Нарушения структуры и васкуляризации ворсин плаценты при преэклампсии

Полный текст

Преэклампсия считается осложнением беременности, характеризующимся глубоким расстройством функций органов и проявляющимся повышением артериального давления, протеинурией [1]. Частота развития преэклампсии отличается в разных странах и зависит в первую очередь от используемых критериев ее диагностики [2]. В большинстве развитых стран частота ее выявления колеблется в пределах 3-5% от общего числа беременных [3, 4]. В развивающихся странах ее частота достигает почти 17% [5]. Имеются указания на зависимость ее развития от региона и времени года. В северных областях преэклампсия чаще выявляется в зимний период, у женщин Зимбабве заболеваемость возрастала в сезон дождей. В Финляндии у беременных, проживающих в северных регионах, риск развития преэклампсии в 2 раза выше по сравнению с жительницами южных районов [6]. Отмечается рост заболеваемости преэклампсией, что связывают с увеличением числа беременных, страдающих хронической артериальной гипертензией, сахарным диабетом и ожирением, а также возрастанием доли курящих женщин. Ежегодно в мире регистрируется более 100 тыс. случаев материнской смерти от преэклампсии, по данным Всемирной организации здравоохранения [7]. Основным звеном патогенеза преэклампсии, по мнению большинства исследователей, является нарушение плацентации с недостаточным преобразованием спиральных артерий матки, приводящее к снижению кровоснабжения и ишемии плаценты [8, 9]. Подобные изменения закономерно отражаются на формировании ворсинкового дерева плаценты. В свою очередь, степень развития и соотношение компенсаторно-приспособительных и патологических процессов определяет выраженность заболевания и развитие дальнейших осложнений у женщины и плода, что определяет необходимость выяснения изменений ворсинкового дерева в наблюдениях преэклампсии. Цель работы - анализ данных литературы о микроскопических изменениях структуры и васкуляризации ворсин плаценты при преэклампсии. Приступая к характеристике структурных нарушений плаценты, следует указать, что для нормальной плацентации характерно внедрение цитотрофобласта в стенку матки. В результате такой инвазии клетки цитотрофобласта отмечаются как среди гладкомышечных клеток, так и среди эндотелиоцитов спиральных артерий матки, что запускает процессы ремоделирования ветвей маточных артерий в специфические маточно-плацентарные сосуды, характеризующиеся большой емкостью и низкой резистентностью. Цитотрофобласты при этом приобретают фенотип эндотелиальных клеток, включая поверхностные молекулы адгезии эндотелиоцитов [10], а сосуды приобретают способность обеспечивать оптимальное поступление кислорода и питательных веществ от матери к плаценте и развивающемуся плоду [11]. В основе развития преэклампсии лежит ингибирование второй волны трофобластической инвазии, в результате чего отмечается неполная инвазия цитотрофобласта в ткань матки, когда клетки цитотрофобласта располагаются только в поверхностных слоях децидуальной оболочки и не изменяют свой фенотип [12]. Вследствие этого спиральные артерии не подвергаются ремоделированию, а остаются узкими и высокорезистентными [10, 13]. Несомненно, что развивающиеся нарушения маточно-плацентарного и внутриплацентарного кровотока закономерно приводят к нарушениям развития и функционирования плаценты. Наиболее отчетливые и достоверные данные о структурных изменениях плаценты получены в результате морфометрических и стереометрических исследований ее компонентов (табл. 1) [14-21]. Так, согласно данным S.Daayna и соавт. [14], удельная площадь сечения ворсин на гистологических препаратах плаценты преэклампсии (55,51±4,15) практически не отличалась от показателей контрольной группы (55,97±2,43). При этом средние значения удельной площади ядер и цитоплазмы цитотрофобласта от общей площади ворсины в наблюдениях преэклампсии на 28,7 и 50,8% были меньше соответствующих показателей контрольной группы. В 2004 г. T.Mayhew и соавт. [15] было показано, что развитие преэклампсии сопровождается снижением объема периферических ворсин на 18,3%. В дальнейшем M.Egbor и соавт. [16] установили, что в наибольшей степени по сравнению с контрольными значениями был уменьшен объем стволовых ворсин (на 18,9%), в меньшей степени - терминальных ворсин (на 14,4%), а значения объема промежуточных ворсин не отличались от показателей контрольной группы. Согласно же исследованию A.Odibo и соавт. (2011 г.), в наибольшей степени был снижен объем промежуточных ворсин (на 60,0%), несколько меньше - стволовых ворсин (на 48,2%) и еще меньше - терминальных ворсин (на 34,6%). Помимо изменений объемов ворсинкового дерева в литературе имеются данные и о значениях общей протяженности, площади