Vliyanie prolongirovannogo priema kombinirovannykh oral'nykh kontratseptivov s levonorgestrelom na sostoyanie endometriya

全文:

С тандартная схема приема ком- бинированных оральных кон- трацептивов (КОК) моделирует естественные циклы путем индук- ции периодических кровотечений от- мены, которых, впрочем, можно избе- жать, пропуская интервалы отмены гормонов (безгормональные интерва- лы), продолжающиеся 7 дней. Поэто- му применение схем с продленным циклом, предусматривающих прием КОК в течение 2, 3 или 6 мес с последу- ющим безгормональным интервалом продолжительностью 7 дней, позволя- ет уменьшить частоту менструально- подобных кровотечений, что привет- ствуется многими женщинами. Пози- тивным фактом для пользователей продленных циклов является и умень- шение количества жалоб, возникаю- щих в дни безгормонального интерва- ла, таких как головные боли, тазовые боли, метеоризм, масталгии, отеч- ность, изменение настроения [1]. Поэ- тому несмотря на высокую частоту развития нерегулярных кровотечений многие женщины предпочитают обычным схемам приема КОК с ин- тервалом в 4 нед, вызывающим перио- дические кровотечения, схемы с про- дленным циклом (пролонгированные режимы), обеспечивающие более вы- сокое качество жизни. Пролонгированные режимы обеспе- чивают и более надежную контрацеп- цию, поскольку непрерывный прием КОК позволяет предотвратить наступ- ление нежелательной беременности в случаях пропуска таблеток или при од- новременном приеме лекарственных средств, снижающих эффективность оральных контрацептивов. Отсрочка кровотечения отмены может умень- шить или устранить клинические про- явления, связанные с менструацией, например, меноррагию или дисмено- рею, и оказывает благоприятное влия- ние на течение таких заболеваний, как геморрагический диатез, эндометриоз, миома матки, синдром поликистозных яичников. Непрерывный прием КОК предотвращает циклические колеба- ния уровня этинилэстрадиола (ЭЭ) и прогестинов в сыворотке крови и, со- ответственно, циклические изменения метаболических показателей. Растущая популярность пролонги- рованных режимов обусловила целе- сообразность проведения исследова- ний по определению их безопасности и эффективности. Одно из наиболее масштабных многоцентровых иссле- дований, проведенное в 47 исследова- тельских центрах и включившее 1394 женщины, было посвящено оценке безопасности и эффективности 91- дневного пролонгированного цикла приема КОК [2]. Режим приема пред- полагал использование препарата в течение 84 дней с последующим 7- дневным приемом плацебо. В первой схеме применялся КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела (ЛНГ), во второй – 20 мкг ЭЭ и 100 мкг ЛНГ. Обе схемы сравнивались с тради- ционным режимом приема КОК, име- ющих те же компоненты. Как одно из составляющих общей оценки результатов исследования бы- ло проведено уточнение влияния про- лонгированного приема КОК на сли- зистую оболочку тела матки с помощью биопсии эндометрия в случай- ной выборке субъектов [3]. Прием низкодозированных КОК по- давляет обычные пролиферативные изменения в эндометрии и часто при- водит к формированию неактивного (лишенного пролиферативной актив- ности) или атрофического состояния эндометрия. Оценка гистологических параметров в контексте использова- ния КОК проводилась в относительно малочисленных популяциях и ограни- чивалась в основном 28-дневными схемами приема [4]. Несмотря на ожидаемое достиже- ние атрофических процессов в эндо- метрии при стандартном приеме КОК более чем у половины (55,9%) женщин обнаруживаются пролиферативные или секреторные превращения. Этот факт трудно интерпретировать, учи- тывая, что полученные данные каса- ются использования самых разных препаратов, в состав которых включе- ны прогестины, различающиеся по силе антигонадотропного и антипро- лиферативного потенциала. Тем не менее следует учитывать, что непол- ное подавление фолликулогенеза в яичниках обязано своим существова- нием стандартному режиму приема низкодозированных препаратов, дей- ствующие вещества которых полно- стью элиминируются из организма во время 7-дневного перерыва. Биопсии эндометрия, выполненные в конце пролонгированного 84-днев- ного цикла приема КОК, продемонст- рировали неактивное или атрофиче- ское состояние железистого компо- нента эндометрия в 64,9% результатов. Только у 16,2%, т.е. более чем в 3 раза реже по сравнению со стандартной схемой, наблюдались пролифератив- ные или секреторные изменения. Оценка возврата эндометрия к ис- ходному состоянию проведена при биопсии после окончания использова- ния КОК или во время использования плацебо. Сохранение неактивного или атрофического эндометрия у 36,1% участниц исследования авторы интер- претировали как обстоятельство, зави- сящее от краткости временного проме- жутка, прошедшего после приема пос- ледней активной таблетки (в большин- стве случаев этот промежуток исчис- лялся несколькими днями). Незначи- тельное количество участниц, подверг- шихся биопсии после длительного (бо- лее 7 дней) перерыва в использовании КОК, не позволило сделать выводы о скорости процесса восстановления же- лезистого компонента эндометрия по- сле пролонгированного приема в срав- нении со стандартной схемой. Тем не менее клинические данные и результа- ты ультразвукового исследования сви- детельствуют о столь же быстрой обра- тимости метода пролонгированного режима, как это наблюдается при ис- пользовании стандартной схемы. В отношении стромального компо- нента пролонгированный режим при- ема КОК оказывал влияние не большее, чем обычный стандартный режим. Эн- дометрий не утрачивал