Рак вульвы: генетические аспекты патогенеза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обзор посвящен генетическим исследованиям при раке вульвы. В генетических изменениях мутация необратимо меняет нуклеотидную последовательность ДНК, или изменяется количество копий хромосом на клетку. В эпигенетике нуклеотидная последовательность остается неизменной, но активность генов регулируется путем метилирования ДНК или модификации гистонов. Большинство проанализированных исследований посвящены изучению мутаций в гене TP53. Многие исследования указывают на то, что соматические мутации более распространены у ВПЧ-отрицательных, чем у ВПЧ-положительных пациентов. Эпигенетические исследования в основном посвящены гиперметилированию. Наиболее часто изучаемым в эпигенетическом плане является ген CDKN2A. Для большинства изучаемых генов гиперметилирование происходит чаще в плоскоклеточном раке вульвы, чем в предшественниках.

Полный текст

Введение Рак вульвы - редкое злокачественное заболевание, на которое приходится менее 5% злокачественных опухолей в гинекологии [1, 2]. Большинство из этих опухолей являются плоскоклеточным раком вульвы (ПРВ). В развитых странах годовая заболеваемость ПРВ составляет от 2 до 3 случаев на 100 тыс. женщин и увеличивается с возрастом [3-5]. Патогенез ПРВ можно разделить на зависимый от вируса папилломы человека (ВПЧ), затрагивающий чаще молодых женщин, и ВПЧ-независимый, поражающий чаще пожилых пациентов [2, 5, 6]. ВПЧ-зависимый путь составляет 20-40% ПРВ, включая в себя интраэпителиальную неоплазию вульвы (VIN) 1-3-й степени, и в качестве предшественника обычно выступает классическая интраэпителиальная неоплазия вульвы (сVIN) [5, 7]. ВПЧ-зависимый путь чаще встречается у молодых женщин и связан с курением, большим числом сексуальных партнеров и скомпрометированным иммунным статусом [3, 5]. За последние 2 года частота сVIN увеличилась и даже удвоилась в некоторых странах, однако риск прогрессирования поражения сVIN в ПРВ довольно низкий [3, 6]. ВПЧ-независимый путь, как правило, связан с мутациями в гене TP53 и в основном встречается у пожилых женщин [3, 5, 8]. Этот путь ассоциирован со склерозирующим лишаем (LS), хроническим дерматозом, связанным с аутоиммунными заболеваниями. Примерно у 3-5% женщин склерозирующий лишай прогрессирует в ПРВ [9]. Предшественником ВПЧ-независимого ПРВ считается дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы (dVIN), также известная как VIN Simplex, с более высоким злокачественным потенциалом, чем сVIN [6]. dVIN трудно диагностируется как клиницистами, так и гистологам и из-за трудноуловимого клинического и гистологического облика [10]. ВПЧ-независимый ПРВ ассоциирован с гораздо худшим прогнозом, чем ВПЧ-зависимый ПРВ [8]. Информация о генетических и эпигенетических изменениях, играющих роль в канцерогенезе рака вульвы, может дать дополнительное ценное представление о его этиологии. Знания о генетических изменениях и эпигенетическом статусе могут помочь в прогнозировании и проведении целенаправленной терапии. Обсуждение В настоящее время все большее число исследователей сосредотачивается на изучении генетических и эпигенетических изменений рака вульвы. Большинство исследований в этом направлении посвящено изучению мутаций в гене TP53. Многие исследователи указывают на тот факт, что соматические мутации наиболее распространены у ВПЧ-отрицательных пациентов. Так, изучение мутаций в ВПЧ-независимом ПРВ в основном было сосредоточено на гене-супрессоре опухоли TP53 [3, 7, 11, 12]. Мутации в TP53 считаются ранним событием в развитии ПРВ, так как они также обнаруживаются в dVIN, и склерозирующего лишая [3, 6, 7, 11, 13]. Помимо мутаций TP53 в ПРВ и его предшественниках, были описаны еще мутации в генах-супрессорах опухолей PTEN, CDKN2A и др. [14, 15]. Полный список генов, мутации в которых были ассоциированы с раком вульвы, представлен в табл. 1. Соматические мутации чаще всего изучались и детектировались в TP53 с частотой