поверхности и диаметрах различных видов ворсин при преэклампсии (см. табл. 1). По данным T.Mayhew и соавт. [15], общая протяженность ворсин плаценты при преэклампсии составляет 45,3 км, что на 25,2% меньше значений нормальных плацент. Обращает на себя внимание, что в большей степени выражено снижение протяженности терминальных ворсин: от 4,9 [16] до 20,0% [19]. Наиболее важным показателем морфофункционального состояния ворсин является, на наш взгляд, площадь их поверхности. Наблюдения плацент при преэклампсии характеризуются более низкими значениями данного показателя (в терминальных ворсинах на 15,9-25,5% и в промежуточных ворсинах на 12,5-33,3% [19]), что свидетельствует об уменьшении поверхности обмена между ворсинами и материнской кровью периворсинкового пространства. С другой стороны, выраженность обменных процессов между кровью плода и матери отражает состояние сосудов ворсин плаценты (табл. 2). По данным T.Mayhew и соавт. [15], развитие преэклампсии характеризуется снижением протяженности, объема и площади поверхности капилляров периферических ворсин на 26,2, 28,4 и 23,9% соответственно по сравнению с показателями контрольной группы. Более низкие значения объемов сосудистого русла фигурируют и в исследовании A.Odibo и соавт. [19]: на 44,4% меньше в промежуточных ворсинах и на 26,7% - в терминальных ворсинах. При этом объем сосудов в стволовых ворсинах плацент при преэклампсии превышал нормальные значения в 2,75 раза (p<0,05). По данным же M.Egbor и соавт. [16], в наблюдениях преэклампсии протяженность капилляров промежуточных ворсин превышала на 13,3% значения контрольной группы, а протяженность капилляров терминальных ворсин была ниже контрольного уровня на 2,3%. Объем же капилляров промежуточных ворсин, наоборот, был на 2,24% ниже, а объем капилляров терминальных ворсин - на 5,6% выше контрольных показателей. Более того, в исследовании R.Mukherjee [20] было установлено значимое увеличение числа (на 30,8%) и площади сечения капилляров (на 17,4%) в ворсинах плаценты при преэклампсии по сравнению с показателями контрольной группы. При этом рассчитанный авторами индекс васкуляризации ворсин на 19,8% превышал контрольный уровень (p<0,001). Следовательно, имеющиеся данные литературы свидетельствуют в большей степени о нарушениях развития и роста ворсин плаценты при преэклампсии. При нормальном развитии плаценты созревание ворсин характеризуется увеличением объема их капилляров при относительном уменьшении общего объема ворсин и диаметра капилляров [22]. В наблюдениях же преэклампсии отмечается уменьшение объема и площади поверхности всех компонентов ворсинкового дерева: терминальных, промежуточных и стволовых ворсин. Одновременно с этим также снижаются значения общей протяженности и общего объема капиллярного русла периферических ворсин. Подобные изменения обусловлены неполным преобразованием спиральных артерий, вызывающим недостаточное поступление материнской крови к плаценте и, соответственно, снижение перфузии межворсинкового пространства. Однако нарушения кровотока отмечаются не только по спиральным артериям, но и в сосудах стволовых ворсин. Как мы уже указывали, J.Ducray и соавт. [18] выявили уменьшение просвета и увеличение толщины мышечной стенки артерий стволовых ворсин в наблюдениях преэклампсии по сравнению с нормотензивными беременными. То есть для преэклампсии характерно развитие маточно-плацентарной гипоксии из-за недостаточного поступления кислородсодержащей крови в межворсинковое пространство. К этому следует также добавить и нарушения процессов обмена и перфузии кислорода в сосуды плода вследствие уменьшения поверхности обмена как самих терминальных и промежуточных ворсин, так и их капилляров. Поэтому для наблюдений преэклампсии характерно наличие как одного вида гипоксии, так и их комбинации, что отражается на разнообразии морфологических изменений плаценты, включая выраженность синцитио-капиллярных мембран, синцитиальных узлов, хорионических кист [23-26]. Подобные изменения ткани плаценты рассматриваются в качестве компенсаторно-приспособительных процессов, развивающихся в условиях гипоксии [27], и, несомненно, приводящих к изменениям размеров ворсин плаценты. Помимо гипоксического фактора важным звеном патогенеза преэклампсии считается нарушение процессов ангиогенеза, в том числе обусловленных изменениями экспрессии проангиогенных и противоангиогенных факторов [28]. Действительно, кислород является ведущей молекулой, обеспечивающей оксигенацию плаценты и регулирующей продукцию ангиогенного фактора роста, процессы фетоплацентарного ангиогенеза и дифференциацию ворсинок [29]. Среди проангиогенных факторов следует упомянуть сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), обладающий митогенным эффектом по отношению к эндотелиальным клеткам. Именно благодаря связыванию VEGF с его рецептором 2-го типа (VEGFR-2), происходит активация процессов ангиогенеза в физиологических условиях путем усиления пролиферации и роста эндотелиальных клеток [30]. В первой половине физиологически развивающейся беременности, т.