Human papillomavirus infection: fundamental directions in diagnosis and treatment

Abstract

VIII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя», проведенный в сентябре 2017 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России, собрал большое число специалистов в области акушерства, гинекологии, клинической диагностики, хирургии, перинатологии и других смежных специальностей. На мероприятии обсуждались самые актуальные вопросы этиологии и патогенеза, клинической картины, диагностики и терапии многих заболеваний женской репродуктивной сферы. В частности, на симпозиуме «Папилломавирусная инфекция: 10 лет поисков, заблуждений, открытий. Прогресс продолжается» под председательством Веры Николаевны Прилепской - доктора медицинских наук, профессора, заместителя директора по научной работе и руководителя научно-поликлинического отделения НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова, заслуженного деятеля науки Российской Федерации, были озвучены достижения в диагностике, лечении и профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Full Text

По материалам симпозиума «Папилломавирусная инфекция: 10 лет поисков, заблуждений, открытий. Прогресс продолжается» XVIII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя», проведенный в сентябре 2017 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России, собрал большое число специалистов в области акушерства, гинекологии, клинической диагностики, хирургии, перинатологии и других смежных специальностей. На мероприятии обсуждались самые актуальные вопросы этиологии и патогенеза, клинической картины, диагностики и терапии многих заболеваний женской репродуктивной сферы. В частности, на симпозиуме «Папилломавирусная инфекция: 10 лет поисков, заблуждений, открытий. Прогресс продолжается» под председательством Веры Николаевны Прилепской - доктора медицинских наук, профессора, заместителя директора по научной работе и руководителя научно-поликлинического отделения НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова, заслуженного деятеля науки Российской Федерации, были озвучены достижения в диагностике, лечении и профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Human papillomavirus infection: fundamental directions in diagnosis and treatment Известно, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) - наиболее распространенная инфекция, передаваемая половым путем. По данным Всемирной организации здравоохранения, вирусом папилломы человека (ВПЧ) инфицированы более 630 млн человек, а заражаются ежегодно около 6 млн. При этом число инфицированных ВПЧ в мире за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз. Спектр заболеваний, вызываемых ВПЧ, разнообразен: это и анальный рак, и аногенитальные кондиломы, и интраэпителиальные неоплазии вульвы, влагалища и анальной области, и рак ротовой полости и гортани, и рецидивирующий респираторный папилломатоз, и рак шейки матки (РШМ), вульвы и влагалища. Последний составляет 5% всех онкологических заболеваний женской репродуктивной системы и диагностируется у 40 тыс. женщин ежегодно. При этом специфический скрининг для выявления ВПЧ-пораженных тканей влагалища не разработан. Анальные интраэпителиальные неоплазии (AIN) разной степени тяжести, ассоциированные с ВПЧ-инфекцией (как и цервикальные), обнаруживаются у 23,3% пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). Анальный рак выявляется у 100 тыс. пациентов ежегодно. Рак головы и шеи, в 15-20% возникающий из-за ВПЧ-ассоциированных поражений тканей, в общем приводит к смерти 223 тыс. пациентов ежегодно. ВПЧ поражает и мужчин: у 73% выявляется ВПЧ-инфекция гениталий. Секвенировано около 200 типов ВПЧ, из них полностью секвенированы более 150 типов, 40 типов тропны для эпителия аногенитальной области. На основании метаанализа все типы ВПЧ разделены на высоко- и низкоонкогенные. Частота инфицированности онкогенными штаммами ВПЧ в России достигает 40%. Высокоонкогенные типы ВПЧ являются основным этиологическим фактором развития CIN и РШМ: 70% случаев РШМ обусловлены ВПЧ 16 и 18-го типа, более 90% случаев аногенитальных бородавок спровоцировано ВПЧ 6 и 11-го типа. При этом интервал между заражением вирусом и прогрессированием до