до 70% у склерозирующего лишая, 60% - у VIN и 81% - у рака вульвы [51]. Мутации в CDKN2A не были обнаружены в склерозирующем лишае или VIN, но имели место в ПРВ [38, 49]. Большинство исследований по генетическим и эпигенетическим изменениям указывают на то, что мутации ВПЧ и ТР53 играют почти раздельные, но ключевые роли в канцерогенезе ПРВ. Есть данные, указывающие на то, что вероятность соматических мутаций у пациентов с ВПЧ значительно ниже, чем у пациентов без ВПЧ [7, 12, 15]. Другими видами генетических изменений являются аллельные дисбалансы или изменения количества копий в ПРВ и его предшественниках, в которых изменяется количество копий хромосом на клетку [52-55]. Аллельные дисбалансы чаще всего наблюдаются на хромосомах 3, 8, 11, 13 и 17. При изучении общего индекса ДНК обнаружились высокие проценты анеуплоидии и тетраплоидии [53, 56]. При этом самый высокий процент анеуплоидии и тетраплоидии наблюдается в ВПЧ-независимом ПРВ [52]. Помимо генетических мутаций, эпигенетические изменения также могут играть роль в развитии рака вульвы. Эпигенетические изменения определяются как наследственные изменения экспрессии генов без изменений в последовательности ДНК. Наиболее известным эпигенетическим изменением является гиперметилирование островов CpG в промоторных областях генов [57-59]. Объем исследований эпигенетических изменений в ПРВ и его предшественниках относительно мал, но исследования в этом направлении показали свою эффективность при развитии целенаправленной терапии других типов рака. Все работы в этом направлении посвящены гиперметилированию, а другие эпигенетические изменения в ПРВ, такие как ремоделирование хроматина или модификации гистонов, не изучались. Наиболее изученным в эпигенетическом плане является ген CDKN2A [15, 31, 58, 60-62]. Найденные частоты гиперметилирования сильно различаются между LS, VIN и ПРВ. Было описано гиперметилирование промоторов RASSF2A, MGMT и TSP1 при раке вульвы [58]. Тенденция заключается в том, что в ПРВ наблюдается бóльшее количество гиперметилирования. Список всех генов, проверенных на гиперметилирование, представлен в табл. 2. Совокупное число генетических изменений увеличивается с увеличением степени дисплазии и стадии рака. Частота обнаруженных мутаций сильно варьирует в разных исследованиях. Эти различия отчасти можно объяснить составом исследуемых когорт. Изучаемые когорты пациентов могут варьировать в зависимости от возраста и этнического состава или стадии опухоли, которая, как известно, связана с генетическими изменениями. Кроме того, различия в используемых методах анализа могут сыграть свою роль. В заключение следует отметить, что генетические и эпигенетические изменения обнаруживаются тем чаще, чем выше стадии предшественника и опухоли, и более распространены у ВПЧ-отрицательных пациентов, чем у ВПЧ-положительных. Однако количество исследований генетических и эпигенетических изменений в раке вульвы относительно невелико по сравнению с другими видами рака, и поэтому наши знания в этом вопросе остаются сильно ограниченными. Большинство генетических исследований сосредоточены на мутациях гена TP53, которые являются наиболее частым генетическим изменением в большинстве раковых заболеваний человека. Развитие современных технологий в генетическом анализе, таких как секвенирование следующего поколения (NGS), может дать нам более глубокое представление о мутационном, эпигенетическом ландшафте и этиологии рака вульвы.
×

Об авторах

Владимир Васильевич Соболев

ФГБУН ЦТП ФХФ; ФГБНУ «НИИВС им. И.И.Мечникова»

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии; ст. науч. сотр. лаб. молекулярной иммунологии

Зофия Анатольевна Невозинская

ГБУЗ МНПЦДК

Email: marykor@bk.ru
канд. мед. наук

Анна Геннадьевна Соболева

ФГБУН ЦТП ФХФ

мл. науч. сотр. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии

Ирина Марковна Корсунская

ФГБУН ЦТП ФХФ

д-р. мед. наук, проф., зав. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии

