола в крови в течение менструального цикла. Вероятно, функция гипофизарно-яичниковой системы запрограммирована соответственно определенному коду, который характерен для каждого индивидуума. Ритм секреции прогестерона в течение менструального цикла у обследованных больных сходен с таковым у фертильных женщин. У всех больных выявлен овуляторный менструальный цикл, уровень прогестерона более 13,5 пмоль/л, с увеличением концентрации прогестерона на 6-8-й постовуляторные дни цикла до 34 пмоль/л (25-42,4 пмоль/л), что указывает на полноценную функцию желтого тела. Вместе с тем следует отметить, что при сравнении средних значений содержания прогестерона в крови во 2-ю фазу менструального цикла у больных с бесплодием неясного генеза выявлен их более низкий уровень, чем у фертильных женщшин, но эти различия статистически недостоверны. Можно думать, что более низкая концентрация прогестерона у женщин с бесплодием неясного генеза отражает, видимо, нарушение того оптимального баланса стероидных гормонов, который обеспечивает готовность репродуктивной системы к реализации генеративной функции. При проведении гистероскопии у 57 (67,9%) пациенток исследуемой группы была нормальная гистероскопическая картина, а у 27 (32,1%) больных были выявлены различные патологические изменения в эндометрии: полипы - у 15,5%, гиперплазия базального слоя эндометрия - у 9,5%, хронический эндометрит - у 2,4%, остатки костной ткани - у 1,2%. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения гистероскопии у больных с бесплодием неясного генеза. Данные гистероскопического исследования указывают на большую точность и информативность этого метода по сравнению с гистеросальпингографией, так как, по данным гистеросальпингографии, внутриматочной патологии обнаружено не было ни у одной пациентки исследуемой группы. Аналогичные результаты были получены в ранее проведенных исследованиях [8]. Гистологическое исследование биоптатов эндометрия выявило патологические изменения у 31 (36,9%) женщины: полноценная секреция эндометрия в сочетании с полипами - у 16,7%, с очаговой гиперплазией эндометрия базального слоя - у 3,6%, с признаками хронического эндометрита - у 2,4%. Неполноценная секреторная трансформация эндометрия была отмечена у 9,5% женщин, в сочетании с полипами - у 1,2%, с гиперплазией базального слоя - у 3,6%. У остальных 53 (63,1%) женщин эндометрий соответствовал полноценной секреторной трансформации. Частота совпадений диагнозов при гистероскопическом и гистологическом исследовании эндометрия довольно высока и составляет 90,4%, что согласуется с данными других исследователей [8]. Наше мнение согласуется с данными ряда исследователей о целесообразности проведения гистероскопии и диагностического выскабливания эндометрия и его исследования у женщин с регулярным менструальным овуляторным циклом. Исследование эндометрия на 6-8-й постовуляторные дни позволяет охарактеризовать состояние слизистой тела матки в период максимальной активности желтого тела [5, 9]. При достаточно высоком уровне овариальных гормонов в плазме крови у женщин с регулярным менструальным овуляторным циклом почти в 30% случаев выявлены неполноценная секреторная трансформация, гиперплазия и полипы эндометрия. В литературе широко обсуждается вопрос об особенностях гормональных взаимоотношений при различных патологических состояниях эндометрия у больных с бесплодием и регулярным менструальным циклом. В этой связи мы провели корреляционный анализ между показателями содержания эстрадиола, прогестерона, соотношений эстрадиол/прогестерон, ЛГ/ФСГ и гистологической картиной эндометрия. В результате проведенного исследования не обнаружено прямой корреляционной зависимости между этими параметрами (коэффициент корреляции менее 0,3 при р<0,05). Идентичные показатели содержания гормонов, одинаковая частота вариабельности этих показателей при таких состояниях, как полноценная секреция эндометрия и отставание созревания его, гиперплазия базального слоя эндометрия, полипы, свидетельствуют о том, что существует многообразие факторов, влияющих на морфологические изменения эндометрия, до настоящего времени до конца не изученных. Возможно, это является