е. в условиях относительной гипоксии плаценты, повышенная экспрессия VEGF способствует процессам ангиогенеза, в том числе разветвленного ангиогенеза. Во 2-й половине беременности, характеризующейся повышением напряжения кислорода в циркулирующей крови, отмечается снижение уровня VEGF и, наоборот, повышение секреции плацентарного фактора роста (PlGF) [31]. В результате преобладают процессы неразветвленного ангиогенеза и происходит формирование терминальных ворсин [32]. В сыворотке же крови беременных, страдающих преэклампсией, были установлены более низкие концентрации VEGF и PlGF по сравнению с нормотензивными женщинами на тех же сроках беременности [33]. В исследовании R.Tripathi и соавт. [34] выявлено снижение уровня как растворимого VEGFR-2 в плазме крови, так и мембранного VEGFR-2 в структурах ворсин плаценты у беременных с преэклампсией. Нами при иммуногистохимическом исследовании ткани плацент, полученных от женщин с преэклампсией, установлено повышение экспрессии VEGF и VEGFR-1 при одновременном снижении экспрессии VEGFR-2 [35]. Кроме того, у беременных с клиническими проявлениями преэклампсии и за неделю до их появления отмечались более высокие концентрации растворимых форм эндоглина (sEng) и рецептора-1 VEGF (sVEGFR-1 или sFlt-1). Согласно данным S.Maynard и соавт. [36], в ткани плацент, полученных от беременных с преэклампсией, определяется увеличение содержания матричных РНК sFlt-1. Последний же фактор (sVEGFR-1) является выраженным антагонистом VEGF и PlGF, благодаря блокированию их взаимодействия с эндогенными рецепторами, что останавливает процессы ангиогенеза и приводит к развитию эндотелиальной дисфункции [37, 38]. Примечательно, что моделирование в эксперименте у беременных крыс гиперэкспрессии sFlt-1 имитировало клинические проявления преэклампсии [36]. Характеризуя значение ангиогенных факторов в патогенезе преэклампсии, следует указать на их роль и в развитии компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте. По нашему мнению, неоднозначность имеющихся литературных данных, в том числе представленных в табл. 1 и 2, о морфологических изменениях ворсин плаценты при преэклампсии может быть связана с различной степенью выраженности компенсаторных процессов. В этой связи наблюдения преэклампсии в отсутствие задержки роста плода, возможно, указывают на наличие процессов компенсации, а сочетание преэклампсии с признаками задержки роста плода отражает срыв компенсаторных процессов. Суммируя сведения об изменениях структуры ворсин плаценты при преэклампсии, в том числе представленные в табл. 1 и 2, следует указать, что степень отклонения изученных параметров от значений контрольной группы отличается в различных исследованиях. Основной причиной подобных различий, видимо, является разнородность изученных плацент, обусловленная разными сроками гестации и видом преэклампсии. Действительно, в результате ранее проведенного анализа гистологических и иммуногистохимических препаратов плаценты нами установлено, что морфометрические показатели ворсин и их капилляров зависят от степени тяжести преэклампсии [39]. Так, средние размеры терминальных ворсин меньше нормальных показателей на 19,1 и 15,1% при умеренной и тяжелой преэклампсии соответственно. А средние значения площади поперечного сечения и периметра капилляров терминальных ворсин обратно пропорциональны тяжести преэклампсии. Так, площадь и периметр одного капилляра ворсины при умеренной преэклампсии меньше соответствующих нормальных показателей на 21,5 и 15,2% соответственно, а при тяжелой форме - на 30,1 и 22,5% соответственно (р<0,05). Рассчитанные же показатели степени васкуляризации ворсин меньше значений контрольной группы на 15,2% при умеренной и 16,8% при тяжелой форме преэклампсии [39]. Кроме того, важное клиническое значение имеет подразделение преэклампсии на раннюю и позднюю форму. Считается, что ранняя преэклампсия, развивающаяся до 34-й недели гестации, является заболеванием плода, сочетающимся с плацентарной недостаточностью, снижением массы плаценты и плода, а также с различными осложнениями со стороны беременной и плода [40-42]. Поздняя преэклампсия, развивающаяся с 34-й недели гестации, относится к заболеваниям матери с вторичным поражением микрососудов и относительно благоприятными исходами для плода и беременной [41, 43]. В этой связи особый интерес представляют исследования, направленные на выяснение