Список литературы

  1. Stewart B.W, Wild C; International Agency for Research on Cancer; World Health Organization. World cancer report 2014. Lyon; Geneva. International Agency for Research on Cancer ; Distributed by WHO Press, 2014. http: //search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&scope=site&db=nlebk&db=nlabk&AN=979458.
  2. Gadducci A, Tana R, Barsotti C et al. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83 (1): 71-83.
  3. Pino M, Rodriguez-Carunchio L, Ordi J. Histopathology 2013; 62 (1): 161-75.
  4. Schuurman M.S, van den Einden L.C, Massuger L.F et al. Eur J Cancer 2013; 49 (18): 3872-80.
  5. Van de Nieuwenhof H.P, Massuger L.F, van der Avoort I.A et al. Eur J Cancer 2009; 45 (5): 851-6.
  6. Glenn McCluggage W. Pathology 2013; 45 (3): 214-28.
  7. Pinto A.P, Miron A, Yassin Y et al. Mod Pathol 2010; 23 (3): 404-12.
  8. Van der Avoort I.A, Shirango H, Hoevenaars B.M et al. Int J Gynecol Pathol 2006; 25 (1): 22-9.
  9. Rolfe K., Eva L.J, MacLean A.B et al. Int J Gynecol Cancer 2001; 11 (2): 113-8.
  10. Kokka F, Singh N, Faruqi A et al. Int J Gynecol Cancer 2011; 21 (7): 1297-305.
  11. Rolfe K.J, MacLean A.B, Crow J.C et al. British J Cancer 2003; 89 (12): 2249-53.
  12. Choschzick M, Hantaredja W, Tennstedt P et al. Int J Gynecol Pathol 2011; 30 (5): 497-504.
  13. Raspollini M.R, Asirelli G, Moncini D, Taddei G.L. Am J Obstet Gynecol 2007; 197 (6): 592.e1-592.e5.
  14. Holway A.H, Rieger-Christ K.M, Miner W.R et al. Clin Cancer Res 2000; 6 (8): 3228-35.
  15. Soufir N, Queille S, Liboutet M et al. Br J Dermatol 2007; 156 (3): 448-53.
  16. Pilotti S, Donghi R, D’Amato L et al. Diagn Mol Pathol 1993; 2 (4): 248-56.
  17. Kurvinen K, Tervahauta A, Syrjänen S et al. Anticancer Res 1994; 14 (1A): 177-81.
  18. Lee Y.Y, Wilczynski S.P, Chumakov A et al. Oncogene 1994; 9 (6): 1655-9.
  19. Pilotti S, D’Amato L, Della Torre G et al. Diagn Mol Pathol 1995; 4 (4): 239-48.
  20. Milde-Langosch K, Albrecht K, Joram S et al. Int J Cancer 1995; 63 (5): 639-45.
  21. Kim Y-T, Thomas N.F, Kessis T.D et al. Human Pathology 1996; 27 (4): 389-95.
  22. Sliutz G, Schmidt W, Tempfer C et al. Gynecol Oncol 1997; 64 (1): 93-8.
  23. Ngan H.Y, Cheung A.N, Liu S et al. Eur J Cancer 1999; 35 (3): 481-4.
  24. Flowers L.C, Wistuba I.I, Scurry J et al. J Soc Gynecol Investig 1999; 6 (4): 213-21.
  25. Marin M.C, Jost C.A, Brooks L.A et al. Nat Genet 2000; 25 (1): 47-54.
  26. Brooks L.A, Tidy J.A, Gusterson B et al. Cancer Res 2000; 60 (24): 6875-7.
  27. Wada H, Enomoto T, Yoshino K et al. Am J Clin Pathol 2000; 114 (3): 371-9.
  28. O’Nions J, Brooks L.A, Sullivan A et al. Br J Cancer 2001; 85 (10): 1551-6.
  29. Vanin K, Scurry J, Thorne H et al. J Investig Dermatol 2002; 119 (5): 1027-33.
  30. Reddy A, Yuille M, Sullivan A et al. Br J Cancer 2002; 86 (5): 756-60.
  31. Gasco M, Sullivan A, Repellin C et al. Oncogene 2002; 21 (12): 1876-81.