инвазивного РШМ составляет более 10 лет. Этому предшествует развитие предраковых поражений шейки матки - неоплазий разной степени тяжести (CIN I-III). Существующая в настоящее время тактика ведения и лечения при выявлении предраковых поражений шейки матки, влагалища и вульвы различна: от наблюдения с применением ВПЧ-тестирования и цитологического контроля до эксцизии, носящей в некоторых случаях повторный характер, и даже гистерэктомии. Направления в диагностике ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки довольно разнообразны (рис. 1). Специфических кольпоскопических признаков ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки не существует, косвенными признаками являются наличие ацетобелого эпителия, пунктуации, мозаики, йодпозитивного тонкого рисунка. Для врачей разработан протокол ведения пациенток с CIN, рассматривающий раннюю диагностику сопутствующих ВПЧ-ассоциированных поражений анальной области, включающей консультацию проктолога, проведение аноскопии с высоким разрешением, ВПЧ-типирование, анальную цитологию. К основным методам терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной области относят деструктивное и/или фармакологическое лечение. Деструктивные возможности представлены диатермокоагуляцией, конизацией, криодеструкцией, радиоволновой хирургией, CO2-лазерной вапоризацией, аргоноплазменной аблацией, фотодинамическим лечением. Фармакотерапия включает назначение противовирусных, иммуномодулирующих, противовоспалительных и прочих препаратов. Одним из немногих иммуномодуляторов, зарегистрированных в большинстве стран Европы, стал инозин пранобекс (Изопринозин). Он входит в список рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок. Кроме того, Изопринозин включен в Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний, а также в российский протокол ведения больных с ПВИ шейки матки высокого онкогенного риска. В инструкции по медицинскому применению препарата прописан весь спектр показаний по лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний: субклиническая форма ВПЧ, остроконечные кондиломы, дисплазия шейки матки и пр. (рис. 2). Изопринозин действует в трех направлениях: подавляет репликацию вирусов путем ингибирования трансляции вирусных белков, восстанавливает функцию лимфоцитов в условиях иммунодепрессии и т.д., устраняет клинические проявления ПВИ (при рецидивирующих остроконечных кондиломах в качестве монотерапии). Профессор В.Н.Прилепская отметила, что, согласно собственным данным, при соблюдении назначенного курса терапии Изопринозин позволяет увеличить эффективность хирургического лечения тяжелой дисплазии шейки матки в 1,8 раза по данным кольпоскопии и повысить результативность стандартной терапии хронического вульвовагинита. Ключевым аспектом профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний становится вакцинация профилактическими рекомбинантными препаратами: теоретически доказан их онкопротективный эффект в отношении рака вульвы, влагалища, пениса и анального рака. Помимо вакцинации в стратегию профилактики РШМ входят массовый скрининг (с помощью PAP-smear-test, жидкостной цитологии, Deginetest, определения биомаркеров, спектрально цифровых технологий) и, несомненно, снижение факторов риска инфицирования (повышение сексуальной культуры населения, отказ от курения и пр.). Современный взгляд на проблему цервикальных и анальных неоплазий озвучила Нисо Мирзоевна Назарова - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-поликлинического отделения НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. ВПЧ-ассоциированные заболевания - это глобальная медико-социальная проблема: так, ежегодно в мире у 30 млн женщин выявляются CIN I, у 10 млн - CIN II/III. Наиболее часто патология диагностируется в возрасте 25-35 лет, а частота прогрессии CIN II/III в CIS (carcinoma in situ) составляет 40-65%. Клинико-эпидемиологические особенности ВПЧ-ассоциированных заболеваний довольно разнообразны: это и широкое распространение вируса, и высокая восприимчивость к инфекции, и большое количество генотипов вирусов, и наличие канцерогенной активности у ряда генотипов (ВПЧ высокого онкогенного риска), и многообразие клинических проявлений, и преобладание