структурных особенностей плаценты при ранней и поздней преэклампсии. В частности, заслуживают внимание данные M.Egbor и соавт. [44] о стереометрических характеристиках ворсинкового дерева (табл. 3). Авторы установили, что ранняя преэклампсия по сравнению с поздней формой характеризуется меньшими значениями протяженности, объема и площади поверхности ворсинкового дерева. В то же время при ранней преэклампсии по сравнению с группой раннего контроля отмечается уменьшение объема стволовых, промежуточных и терминальных ворсин на 36,5, 27,7 и 46,7% соответственно. При поздней форме преэклампсии по сравнению с соответствующим контролем снижен только объем стволовых ворсин (на 7,3%), а объем промежуточных и терминальных ворсин, наоборот, повышен на 26,2 и 10,3% соответственно. Средние значения площади поверхности стволовых ворсин при ранней преэклампсии не отличались от своих контрольных показателей, а при поздней форме были ниже их на 20%. Площадь же поверхности промежуточных и терминальных ворсин была больше или не отличалась в наблюдениях поздней преэклампсии (на 12,5 и 0% соответственно) и меньше в наблюдениях ранней преэклампсии (на 33,3 и 50,0% соответственно). Наряду с этим средние значения объема капилляров промежуточных и терминальных ворсин в группе ранней преэклампсии были меньше показателей раннего контроля на 43,8 и 43,3% соответственно, а при поздней преэклампсии, наоборот, были больше на 50,0 и 38,5% соответственно. Площадь поверхности капилляров в промежуточных и терминальных ворсинах была снижена в наблюдениях ранней формы преэклампсии и не отличалась или была повышена при поздней преэклампсии (табл. 3) [44]. Проведенные нами морфометрические исследования гистологических препаратов подтвердили зависимость изменений структур плаценты от формы преэклампсии [45]. В частности, наблюдения ранней преэклампсии по сравнению с поздней формой характеризовались более низкими значениями площади поперечного сечения терминальных ворсин и их капилляров, а также показателями степени васкуляризации ворсин. Следует также добавить, что в результате проведенного иммуногистохимического исследования в плацентах женщин, страдавших ранней преэклампсией, установлены более низкие значения экспрессии VEGF и VEGFR-2 [46]. Наиболее выраженное снижение VEGF наблюдалось в мезенхимальных клетках, а VEGFR-2 - в синцитиотрофобласте терминальных ворсин. В наблюдениях поздней преэклампсии показатели экспрессии VEGF в эндотелиальных клетках капилляров терминальных ворсин не отличались от значений контрольной группы, а в синцитиотрофобласте и мезенхимальных клетках терминальных ворсин даже несколько их превышали. По данным ряда клинических исследований [47, 48], у беременных с ранней преэклампсией определяются более высокие уровни циркулирующего PlGF по сравнению с наблюдениями поздней преэклампсии. В результате анализа плазмы крови беременных, страдающих ранней преэклампсией, выявлена также более высокая концентрация растворимой формы рецептора VEGF-1 (sVEGFR-1) по сравнению с нормотензивными беременными и женщинами, страдающими поздней преэклампсией [49]. Подобное увеличение плазменной концентрации sVEGFR-1 способствует снижению доступности циркулирующего VEGF с последующим развитием эндотелиальной дисфункции. Таким образом, согласно проведенному анализу данных литературы при преэклампсии отмечаются нарушения строения и васкуляризации ворсин плаценты, что, несомненно, указывает на их роль в развитии и прогрессировании данного осложнения беременности. В наблюдениях ранней преэклампсии регистрируются более низкие значения протяженности, площади поверхности и объема ворсин, а также степени их васкуляризации. Имеющаяся в литературе неоднозначность морфометрических и стереометрических показателей ворсин обусловлена, скорее всего, исследованием плацент на разных сроках гестации и различной степенью тяжести преэклампсии. Важным звеном патогенеза преэклампсии и фактором нарушения развития ворсин является изменение уровней проангиогенных и противоангиогенных факторов роста, главным образом сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов. Для полноценного анализа причин и особенностей развития преэклампсии необходимо проведение комплексного макроскопического и микроскопического исследования плаценты.

Об авторах

Александр Иванович Щеголев

ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»

Email: ashegolev@oparina4.ru
д-р мед. наук, проф., зав. патологоанатомическим отд-нием

Ульяна Николаевна Туманова

ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»

канд. мед. наук, науч. сотр. патологоанатомического отд-ния

Вячеслав Михайлович Ляпин

ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния

Список литературы

Дополнительные файлы