Rol' molekulyarno-geneticheskikh issledovaniy v prognozirovanii i profilaktike tromboticheskikh oslozhneniy pri beremennosti

全文:

Молекулярная диагностика и раннее выявление различных заболеваний являются актуальными и перспективными направлениями современной медицины и играют важную роль в своевременном планировании и проведении соответствующих лечебно-профилактических мероприятий. Исследование молекулярно-генетических причин венозных тромбозов обусловлено существующей на сегодняшний день концепцией о многофакторном характере тромбозов, предполагающем наличие несколько эндогенных, генетически обусловленных факторов, которые в отдельности и/или при совместном взаимодействии приводят к развитию болезни [1]. При этом немаловажную роль также играют экзогенные, приобретенные факторы риска, провоцирующие развитие патологических изменений в тромбоцитарно-сосудистом, коагуляционном и фибринолитическом звеньях свертывающей системы крови. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что в различных популяциях существуют разные комбинации генетических факторов, неодинаково влияющих на формирование клинических проявлений болезней. В этой связи особый интерес представляет явление аллельного полиморфизма, которое присуще большинству генов. В отличие от точечных мутаций, возникающих у любого индивида, для полиморфизма характерно наличие таких аллельных вариантов генов, которые возникли достаточно давно (десятки тысяч лет назад) в отдельных семьях, а затем распространились в популяции. В настоящее время установлено несколько десятков генетических вариантов, наличие в организме которых связано с развитием гиперкоагуляции и/или венозных тромбозов [2, 3]. С середины 90-х годов ХХ века, наряду с открытием наиболее распространенных форм наследственных тромбофилий (мутации в генах V и II факторов свертывающей системы крови – F-V-Лейден и F-II-20210G-A и метилентетрагидрофолат с мутацией F-V-L. Взаимосвязь F-II-20210G-A-редуктазы-MTHFR), активно ведутся исследования, направленные на выявление их роли в структуре тромботических осложнений беременности, репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и др. Целесообразность молекулярно-генетической диагностики у беременных с тромботическими осложнениями диктуется необходимостью установления патогенетических связей между наличием определенных генетических факторов риска и особенностями клинического течения и прогнозирования тромботического процесса. В табл. 1 показаны мутации генов, обусловливающие наследственную предрасположенность к тромботическим осложнениям и невынашиваниям беременности. Как видно, наличие мутации Лейден (F-V-L) приводит к формированию феномена резистентности к активированному протеину С (APCR), который играет важную роль в препятствии тромбообразования в неповрежденных сосудах. Являясь естественным антикоагулянтом, протеин С ограничивает излишнее тромбообразование в антикоагуляционном каскаде свертывания крови. Замена аргинина на глутамин в структуре V фактора делает его устойчивым к действию АРС, и в организме возникают условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса и развитию тромбоза. Наличие гетерозиготного носительства мутации Лейден у беременных повышает риск развития тромбоза в 7–16 раз (табл. 2). У гомозиготных по данной мутации беременных риск тромбоза увеличивается до 40 раз [4, 5]. При сочетании (F-V-L) с мутацией G20210A гена протромбина (Ф-II-20210G-A) беременные имеют еще более высокий тромботический риск. Относительный риск венозного тромбоза при сочетании (F-V-L) с носительством дефицита протеина С (АТ-III) или протеина S также более высокий, чем при носительстве любого из этих факторов в отдельности. Установлено, что мутация (F-V-L) повышает вероятность развития таких осложнений беременности, как задержка развития и гибель плода, гестозы, фетоплацентарная недостаточность и др. Выявлено, что риск внутриутробной смерти плода у беременных с F-V-L повышается в 3,6 раза. Этот же риск возрастал до 14,3 раза, если у беременной дополнительно присутствовала другая генетическая аномалия [6]. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на аденин в позиции 20210. При наличии данной мутации повышается содержание протромбина в крови. Наиболее высокий риск (100-кратное повышение) возникновения тромбозов у беременных обнаружен при сочетании F-II-20210G-A с мутацией F-V-L. Взаимосвязь F-II-20210G-A и осложнений беременности (фетоплацентарная недостаточность, задержка развития и внутриутробная гибель плода, гестозы) вариабельна в различных популяциях. Установлено, что генетические дефекты вне свертывающей системы крови также могут увеличивать риск тромбозов. Повреждение эндотелия сосудов при гипергомоцистеинемии ассоциируется с повышением риска венозного и артериального тромбозов. Мутация гена MTHFR C677T сопровождается повышением концентрации гомоцистеина в крови, особенно на фоне снижения фолатного статуса. Мутация MTHFR C677T ассоциируется с повышением риска тромбоза, однако точный механизм этого не установлен. В ряде исследований была подтверждена связь между этой мутацией и 3-кратным увеличением риска тяжелого гестоза. Подобным образом MTHFR C677T имеет значительную ассоциацию с отслойкой плаценты, задержкой внутриутробного развития и гибели плода [2]. Таким образом, исследование аллельных вариантов полиморфизма указанных генов у беременных c тромботическими осложнениями свидетельствует о том, что мутации F-V-L, F-II-20210G-A и MTHFR C677T обусловливают предрасположенность к тромбозам и ассоциируются с невынашиванием беременности, гестозами и другими ее осложнениями. Следует отметить, что наследственная недостаточность протеина С, протеина S и АТ-III встречается в популяциях с частотой не более 1% и, следовательно, имеют минимальный вклад в развитие тромботических осложнений и неблагоприятные исходы беременности. Оценка результатов молекулярно-генетического анализа, а также данных клинических и лабораторных методов исследования позволяет судить о степени реализации наследственной предрасположенности и выбрать оптимальную тактику профилактики и лечения тромботических осложнений беременности. Проведенные нами исследования позволили установить, что в Азербайджане у беременных с тромботическими осложнениями частота встречаемости F-V-L составляет 28,05% (85/303). У беременных контрольной группы эта мутация выявлена в 7,9% (6,76). Частота мутации F-II-20210G-A была значительно меньше частоты встречаемости F-V-L и составила 7,6% (23/202) против 2,6% (2/76) в контрольной группе. По частоте встречаемости MTHFR C677T беременные с тромботическими осложнениями (43,2%, 131/303) не отличались от здоровых беременных (42,1%, 32/76) без тромботических осложнений (p > 0,05). Для изучения ассоциации между указанными мутациями и тромботическими осложнениями беременности вычисляли степень риска OD (oddis ratio) с доверительными интервалами CI (confidence interval), которые составили для F-V-L – OD=4,45; 95% CI 1,9–10,86; для F-II-20210 – OD=3,44; 95% CI 0,70–13–19; для MTHFR C677T – OD=0,99; 95% CI 0,8–1,25. Полученные данные позволяют прийти к заключению, что F-V-L ассоциируется с почти 5-кратным увеличением риска тромбоза, а F-II-20210G-A – с повышением риска тромбоза в 3 раза. Учитывая многофакторность механизмов развития тромботических осложнений беременности, нами разработан метод оценки факторов риска и обоснования планируемой терапии. Беременным с высоким риском развития тромбозов проводили индивидуальную схему патогенетической профилактики тромботических осложнений с включением в терапию низкомолекулярных гепаринов, дезагрегантов, средств, способных корригировать дисфункции эндотелия. Таким образом, молекулярно-генетическое исследование позволяет не только оценивать степень индивидуального риска развития тромбозов и других осложнений беременности, но и разработать с учетом клинических лабораторных методов исследования и эффективную схему профилактики и лечения.

作者简介

Sh Shakhbazov

参考

补充文件