  32. Chulvis do Val I.C, Almeida Filho G.L, Valiante P.M et al. J Reprod Med 2004; 49 (11): 868-74.
  33. Almeida G, do Val I, Gondim C et al. J Reprod Med 2004; 49 (10): 796-9.
  34. Osakabe M, Hayashi M, Katayama Y et al. Pathol Int 2007; 57 (6): 322-7.
  35. Tapp R.A, Feng J, Wesley J.J et al. J Investig Dermatol 2007; 127 (11): 2563-76.
  36. Aulmann S, Schleibaum J, Penzel R et al. J Clin Pathol 2008; 61 (9): 1034-7.
  37. Gambichler T, Terras S, Kreuter A, Skrygan M. Br J Dermatol 2014; 170 (3): 687-93.
  38. Trietsch M.D, Spaans V.M, ter Haar N.T et al. Gynecol Oncol 2014; 135 (1): 149-55.
  39. Hay C.M, Lachance J.A, Lucas F.L et al. J Low Genit Tract Dis 2016; 20 (3): 252-6.
  40. Qvick A, Sorbe B, Helenius G et al. Med Oncol 2017; 34 (3). http://link.springer.com/10.1007/s12032-017-0893-6
  41. Kashofer K, Regauer S. Gynecol Oncol 2017; 146 (2): 314-8.
  42. Carrone A, Riganelli L, Savone D et al. Tumori 2017; 103 (6): 511-5.
  43. Sznurkowski J.J, Żawrocki A, Biernat W. Oncotarget 2017; 8 (28). http://www.oncotarget.com/fulltext/17581
  44. Cao H, Wang S, Zhang Z, Lou J. PLoS ONE 2016; 11 (3): e0152459.
  45. Growdon W.B, Boisvert S.L, Akhavanfard S et al. Gynecol Oncol 2008; 111 (2): 289-97.
  46. Lavorato-Rocha A.M, Anjos L.G, Cunha I.W et al. Methods 2015; 77-8: 20-4.
  47. Prigge E-S, Urban K, Stiegler S et al. Hum Pathol 2014; 45 (11): 2347-54.
  48. Palisoul M.L, Mullen M.M, Feldman R, Thaker P.H. Gynecol Oncol 2017; 146 (2): 305-13.
  49. Spaans V.M, Trietsch M.D, Crobach S et al. PLoS ONE 2014; 9 (3): e93451.
  50. Watkins J.C, Howitt B.E, Horowitz N.S et al. Mod Pathol 2017; 30 (3): 448-58.
  51. Trietsch M.D, Nooij L.S, Gaarenstroom K.N, van Poelgeest M.I.E. Gynecol Oncol 2015; 136 (1): 143-57.
  52. Bryndorf T, Kirchhoff M, Larsen et al. Cytogenet Genome Res 2004; 106 (1): 43-8.
  53. Micci F, Panagopoulos I, Haugom L et al. Genes Chromosomes Cancer 2013; 52 (6): 551-63.
  54. Lavorato-Rocha A.M, de Melo Maia B, Rodrigues I.S et al. Ann Surg Oncol 2013; 20 (1): 31-9.
  55. Yangling O, Shulang Z, Rongli C et al. Eur J Gynaecol Oncol 2007; 28 (6): 442-6.
  56. Scheistrøen M, Tropé C, Pettersen E.O, Nesland J.M. Cancer 1999; 85 (5): 1133-8.
  57. Worsham M.J, Chen K.M, Meduri V et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 132 (6): 668.
  58. Guerrero D, Guarch R, Ojer A et al. Int J Cancer 2011; 128 (12): 2853-64.
  59. Kelemen L.E, Köbel M, Chan A et al. Biomed Res Int 2013; 2013: 815894.
  60. Oonk M.H, Eijsink J.J, Volders H.H et al. Gynecol Oncol 2012; 125 (2): 352-7.
  61. Lerma E, Esteller M, Herman J.G, Prat J. Hum Pathol 2002; 33 (11): 1120-5.
  62. Aidé S, Lattario F.R, Almeida G et al. J Low Genit Tract Dis 2010; 14 (4): 282-6.
  63. Guerrero-Setas D, Pérez-Janices N, Ojer A et al. Histopathology 2013; 63 (5): 659-69.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.