нормальной архитектоники и не характеризовался чрезмерной гиалинизацией, которая могла свидетельствовать об избыточ- ной стимуляции стромальных клеток. Васкуляризация стромы соответство- вала картине, наблюдаемой при ис- пользовании стандартной схемы. По- казатели геморрагий и некроза были сходными при обычном и пролонги- рованном режимах. У женщин, закон- чивших прием КОК, наблюдались ми- нимальные отличия структуры стро- мального компонента и небольшое уменьшение отека. Быстрое восстанов- ление стромального компонента пос- ле отмены КОК подтверждалось умень- шением гиалинизации. Таким образом, схема приема КОК, включающая 84 активные таблетки и 7 таблеток плацебо, при ее использова- нии в течение 1 года не приводит к развитию патологии эндометрия. Кроме того, при быстрой обратимо- сти метод характеризуется более вы- раженным ингибирующим действием на фолликулогенез и на железистый компонент эндометрия, что может ис- пользоваться в лечебных целях. Правильное применение КОК сни- жает риск гиперплазии и рака эндо- метрия на 50–60%, и это защитное влияние коррелирует с продолжи- тельностью лечения. Для профилакти- ки развития гиперплазии и рака эндо- метрия не требуется индуцировать ре- гулярные кровотечения отмены. Как известно из опыта непрерывной ком- бинированной гормональной терапии, вызывающей аменорею, непре- рывное назначение эстрогенов в соче- тании с прогестероном позволяет бо- лее эффективно предотвращать раз- витие рака эндометрия, чем цикличе- ская терапия, причем последняя со- провождается регулярными кровоте- чениями отмены [5]. Лечение гиперпластических про- цессов эндометрия с помощью КОК, точнее, предотвращение рецидивов гиперплазии, возможно при исполь- зовании препаратов, которые содер- жат прогестины, обладающие выра- женной гестагенной активностью. Гес- тагенная активность прогестинов за- висит от их абсорбции, метаболизма в желудочно-кишечном тракте и пече- ни (эффект первичного пассажа), рас- пределения и сохранения в жировой и других тканях, связывания с протеи- нами, инактивации и конъюгации [6]. Одним из наиболее «сильных» с пози- ций гестагенной активности прогес- тинов является ЛНГ. Наш опыт лечения гиперпластиче- ских процессов эндометрия (простой и сложной гиперплазии без атипии) у женщин репродуктивного возраста свидетельствует о лучших клиниче- ских и лабораторных результатах, по- лучаемых по прошествии курса лече- ния с использованием пролонгиро- ванных режимов КОК по сравнению со стандартной схемой [7]. Помимо аспектов безопасности в отношении эндометрия и возможно- сти лечения его патологических со- стояний, следует учитывать внешние проявления его нестабильности, т.е. прорывные кровотечения, снижаю- щие приверженность женщин гормо- нальной контрацепции. Кровотечения прорыва являются наиболее распространенной причи- ной отказа от пролонгированного приема препарата в пользу стандарт- ной схемы применения. Частота встре- чаемости этих кровотечений зависит от дозы ЭЭ, свойств прогестина, входя- щего в состав препарата, и особенно- стей их комбинации. Так, сравнитель- ное исследование частоты прорывных кровотечений при использовании пролонгированных режимов приема низкодозированных монофазных КОК, содержащих ЛНГ или дезогест- рел, а также трехфазного КОК с ЛНГ выявило преимущества низкодозиро- ванного КОК с ЛНГ. Частота кровотече- ний прорыва оказалась минимальной при использовании этого препарата, вслед за ним расположилась монофаз- ная низкодозированная комбинация ЭЭ с дезогестрелом, а худшие результа- ты, связанные с кровотечениями про- рыва, продемонстрировал трехфаз- ный КОК с ЛНГ. Из этого следует, что колебания уровня гормонов, которые создает трехфазный КОК, провоциру- ют большую частоту кровотечений прорыва при пролонгированном при- еме, несмотря на повышенную сум- марную дозу ЭЭ в препарате. Продленный прием возможен только при ис- пользовании монофазного препарата, но способность прогестина контроли- ровать эндометрий также должна учи- тываться. Очевидно, при отсутствии других модифицирующих выбор об- стоятельств для пролонгированного режима наиболее приемлемы моно- фазные КОК, содержащие ЛНГ. Способность микродозированного КОК с ЛНГ обеспечивать стабильность эндометрия в равной степени харак- терна и для стандартного, и для непре- рывного режима. Сравнение режимов проведено в исследовании, включив- шем две группы женщин, одна из кото- рых принимала 20 мкг ЭЭ и 100 мкг ЛНГ по обычной схеме, а другая – не- прерывно в течение 168 дней. Общее количество дней с кровотечениями оказалось недостоверно ниже при не- прерывном режиме приема, чем при использовании обычной схемы. Ста- тистически достоверные результаты касались таких показателей, как ис- пользование гигиенических средств по причине кровотечений, количест- во дней с вздутием живота и характер- ной менструальной болью, которые были ниже при пролонгированном режиме приема [8]. Таким образом, использование про- лонгированных режимов КОК имеет ряд преимуществ как контрацептивно- го, так и лечебного характера. Длитель- ное использование пролонгирован- ных схем приема оказывает благопри- ятное влияние на эндометрий, предот- вращая пролиферативные процессы. Обратимость состояния эндометрия при применении пролонгированных режимов и при стандартных схемах приема не различается. Наиболее при- емлемы для пролонгированного при- менения низкодозированные КОК, но наличие в составе препарата прогести- на, обладающего высокой гестагенной активностью, такого как ЛНГ, позволя- ет использовать в продленных схемах микродозированные КОК.

作者简介

I Kuznetsova

参考

补充文件