бессимптомных заболеваний, и рост ВПЧ-ассоциированных предраковых заболеваний и рака. Это определяет систему надзора и профилактики заболевания. Взаимосвязь CIN и AIN однозначна: CIN II-III в 39% случаев может сочетаться с анальной неоплазией, которая, как правило, не диагностируется и не лечится своевременно, оставаясь вне поля зрения как проктолога, так и гинеколога. Плоcкоклеточный РШМ и анальный рак, включающие этап предраковых поражений (CIN и AIN) разной степени тяжести, - это схожие заболевания. Частота прогрессии анальной неоплазии в анальный рак достигает 36%, приближаясь к показателю трансформации цервикальной неоплазии в РШМ (52%). Успех программы скрининга РШМ, а также использования кольпо-, вульво-, вагино-, аноскопии и молекулярно-биологических методов диктует необходимость выявления анальной неоплазии у женщин групп риска, в первую очередь с наличием CIN. В настоящее время чрезвычайно актуально изучение частоты встречаемости ВПЧ анальной области и AIN, поиск эффективных методов ранней диагностики и скрининга AIN среди пациенток с ВПЧ-ассоциированными генитальными неоплазиями, в первую очередь с CIN. Чем обусловлена взаимосвязь CIN и AIN? Существуют параллели между свойствами эпителия, покрывающего шейку матки, и анальным: оба имеют зону трансформации (плоский и цилиндрический эпителий), а также обладают одинаковой восприимчивостью к ВПЧ. Несмотря на разные функции, наличие гормонального влияния на эпителий шейки матки и разную микрофлору, анальный и цервикальный эпителий имеют схожие эмбриологические, гистологические и патогенетические особенности: развиваются из мембраны эмбриологической клоаки и являются местами слияния эндодермальной и эктодермальной тканей, имеют область стыка (переходную зону) высокого цилиндрического и многослойного плоского эпителия. Многослойный плоский эпителий шейки матки и ануса тонкий (150-200 мкм), состоит из 4 слоев клеток (базальный, парабазальный, промежуточный, поверхностный) и способен к постоянному обновлению за счет непрерывного слущивания поверхностных клеток. В переходной зоне анального эпителия, как и эпителия шейки матки, в норме наблюдаются процессы плоскоклеточной метаплазии, а диспластические изменения связаны в первую очередь с инфицированием ВПЧ. Неопластические процессы и рак, ассоциированные с ВПЧ высокого риска, возникают в первую очередь в зоне трансформации шейки матки и анальной области - местах, где экспрессия вирусных генов плохо контролируется. Скрининг аногенитального рака находится в стадии разработки (ведется поиск наиболее эффективной схемы). В настоящее время есть косвенные доказательства, подтверждающие успешность использования скрининга AIN в группах высокого риска (CIN, VIN, VaIN; ВПЧ-ассоциированные заболевания перианальной области). Учитывая, что AIN является ВПЧ-ассоциированным заболеванием, значительное место в диагностике занимают молекулярно-биологические методы, направленные на обнаружение ДНК ВПЧ в материале. На базе НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова в 2014-2016 гг. были проанализированы особенности ВПЧ-ассоциированных заболеваний анальной области у женщин с цервикальными неоплазиями разной степени тяжести. 204 пациентки были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=92) - с CIN I/II/III, подтвержденной морфологическими методами, 2-я группа (n=112) - без CIN. ВПЧ достоверно чаще определялся в 1-й группе (CIN+), как в шейке матки, так и в анальной области. В шейке матки пациенток 1-й группы достоверно чаще встречались 16 и 68-й типы вируса, в анальной области - 16 и 56-й типы. Была выявлена высокая тропность ВПЧ 16-го типа к эпителию шейки матки и ануса. В анальной области достоверно чаще по сравнению с эпителием шейки матки встречались ВПЧ группы А7, А6, А10. Пациенткам с CIN помимо вульво-, вагиноскопии и кольпоскопии производилась аноскопия с высоким разрешением, и для ее оценки были использованы кольпоскопические критерии, адаптированные для анальной области. Было выявлено, что у пациенток с CIN достоверно чаще выявлялись изменения анального эпителия по сравнению со 2-й группой. По результатам проведенного исследования сделан вывод о том, что пациентки с CIN подвержены высокому риску развития