особенностью рецепции эндометрия у больных с бесплодием, изменением содержания циклических нуклеотидов, особенностью клеточного иммунитета в слизистой тела матки, о чем свидетельствуют исследования последних лет [1, 4, 7]. Эндометрий представляет собой метаболически активную ткань. Процессы, происходящие в эндометрии, направлены на создание оптимальных условий для имплантации и развития бластоцисты [6, 9]. В результате гистохимического исследования эндометрия обнаружено уменьшение содержания гликогена, гликопротеинов и КМПС в клетках эпителия и секрете маточных желез эндометрия у 31,3% обследованных пациенток. Поскольку синтез углеводов в эндометрии находится под двояким влиянием эстрогенов и прогестерона, уменьшение содержания гликогена, гликопротеинов, КМПС в эндометрии у женщин с бесплодием, видимо, можно объяснить изменением чувствительности рецепторов клеток эндометрия к определенному уровню овариальных гормонов или нарушением соотношения между уровнем эстрадиола и прогестерона в крови [7]. Таким образом, данные исследования эндометрия в имплантационный период менструального цикла у женщин с необъяснимым бесплодием свидетельствуют о достаточно высокой частоте патологических изменений при гистероскопическом и гистологическом исследовании слизистой оболочки. Данные гистохимического изучения эндометрия свидетельствуют о наличии патологических сдвигов в метаболических процессах, происходящих в ткани. Причем эти изменения формируются при нормальном уровне ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона в крови, хотя отмечается некоторая тенденция к повышению уровня пролактина, снижению овуляторнорго пика эстрадиола и снижению уровня прогестерона во 2-ю фазу менструального цикла у женщин с бесплодием неясного генеза по сравнению с фертильными женщинами, хотя эти различия статистически незначимы. Выявленные морфологические и функциональные патологические изменения в эндометрии у 31 больной с бесплодием неясного генеза послужили основанием для назначения данным больным комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (нон-овлон, тризистон, триквилар и др.) или дуфастона по 20 мг в день с 16-го по 25-й дни в течение 4-6 циклов, с последующей стимуляцией овуляции клостилбегитом в течение 4-6 циклов по общепринятой схеме. Согласно данным литературы применение эстроген-гестагенных препаратов, дуфастона, клостилбегита у пациенток с бесплодием и регулярным менструальным циклом способствует нормализации гормональных соотношений, улучшению морфофункционального состояния эндометрия (повышение содержания гликогена, гликопротеинов, активации ферментов цикла Кребса в ткани) [7]. Это, очевидно, приводит к созданию необходимых для наступления беременности условий. В результате указанной терапии из 31 больной забеременели 12 (38,7%) женщин. Резюмируя анализ проведенного обследования и лечения женщин с бесплодием неясного генеза, можно сказать, что данная группа представляет собой весьма сложный контингент больных. Это прежде всего заключается в отсутствии у них явных причин нарушения репродуктивной функции. При тщательном и углубленном обследовании этих пациенток выявляется целый ряд нарушений в состоянии отдельных звеньев репродуктивной системы как функционального, так и морфологического характера. И одним из факторов, приводящих к нарушению репродуктивной функции у женщин с регулярным менструальным циклом при исключении других причин бесплодия, по-видимому, являются патологические отклонения в состоянии эндометрия, что необходимо учитывать при лечении больных этой группы, проведении у них программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона в матку. Целесообразно назначение различных гормональных препаратов (комбинированных эстроген-гестагенных, “чистых” гестагенов - дуфастон, утрожестан и др.) при подготовке больных этой группы к программе ЭКО и переносу эмбриона, что, очевидно, позволит повысить эффективность терапии бесплодия. Многофакторность необъяснимого бесплодия обусловливает проведение комплексной, поэтапной и индивидуально подобранной терапии, ведущей к восстановлению репродуктивной функции у значительного числа больных.

作者简介

T Fedorova

参考

补充文件