анальной неоплазии (21,6%) и анального рака (9,6%). Именно поэтому ведение пациенток с CIN должно включать в себя раннюю диагностику ВПЧ-ассоциированных предраковых заболеваний анальной области: консультацию проктолога, проведение аноскопии с высоким разрешением, ВПЧ-типирование, анальную цитологию (рис. 3). Обращала на себя внимание высокая частота встречаемости интраанальных кондилом в обеих группах (56% и 42% соответственно), что, возможно, связано в более высокой тропностью к эпителию анальной области низкоонкогенных типов ВПЧ. К принципам профилактики CIN/AIN и РШМ/анального рака в мире относят вакцинацию и скрининговые исследования (в отличие от CIN/РШМ пока не существует разработанных рекомендаций по скринингу AIN). Согласно российскому протоколу ведения больных с ПВИ шейки матки высокого онкогенного риска и списку рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок, противовирусная терапия включает инозин пранобекс (Изопринозин) - лекарственное средство с трехкомпонентным действием. Согласно инструкции, препарат назначают перорально, внутрь. Продолжительность лечения составляет от 10 до 28 дней. При необходимости курс лечения Изопринозином повторяется. Таким образом, успех скрининга РШМ, а также использование кольпоскопии, вульво-вагиноскопии, аноскопии с высоким разрешением и молекулярно-биологических методов диктует сегодня необходимость выявления анальной неоплазии у женщин групп риска (с наличием CIN). Особенности кольпоскопической картины шейки матки при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях в своем докладе «Кольпоскопия и реальная клиническая практика» представила Марина Нестеровна Костава - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. Она заметила, что, к сожалению, среди практикующих врачей встречается ложное мнение о норме и патологии шейки матки, а оценка кольпоскопической картины довольно субъективна, в результате чего проводится некорректное обследование и лечение пациентки. Цитология и определение качественно-количественного типирования ВПЧ проводится не всегда. Цель обследования пациенток должна сводиться к профилактике РШМ и выявлению патологии шейки, требующей лечения. Известно, что ВПЧ представляет большую опасность для женского репродуктивного здоровья: интегрированная форма вируса способна вызывать развитие предрака и РШМ. В кольпоскопической картине шейки матки есть свои нюансы (рис. 4): так, клеточные атипии (паракератоз, акантоз, гиперкератоз и пр.) характеризуют доброкачественные изменения шейки матки. Ядерные атипии (дискариоз) являются маркерами предрака и РШМ. Гиперемированные участки на шейке матки, определяемые визуально и считающиеся признаком эрозии, не могут быть диагностическим критерием оценки состояния эпителия шейки маки. Обследование и лечение пациентки должно происходить последовательно и включать в себя цитологическую диагностику, анализ на наличие ВПЧ, и только затем - проведение кольпоскопии, биопсии, взятие соскоба цервикального канала, коагуляции, эксцизии или конизации шейки матки в зависимости от объема и степени поражения тканей. Контроль должен осуществляться посредством цитологического исследования и анализа на наличие ВПЧ, при необходимости можно провести кольпоскопию. При неудовлетворительных результатах цитологического исследования тактика дальнейшего ведения пациентки зависит от наличия ВПЧ и возраста пациентки (рис. 5). В задачи терапии ПВИ входят предупреждение прогрессирования заболевания, устранение клинических проявлений заболевания и уменьшение числа рецидивов после лечения. Препаратом выбора для лечения ПВИ становится Изопринозин - один из немногих иммуномодуляторов, зарегистрированный в большинстве стран Европы. Он входит в список рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок и обладает комплексным противовирусным и иммуномодулирующим действием, препятствуя репликации вируса и стимулируя образование Т-лимфоцитов. Существует немало работ, посвященных исследованию эффективности препарата (рис. 6) и убедительно доказывающих его эффективность, что позволяет смело рекомендовать Изопринозин для патогенетической терапии пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией аногенитальной области. Список исп.